目的探讨高脂喂养联合低剂量链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)制备2型糖尿病大鼠模型的造模方法和影响因素。方法4周龄雄性Sprague Dawley(SD)大鼠45只随机分为三组:(1)正常组(normal control,NC),9只,普通饲料喂养。(2)高脂组(high fat,HF),9只,高脂饲料喂养。(3)糖尿病模型组,根据高脂喂养时间差异和STZ剂量不同设计了3种模型制备方法:A组,9只,高脂喂养满4周,注射STZ 30 mg/kg;B组,9只,高脂喂养满8周,注射STZ 20 mg/kg;C组,9只,高脂喂养满8周,注射STZ 30 mg/kg。所有大鼠于48h、2周和4周后行灌胃葡萄糖耐量试验(OGTT)评价成模率和血糖波动情况。实验结束时测定血清胰岛素、甘油三酯(TG)和胆固醇(TC),RT-PCR测定胰腺内胰岛素mRNA表达水平,免疫组化染色观察胰岛细胞形态学特点,用彩色图像分析系统进行定量比较。结果糖尿病C组血糖显著升高,成模后2周血糖下降,4周后又上升到基线水平,成模率100%。糖尿病A组、B组在4周后血糖逐渐降低到接近正常水平,成模率分别为55.6%、11.1%。C组与HF组相比,胰岛素敏感性显著下降(P<0.01)。β细胞内胰岛素水平下降39.3%(P<0.01),胰岛内β细胞所占比例下降了79.2%(P<0.01),胰腺内胰岛素mRNA表达水平减少19.2%(P<0.01),α细胞升高了1倍(P<0.01)。结论高脂喂养8周后腹腔注射低剂量STZ(30 mg/kg)制备的2型糖尿病大鼠模型,成模率高,模型稳定。