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【摘要】目的：了解分析患者在抗结核治疗的同时保肝与否所造成的治疗后果不同。方法：采用回顾性分析，选择初治肺结核115例分为2组，应用2HREZ(S)/4HR方案抗结核治疗。治疗组70例为全程加服护肝片；对照组45例为全程加服葡醛内酯药物。结果： 治疗组出现肝损害6例（8.57%）；对照组出现肝损害23例（51.11%），其中HBSAG阳性患者出现16例（44.44%）。两组比较有显著差异（P＜0.01）。结论： 抗结核的同时用护肝片药物是明显有效的，可减少抗结核药物对肝脏的损伤，完成治疗疗程。
【关键词】抗结核药物；护肝片；肝损害
Clinical The Observation of Combined Methods with Anti-tuberculosis
Drugs and Hugan Taboes.
Wu Heuayan , CHEN changyun
【Abstract】 Objective To analyse different therapeutic dffect of tuberculosis patients received both anti-tuberculosis drugs and Hu-Gan tablets or treaed without Hu-Gan tablets .Methods115 cases of patients were randomly divided into two groups and analyesed retrospectively .They aoo received the regimen of 2HREZ(s)/4HR.The study group70 cases were supplemented with Hu-Gan pian tablets during all the cause of treatment/ The control group45 cases received glucrolacton. Results6 cases had liver damage in study group.23cases had liver damage in control group.Those patients with HBSAG positive had live damage were not included into this study .There's significant difference between the two groups(P＜0.01)。Conclusion To treat tuberculosis patients with anti-tuberculosis drugs and Hu-Gan tablets is obviously effective .It can reduce the adverse effects of anti-tuberculosis drugs and complete the cause of the treatment, in order to achieve the aim of cure.
【Key words】Anti-tuberculosis drugs；Hu-Gan pian tablets Liver damage
【中圖分类号】R36.11 【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)08-0046-02
目前国内治疗结核病的抗结核药物主要有异菸肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星、利福喷丁、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、链霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氧氟沙星、异烟肼对氨基水杨酸等药物。目前肺结核临床诊断分五型，包括原发型肺结核、血行播散型肺结核、继发型肺结核、结核性胸膜炎、肺外结核。目前国内对初治肺结核的短程化疗方案为2HREZ(S)/4HR其中H（异菸肼）、R（利福平）、Z（吡嗪酰胺）、E（乙胺丁醇）（或链霉素针）这四种主要抗结核药物对肝功能都有不同程度的影响，最容易引起肝功能损害的是利福平和吡嗪酰胺药物。若出现严重的肝功能损害还会导致患者被迫停止治疗，严重的甚至因发生急性肝细胞坏死而导致患者死亡［1］。以往结核病患者的抗结核治疗过程中一般未同时加用保肝药物，一般多在发生了肝功能损害后再给予保肝治疗，但明显影响了治疗效果，延长了治疗时间。为了防止这种情况的发生，笔者于2004~2007年应用护肝片来防治抗结核药物在治疗过程中引起的肝功能损害，临床观察效果良好，现报告如下：
1资料与方法
1.1 一般资料：3年来入选的115例结核病人，其中男性95例，女性20例；年龄多在20~70岁，平均年龄在43岁；均符合肺结核的诊断标准（包括肺结核五型的临床诊断）。临床资料详尽，无病毒性肝炎病史、无高血压病史及糖尿病病史、无严重的心血管病史，无药物过敏史者。抗结核治疗前均常规进行血常规，大便常规、小便常规，肝肾功能，心电图及乙肝两对半、丙肝抗体检查等。随机将其分为治疗组70例和对照组45例。两组病例有性别、年龄、肺结核分型（新分类法）［2］等方面相近，具有可比性。
1.2 治疗方法：两组病例均采用WHO推荐的标准治疗结核病的方案即2HREZ(S)/4HR方案进行抗结核治疗，平均治疗疗程6个月，给予常规成人剂量，采用全程督导方式。治疗组全程加服护肝片（4片/次，3次/天）进行保肝治疗。对照组用葡醛内酯片（剂量200mg/次，3次/天）进行保肝治疗。
1.3观察项目：临床观察与实验室检测肝功能（TBIL、ALT）及肾功能等相结合。无明显肝功能损害者在强化期每2周检查肝功能1次，巩固期每月检查肝功能1次。若有肝功能损害的症状出现如：纳差，全身乏力、厌油、皮肤巩膜黄染，肝区疼痛、肝脏增大等，则至少每周或即时检查肝功能。血常规及肾功能可每1~2个月检查1次。
2 结果
2.1两组病例发生肝功能损害情况比较：见表1、表2。（1）治疗组6例发生ALT增高（8.57%（6/70），最高者达ALT158U/L，TBIL正常，伴有轻微的纳差、全身乏力，无明显皮肤巩膜黄染及厌油和肝区疼痛。对照组23例出现肝损害ALT增高（51.11%）（23/45），ALT最高达246U/L，TBIL增高有9例（20.00%）（9/45），，伴明显的纳差、全身乏力、厌油、恶心，有个别出现肝区疼痛和肝脏增大等。（2）治疗组病例如果出现肝功能异常，则选择性的停服利福平或吡嗪酰胺或者不停任何抗结核药物，而是加用还原型谷胱甘肽针1.2g静脉滴注，每天一次，每周复查肝功能，肝功能恢复正常者完成抗结核治疗全疗程。对照组出现肝功能损害者均加服护肝片，ALT＞200U/L或并TBIL增高者均暂停抗结核药物，并加用还原谷胱甘肽针1.2g静脉点滴，每天一次，有20例在7~14天内肝功能恢复正常，余3例肝功能恢复较慢，30天左右方恢复正常。
2.2两组肝功能损害比较：ALT增高发生率差异显著（P＜0.01，校正 2=19.30）。并且TBIL增高发生率差异显著（P＜0.01，校正 2=7.61）。临床计量资料用t检验，记数资料用校正 2检验。（见附表1表2）
2.3两组发生肝功能损害时间比较（见附表3）：治疗组发生肝功能损害在抗结核治疗4周占治疗组总数的8.57%（6/70），4周后无肝功能异常病例。对照组发生肝功能损害在抗结核治疗4周内出现14例占31.11%（14/45），8周后出现2例，占对照组总数的40.00%（18/45）。
2.4毒副作用：服用护肝片治疗期间经检查未发现有明显的心血管、血液、肾功能和过敏性皮疹、神经系统等方面的毒副反应。抗结核治疗结束时停用护肝片，随访2个月未发现肝功能“反跳现象”。随访6个月未发现肝功能异常情况。
3 讨论
肝脏是人体的物质代谢中枢，它不但和糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢有密切关系，而且在生物转化，胆汁酸和胆色素代谢中也发挥了重要作用。固肝脏是机体生物转化的主要器官即是药物代谢，灭活与处理的主要器官，生物转化作用具有解毒和致毒双重性，药物代谢时可损害肝脏细胞，药物相互作用时也可加重肝功能损害。药物性肝功能损害发生机制包括毒性代谢产物的生成，化学性损伤，免疫反应及胆汁淤积等［3］。大多数抗结核药物都有肝脏毒性，其机制主要为内源性肝毒性和特异质的反应［4］。使肝内药物代谢酶（P－450）损耗，而产生有害代谢产物破坏肝细胞所致。笔者采用方案为2HREZ(S)/4HR是目前WHO推荐的治疗结核病的标准方案。本资料所用护肝片是由北五味子、柴胡、茵陈、板蓝根、豬胆粉、绿豆等6味药材制成。用于脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤、慢性肝炎及早期肝硬化等。也可用于血吸虫肝病和甲亢性肝损伤。具有疏肝解郁，清热具有疏肝解郁，清热养肝，利湿解毒作用，临床前药理学研究，护肝片能通过多种途径稳定肝细胞膜并修复肝细胞损伤、抗炎抗氧化、抑制肝细胞纤维化、抑制肝细胞脂肪变性，并极大调动内源性抗病机制共同发挥作用，长期应用能明显提高各类肝病的综合治疗效果。对有效地预防控制抗结核治疗药物所致的肝细胞损伤，对肺结核患者有规律完成抗结核治疗的疗程有重要意义。临床观察效果显示，治疗组肝损害发生率为8.57%（6/70），对照组为40.00%（18/45）两组比较的差异显著。治疗组中出现肝损害单纯增高120/以下者有5例，无需停药加服护肝片后7~14天恢复正常。且肝功能损害多出现在抗结核治疗初的6周内，与国内报道相近［5，6］。总之，从本观察数据可以看出，在使用抗结核药物治疗的同时加用护肝片药物，短则1周长则1月定期的随访肝脏功能。一旦发生肝功能损害应根据当时病情的情况及时停用致肝功能损害的药物，及时加强保肝治疗，促进体内药物清除补充还原性谷胱肝肽针，N－乙酰半胱氨酸［7，8］，减轻肝脏细胞的损伤，完成治疗疗程，达到治愈的目的。
参考文献
［1］ 袁慧，谢丽娟. 抗结核药物引起的副作用604例临床分析. 中国抗痨杂志，2000.22(3):154.
［2］ 中华医学会结核病学分会. 中国结核病分类法. 中华结核和呼吸杂志，1998,21(12):716~717.
［3］ 历有名. 药物性肝损害的临床类型及诊断策略. 中华肝脏病学杂志，2004.12(7):445~446.
［4］ 伍小英，张景昕. 抗结核药物致药物性肝损害影响因素分析. 实用预防医学，2006,12:1006~3110.
［5］ 曲延文，郭颖、赵桂东，等.抗结核药所致肝损害发生机制及防治.中国防痨杂志，2001,23(1):56.
［6］ 李红伟，侯鹏鹏，仝用. 58例药物性肝损害临床分析. 实用肮脏病杂志，2006,8(4):13.
［7］ 王吉耀，郭津生. 药物性肝病的诊断和治疗. 中华肝脏病学杂志，2004,12(4):342~343.
［8］ KaplowitzN.Drug-induced oiver injury.Clin infect Dis,2004,1:3844~384
作者单位：618200 四川省绵竹市人民医院
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文
【关键词】抗结核药物；护肝片；肝损害
Clinical The Observation of Combined Methods with Anti-tuberculosis
Drugs and Hugan Taboes.
Wu Heuayan , CHEN changyun
【Abstract】 Objective To analyse different therapeutic dffect of tuberculosis patients received both anti-tuberculosis drugs and Hu-Gan tablets or treaed without Hu-Gan tablets .Methods115 cases of patients were randomly divided into two groups and analyesed retrospectively .They aoo received the regimen of 2HREZ(s)/4HR.The study group70 cases were supplemented with Hu-Gan pian tablets during all the cause of treatment/ The control group45 cases received glucrolacton. Results6 cases had liver damage in study group.23cases had liver damage in control group.Those patients with HBSAG positive had live damage were not included into this study .There's significant difference between the two groups(P＜0.01)。Conclusion To treat tuberculosis patients with anti-tuberculosis drugs and Hu-Gan tablets is obviously effective .It can reduce the adverse effects of anti-tuberculosis drugs and complete the cause of the treatment, in order to achieve the aim of cure.
【Key words】Anti-tuberculosis drugs；Hu-Gan pian tablets Liver damage
【中圖分类号】R36.11 【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)08-0046-02
目前国内治疗结核病的抗结核药物主要有异菸肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星、利福喷丁、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、链霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氧氟沙星、异烟肼对氨基水杨酸等药物。目前肺结核临床诊断分五型，包括原发型肺结核、血行播散型肺结核、继发型肺结核、结核性胸膜炎、肺外结核。目前国内对初治肺结核的短程化疗方案为2HREZ(S)/4HR其中H（异菸肼）、R（利福平）、Z（吡嗪酰胺）、E（乙胺丁醇）（或链霉素针）这四种主要抗结核药物对肝功能都有不同程度的影响，最容易引起肝功能损害的是利福平和吡嗪酰胺药物。若出现严重的肝功能损害还会导致患者被迫停止治疗，严重的甚至因发生急性肝细胞坏死而导致患者死亡［1］。以往结核病患者的抗结核治疗过程中一般未同时加用保肝药物，一般多在发生了肝功能损害后再给予保肝治疗，但明显影响了治疗效果，延长了治疗时间。为了防止这种情况的发生，笔者于2004~2007年应用护肝片来防治抗结核药物在治疗过程中引起的肝功能损害，临床观察效果良好，现报告如下：
1资料与方法
1.1 一般资料：3年来入选的115例结核病人，其中男性95例，女性20例；年龄多在20~70岁，平均年龄在43岁；均符合肺结核的诊断标准（包括肺结核五型的临床诊断）。临床资料详尽，无病毒性肝炎病史、无高血压病史及糖尿病病史、无严重的心血管病史，无药物过敏史者。抗结核治疗前均常规进行血常规，大便常规、小便常规，肝肾功能，心电图及乙肝两对半、丙肝抗体检查等。随机将其分为治疗组70例和对照组45例。两组病例有性别、年龄、肺结核分型（新分类法）［2］等方面相近，具有可比性。
1.2 治疗方法：两组病例均采用WHO推荐的标准治疗结核病的方案即2HREZ(S)/4HR方案进行抗结核治疗，平均治疗疗程6个月，给予常规成人剂量，采用全程督导方式。治疗组全程加服护肝片（4片/次，3次/天）进行保肝治疗。对照组用葡醛内酯片（剂量200mg/次，3次/天）进行保肝治疗。
1.3观察项目：临床观察与实验室检测肝功能（TBIL、ALT）及肾功能等相结合。无明显肝功能损害者在强化期每2周检查肝功能1次，巩固期每月检查肝功能1次。若有肝功能损害的症状出现如：纳差，全身乏力、厌油、皮肤巩膜黄染，肝区疼痛、肝脏增大等，则至少每周或即时检查肝功能。血常规及肾功能可每1~2个月检查1次。
2 结果
2.1两组病例发生肝功能损害情况比较：见表1、表2。（1）治疗组6例发生ALT增高（8.57%（6/70），最高者达ALT158U/L，TBIL正常，伴有轻微的纳差、全身乏力，无明显皮肤巩膜黄染及厌油和肝区疼痛。对照组23例出现肝损害ALT增高（51.11%）（23/45），ALT最高达246U/L，TBIL增高有9例（20.00%）（9/45），，伴明显的纳差、全身乏力、厌油、恶心，有个别出现肝区疼痛和肝脏增大等。（2）治疗组病例如果出现肝功能异常，则选择性的停服利福平或吡嗪酰胺或者不停任何抗结核药物，而是加用还原型谷胱甘肽针1.2g静脉滴注，每天一次，每周复查肝功能，肝功能恢复正常者完成抗结核治疗全疗程。对照组出现肝功能损害者均加服护肝片，ALT＞200U/L或并TBIL增高者均暂停抗结核药物，并加用还原谷胱甘肽针1.2g静脉点滴，每天一次，有20例在7~14天内肝功能恢复正常，余3例肝功能恢复较慢，30天左右方恢复正常。
2.2两组肝功能损害比较：ALT增高发生率差异显著（P＜0.01，校正 2=19.30）。并且TBIL增高发生率差异显著（P＜0.01，校正 2=7.61）。临床计量资料用t检验，记数资料用校正 2检验。（见附表1表2）
2.3两组发生肝功能损害时间比较（见附表3）：治疗组发生肝功能损害在抗结核治疗4周占治疗组总数的8.57%（6/70），4周后无肝功能异常病例。对照组发生肝功能损害在抗结核治疗4周内出现14例占31.11%（14/45），8周后出现2例，占对照组总数的40.00%（18/45）。
2.4毒副作用：服用护肝片治疗期间经检查未发现有明显的心血管、血液、肾功能和过敏性皮疹、神经系统等方面的毒副反应。抗结核治疗结束时停用护肝片，随访2个月未发现肝功能“反跳现象”。随访6个月未发现肝功能异常情况。
3 讨论
肝脏是人体的物质代谢中枢，它不但和糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢有密切关系，而且在生物转化，胆汁酸和胆色素代谢中也发挥了重要作用。固肝脏是机体生物转化的主要器官即是药物代谢，灭活与处理的主要器官，生物转化作用具有解毒和致毒双重性，药物代谢时可损害肝脏细胞，药物相互作用时也可加重肝功能损害。药物性肝功能损害发生机制包括毒性代谢产物的生成，化学性损伤，免疫反应及胆汁淤积等［3］。大多数抗结核药物都有肝脏毒性，其机制主要为内源性肝毒性和特异质的反应［4］。使肝内药物代谢酶（P－450）损耗，而产生有害代谢产物破坏肝细胞所致。笔者采用方案为2HREZ(S)/4HR是目前WHO推荐的治疗结核病的标准方案。本资料所用护肝片是由北五味子、柴胡、茵陈、板蓝根、豬胆粉、绿豆等6味药材制成。用于脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤、慢性肝炎及早期肝硬化等。也可用于血吸虫肝病和甲亢性肝损伤。具有疏肝解郁，清热具有疏肝解郁，清热养肝，利湿解毒作用，临床前药理学研究，护肝片能通过多种途径稳定肝细胞膜并修复肝细胞损伤、抗炎抗氧化、抑制肝细胞纤维化、抑制肝细胞脂肪变性，并极大调动内源性抗病机制共同发挥作用，长期应用能明显提高各类肝病的综合治疗效果。对有效地预防控制抗结核治疗药物所致的肝细胞损伤，对肺结核患者有规律完成抗结核治疗的疗程有重要意义。临床观察效果显示，治疗组肝损害发生率为8.57%（6/70），对照组为40.00%（18/45）两组比较的差异显著。治疗组中出现肝损害单纯增高120/以下者有5例，无需停药加服护肝片后7~14天恢复正常。且肝功能损害多出现在抗结核治疗初的6周内，与国内报道相近［5，6］。总之，从本观察数据可以看出，在使用抗结核药物治疗的同时加用护肝片药物，短则1周长则1月定期的随访肝脏功能。一旦发生肝功能损害应根据当时病情的情况及时停用致肝功能损害的药物，及时加强保肝治疗，促进体内药物清除补充还原性谷胱肝肽针，N－乙酰半胱氨酸［7，8］，减轻肝脏细胞的损伤，完成治疗疗程，达到治愈的目的。
参考文献
［1］ 袁慧，谢丽娟. 抗结核药物引起的副作用604例临床分析. 中国抗痨杂志，2000.22(3):154.
［2］ 中华医学会结核病学分会. 中国结核病分类法. 中华结核和呼吸杂志，1998,21(12):716~717.
［3］ 历有名. 药物性肝损害的临床类型及诊断策略. 中华肝脏病学杂志，2004.12(7):445~446.
［4］ 伍小英，张景昕. 抗结核药物致药物性肝损害影响因素分析. 实用预防医学，2006,12:1006~3110.
［5］ 曲延文，郭颖、赵桂东，等.抗结核药所致肝损害发生机制及防治.中国防痨杂志，2001,23(1):56.
［6］ 李红伟，侯鹏鹏，仝用. 58例药物性肝损害临床分析. 实用肮脏病杂志，2006,8(4):13.
［7］ 王吉耀，郭津生. 药物性肝病的诊断和治疗. 中华肝脏病学杂志，2004,12(4):342~343.
［8］ KaplowitzN.Drug-induced oiver injury.Clin infect Dis,2004,1:3844~384
作者单位：618200 四川省绵竹市人民医院
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