【摘 要】
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PEG修饰被认为是改善重组蛋白药物特性的最有效手段，包括增加蛋白质药物在体内的血浆半衰期，降低免疫原性和抗原性。目前典型的PEG修饰手段为将PEG连接至蛋白质的游离氨基，包括
【机 构】
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石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司;
【基金项目】
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国家科技重大专项重大新药创制 (No. 2013ZX09402103) 资助
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PEG修饰被认为是改善重组蛋白药物特性的最有效手段，包括增加蛋白质药物在体内的血浆半衰期，降低免疫原性和抗原性。目前典型的PEG修饰手段为将PEG连接至蛋白质的游离氨基，包括赖氨酸和N-末端，但这种连接缺乏选择性,产物为混合物，活性及工艺稳定性差，难以控制。酶法PEG化修饰能有效克服上述缺点，其中谷氨酰胺转氨酶 (TGase) 可以作为PEG化定点修饰用酶。文中选择重组人干扰素α2a (IFN α2a) 进行酶法修饰反应，通过计算机模拟预测IFN α2a可以在第101位Gln特异性定点修饰。将IFN α2a与40 kDa的Y型PEG在微生物来源的谷氨酰胺转氨酶 (mTG) 催化下进行定点PEG化修饰。结果显示：mTG可以介导IFN α2a特异性位点Gln的单一定点PEG修饰，产生分子量为58 495.6 Da的PEG-Gln101-IFN α2a分子。圆二色谱结果显示：PEG-Gln101-IFN α2a与未修饰的IFN α2a具有相同的二级结构。SD大鼠药代结果显示：与IFN α2a相比，PEG-Gln101-IFN α2a能有效提高药代动力学参数，强于已上市PEGIFN α2aPEGASYS?。
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