胰岛素的进化

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  大家应该都听过胰岛素的鼎鼎大名,它由胰腺β细胞分泌,是体内唯一能直接降低血糖的激素,是治疗糖尿病的主要药物之一。所有1型糖尿病以及饮食、运动无法控制的妊娠糖尿病患者,都必须接受胰岛素治疗。在2型糖尿病患者中,胰岛素的应用也十分广泛,尤其是合并严重感染、创伤、手术、肝肾功能不全、肿瘤、糖尿病急慢性并发症者,随着病程的进展,胰岛功能进行性衰竭,也需要胰岛素治疗。
  然而,有些人却“谈胰岛素而色变”,认为那是类似于毒品,会使人“上瘾”、“戒不掉”,因而拒绝使用。其实,临床使用过程中可以发现,有些患者早期使用胰岛素有助于胰岛功能的恢复,进而可以停用胰岛素,换句话说,胰岛素的应用是临床医生根据患者的实际情况可不断做调整。所谓“上瘾”、“戒不掉”完全是无稽之谈。
  了解了胰岛素的重要性,消除了对胰岛素的误会,您可能仍然不完全了解胰岛素。比如,胰岛素并不是单一品种,按分子结构可分为猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。
  从“牛”到“人”
  最初,治疗用胰岛素是从动物(猪、牛)身上提取的,由于取材相对更方便,一度让众多糖尿病患者见到曙光。但不幸的是,其弊端也渐渐暴露,不仅来源有限且与人胰岛素分子结构不同,用在人类身上易产生过敏、胰岛素抵抗(通俗地讲就是对胰岛素不敏感)等缺点,使用受到极大限制。
  到了1987年,科学家利用重组DNA技术,通过大肠杆菌或酵母合成,开发出更适用于临床的人胰岛素,它与天然胰岛素有相同的结构和功能,皮下注射后约30分钟起效,所以应在餐前30分钟注射。从动物胰岛素到人胰岛素,大大降低了胰岛素导致的过敏、胰岛素抗药性和皮下脂肪萎缩等情况的发生。
  人胰岛素问世后,科学家为了进一步增强疗效,开始向其中加料,如将短效人胰岛素与鱼精蛋白结合,形成中效人胰岛素诺和灵N,可在夜里22~23点皮下注射以控制空腹血糖。1964年预混胰岛素上市,该类制剂中,短效胰岛素占30%或50%,前者有诺和灵30R、优泌林70/30和国产的甘舒霖30/70;后者有诺和灵50R,用法均为每天早晚餐前30分钟皮下注射。
  人胰岛素降糖作用有所上升,但安全问题也渐渐显现。由于注射后需30分钟才能进餐,缺乏照顾的老年人、不能按时进餐者、记忆力下降者以及老年性痴呆患者难以严格执行,低血糖的发生率较高,严重者可危及生命。
  从“正宗”到“山寨(类似物)”
  正由于有上述缺点,科学家意识到,不能单纯围绕胰岛素本身做文章,而要考虑寻求替代品。20世纪90年代,科学家通过对人胰岛素结构的修饰改变了胰岛素的生物学和理化特征,进而研发出较传统人胰岛素更合人体需要的胰岛素类似物,这样既能较好控制血糖,同时又减少低血糖的发生,大大减除了患者的后顾之忧。因能直接紧临餐前使用,它也被称为餐时胰岛素或速效胰岛素。
  人胰岛素类似物根据作用的不同,分为速效、预混和长效三种。
  速效有赖脯胰岛素(优泌乐)与门冬胰岛素(诺和锐),前者于1996年由礼来公司研发而成,后者是诺和诺德公司在1999年研发成功,与前者有异曲同工之妙。两者的结果均使胰岛素皮下注射后以单体形式存在,故具有吸收快、起效快的特点,一般在餐前5分钟皮下注射即可,换句话说,可以见餐打针,这样有效地控制了餐后血糖,并避免了人胰岛素在注射后忘记进餐导致低血糖发生的现象。速效胰岛素类似物适用于可使用短效人胰岛素的所有患者,包括妊娠糖尿病。
  2000年首个长效胰岛素类似物——甘精胰岛素获准上市。甘精胰岛素皮下注射后可缓慢、持续、稳定吸收,作用持续24小时,皮下注射时间只要相对固定,作用不受进餐时间影响,故可模拟人体内不进餐状态下基础胰岛素分泌,有效降低空腹血糖,餐后血糖也会“水落船低”,血糖容易控制达标;另一长效胰岛素类似物——地特胰岛素作用持续时间也几乎达24小时,略短于甘精胰岛素,但与甘精胰岛素相比对体重影响更小。
  胰岛素类似物预混制剂作用特点与人胰岛素预混制剂相似,餐前5分钟内皮下注射即可,而多数情况下是早晚餐前注射,特殊病例可三餐前注射,但需有专科医师指导。
  胰岛素类似物优点多
  比起人胰岛素,胰岛素类似物具有以下优点:(1)起效快速。人胰岛素的起效时间需30~60分钟,必须餐前30分钟给药,极为不便,而胰岛素类似物避免了这一缺点,它仅需邻近餐前5分钟注射,或于餐后使用。(2)贴近生理治疗。胰岛素类似物和长效胰岛素联合应用,可以最大限度地将血糖控制在正常范围。(3)峰效时间与餐后血糖峰值同步,能更好地控制餐后血糖升高。(4)与中效的人胰岛素相比,长效的胰岛素类似物可更有效降低糖化血红蛋白(HbA1c),血糖波动小,更安全。(5)注射部位药物吸收较稳定,个体内变化以及个体间差异较小。(6)低血糖发生率低于人胰岛素。
  尽管使用人胰岛素类似物的低血糖发生率较人胰岛素低,但是,低血糖仍是使用所有种类胰岛素最需要警惕的不良反应,因其危害较大,可致心脑血管意外,反复发生甚至可引起记忆力下降、精神症状、脑梗死等。因此,使用人胰岛素、速效胰岛素类似物或含有其成分的预混胰岛素均须掌握相应的进餐时间。另外,胰岛素类似物在控制体重方面无明显优势,所以在使用同时,仍需配合饮食、运动控制。此外,有部分患者会出现过敏、注射部位脂肪营养不良等反应。
  编者注:脂肪营养不良指脂肪转化时出现障碍或失调,引起皮下脂肪缺乏的现象。
  胰岛素类似物怎么用
  临床上较为常见的人胰岛素类似物降糖方案有:预混胰岛素早晚各1次;长效胰岛素类似物每日1次;或者长效加三餐前速效胰岛素,同时可辅以口服药物联合降糖治疗;而速效胰岛素类似物还可用于持续性皮下胰岛素输注(即胰岛素泵)。至于胰岛素种类、降糖方案的选用,需考虑患者的病情,包括胰岛功能、病程、有无并发症和合并症、肝肾功能、应激状态,此外,尚需考虑患者的依从性以及经济条件。
  一般来说,胰岛素的初始剂量可根据体重计算,每日0.2~1.0单位/公斤体重(比如患者体重为70公斤,则胰岛素每日参考用量为14~70单位),但具体确定用量时尚需考虑患者胖瘦、血糖高低、胰岛素敏感性以及患者饮食、运动、生长发育等情况。所以,患者除需掌握胰岛素一般特性、注意事项等,还需在专科医师的指导下用药,切不可自行调整,以免发生严重后果。
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