【摘 要】
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目的 探讨10号染色体同源缺失性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)/蛋白激酶B(Akt)通路及泛素蛋白连接酶2 (MDM2)基因在肺腺癌细胞耐药过程中的作用机制.方法 构建肺腺癌耐药细胞A549/多
【机 构】
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济宁医学院附属湖西医院呼吸内科, 菏泽,274300
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目的 探讨10号染色体同源缺失性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)/蛋白激酶B(Akt)通路及泛素蛋白连接酶2 (MDM2)基因在肺腺癌细胞耐药过程中的作用机制.方法 构建肺腺癌耐药细胞A549/多西他赛(DTX),实时定量聚合酶链反应检测A549细胞及A549/DTX细胞PTEN、Akt、MDM2基因表达差异;质粒转染干扰A549/DTX细胞PTEN、MDM2表达水平,3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑嗅盐实验检测A549/DTX细胞对DTX半数抑制浓度(IC50)变化,实时定量聚合酶链反应及Western blot检测Bcl-2、caspase-3表达变化;腺病毒转染构建过表达PTEN的A549/DTX细胞,行裸鼠荷瘤实验,分析DTX处理下A549/DTX移植瘤及A549/DTX-ad-PTEN移植瘤肿瘤体积、生长速度及MDM2、Bcl-2、caspase-3表达变化.结果 构建的耐药株A549/DTX细胞DTX的IC50值较亲本株明显升高(P＜0.05),并对顺铂、5-氟尿嘧啶出现交叉耐药;其PTEN基因表达较A549细胞明显降低,Akt、MDM2表达明显升高(P值均＜0.05);PTEN表达水平与MDM2表达水平负相关,质粒转染诱导A549/DTX细胞PTEN过表达或MDM2沉默,A549/DTX细胞DTX的IC50值明显减小,对DTX敏感度增加,凋亡相关蛋白Bcl-2表达降低,caspase-3表达增加(P值均＜0.05).裸鼠荷瘤实验提示PTEN过表达可诱导MDM2基因沉默,缩小移植瘤体积,减缓肿瘤生长速度,Bcl-2表达降低,caspase-3表达增加(P值均＜0.05).结论 PTEN/Akt信号通路过度活化,诱导MDM2高表达,可诱导肺腺癌细胞增殖增加、凋亡减少,促进肺腺癌细胞耐药.外源性干预降低MDM2表达水平,可能成为逆转肺腺癌细胞耐药的靶点之一.
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