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【摘要】 目的 分析小剂量沙利度胺联合长春地辛、吡喃阿霉素和地塞米松方案方案,治疗老年多发性骨髓瘤患者临床疗效及不良反应。方法 将我院12例老年多发性骨髓瘤患者,进行小剂量沙利度胺联合长春地辛、吡喃阿霉素和地塞米松方案治疗后,进行临床疗效评价及药物不良分析。结果 12例不同类型的老年多发性骨髓瘤患者治疗后:完全缓解4例占33.3%,部分缓解5例占41.7%,无效3例占25.0%,总有效率为9例占75.0%。所有患者除有少数出现轻微的头昏、乏力、水肿外,余患者均未发生肝肾功能损害、明显骨髓抑制、神经病变、静脉栓塞等不良反应。结论 小剂量沙利度胺联合长春地辛、吡喃阿霉素和地塞米松治疗老年多发性骨髓瘤疗效较好,不良反应轻微,易于耐受。
【关键词】沙利度胺;长春地辛;吡喃阿霉素;地塞米松;老年多发性骨髓瘤
Low-dose thalidomide combined vindesine,pirarubicin and dexamethasone in the treatment of elderly multiple myeloma
LIU Hai-yan.Department of Tumor Branch, the First People’s Hospital of Shangqiu,Henan 476100,China
【Abstract】 Objective To analyze the low-dose thalidomide combined vindesine,pirarubicin and dexamethasone programs programs,treatment of elderly patients with multiple myeloma clinical efficacy and adverse reactions.Methods 12 cases of elderly hospital patients with multiple myeloma,small-dose thalidomide combined vindesine,pirarubicin and dexamethasone in the treatment was conducted after the evaluation of clinical efficacy and adverse drug analysis.Results 12 patients with different types of elderly patients with multiple myeloma after treatment:complete remission,4 cases accounted for 33.3%,partial remission in 5 cases accounted for 41.7%,3 cases accounted for 25.0%,with a total effective rate of 9 cases accounted for 75.0%.All patientsexcept a few slight dizziness,fatigue,edema,the liver and kidney function than patients with none of the damage occurred,obviously bone marrow suppression,neuropathy,venous thrombosis and other adverse reactions.Conclusion Low-dose thalidomide combined vindesine,pirarubicin and dexamethasone treatment of multiple myeloma aged better,adverse reactions are mild and easy to tolerate.
【Key words】Thalidomide; Vindesine; pirarubicin; Dexamethasone; Elderly multiple myeloma
多发性性骨髓瘤(Multiple myeioma,MM)是常见的血液系统恶性肿瘤,好发于老年人群。主要的临床表现包括贫血、肾功能损害、溶骨性破坏、高钙血症等。几乎所有的MM患者均存在分子遗传学的改变,平均生存期3~4年。虽然高剂量化疗后给予自体移植等方法有效提高了缓解率,但大部分老年患者对于高剂量的化疗方案不能耐受。临床研究证实沙利度胺(商品名:反应停)联合VAD方案化疗可提高MM患者缓解率70%~90%[1]。沙利度胺又名反应停,20世纪50年代曾用作镇静剂,还更多报道用沙利度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤取得满意疗效。现将我院12例老年多发性骨髓瘤患者,进行小剂量沙利度胺联合长春地辛、吡喃阿霉素和地塞米松方案治疗后,临床分析如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 我院住院60岁以上老年多发性骨髓瘤患者12例,均符合国内诊断标准[2]的初治MM患者,其中男7例,女5例,年龄在60~76岁之间,平均68.2岁,病程分期:Ⅱ期8例,Ⅲ期4例;分型:IgG型7例,lgA型3例,IgM型1例,轻链型1例。
1.2 治疗方法 沙利度胺从小剂量(100 mg/d)开始口服,在能耐受的情况下逐渐增加剂量,一般不超过300 mg/d;长春地辛1~2 mg/d,持续静脉滴注第1~4天;吡喃阿霉素10 mg/d,持续静脉滴注第1~4天;地塞米松40 mg/d,持续静脉滴注第1~4天;第9~12天,第17~20天,每28 d为1疗程。并发骨疼痛可每月静脉滴注天晴依泰(唑来磷酸钠)以减轻骨痛。所有病例均连续治疗4个疗程后评价疗效及副作用。
1.3 临床检验方法 所有病例在化疗前均行血常规、骨髓象、肝肾功能、免疫球蛋白、C反应蛋白、血清伤微球蛋白、心肌酶谱及全身骨骼X线检查。化疗后每3~4 d复查一次血常规,每周复查肝肾功能,每疗程后复查骨髓象、免疫球蛋白、C反应蛋白。4个疗程后评价疗效和副作用。
1.4 临床疗效及不良反应评价标准 参照《血液病诊断及疗效标准》[2],将疗效定为3级:完全缓解(CR):血清和尿中M蛋白消失,骨髓涂片分类中浆细胞比例<5%;部分缓解(PR):血清M蛋白减少≥50%,骨髓涂片分类中浆细胞比例减少≥50%,浆细胞瘤直径缩小≥50%;无效(NR):血清M蛋白增加>25%,骨髓涂片分类中浆细胞比例增加>25%,校正后血钙浓度>2.8 mmoL/L。总有效率为CR与PR之和。不良反应按WHO标准进行评定。
1.5 方法 将我院12例老年多发性骨髓瘤患者,进行小剂量沙利度胺联合长春地辛、吡喃阿霉素和地塞米松方案治疗后,进行临床疗效评价及药物不良分析。
1.6 统计学方法 采用SPSS 10.0统计学软件,计数资料以百分比表示。
2 结果
2.1 我院12例不同类型的老年多发性骨髓瘤患者治疗后临床疗效分析,见表1。
总结12例不同类型的老年多发性骨髓瘤患者治疗后:完全缓解4例占33.3%,部分缓解5例占41.7%,无效3例占25.0%,总有效率为9例占75.0%。
2.2 不良反应 沙利度胺常见不良反应是皮疹、便秘、嗜睡、乏力、头晕、四肢麻木、下肢水肿等。本研究观察12例患者中:2例出现头昏、乏力,1例出现双下肢水肿,皮疹1例,因程度较轻而未给予特殊处理,后自行缓解。其中1例出现感染,经广谱抗生素治疗得到控制,2例患者粒细胞减少,其中Ⅳ度粒细胞减少者1例,但未引起严重感染,不影响继续化疗。所有患者均未发生肝肾功能损害、明显骨髓抑制、神经病变、静脉栓塞等不良反应。
3 讨论
多发性骨髓瘤患者发病年龄较大,一般自身条件差或无条件行自体造血干细胞移植,对大多数患者而言,化疗仍是本病的主要治疗手段。VAD方案疗效显著的主要原因在于大剂量激素的应用,Alexanian等[3],认为糖皮质激素主要通过与其受体特异结合抑制骨髓瘤细胞中IL-6的mRNA表达,IL-6是人骨髓瘤细胞增生的主要生长因子,由此推测糖皮质激素可能通过阻断IL-6支持网络而诱导浆细胞凋亡。沙利度胺具有调节免疫、抑制新生血管生成及直接杀伤骨髓瘤细胞的作用[4],其主要通过以下机制对MM瘤细胞产生直接或间接的抑制作用[5]:可调节细胞表面黏附分子及影响其相互作用,从而改变瘤细胞的生存和耐药;直接作用于骨髓瘤细胞和(或)基质细胞抑制其增生;抑制血管内皮生长因子(VEGF)及基础成纤维细胞生长因子2(BFGF-2)的活性,抑制骨髓瘤血管新生;抑制促进瘤细胞生长和生存的细胞因子分泌,并降低其生物活性;诱导Thl细胞反应产生干扰素(INF)-r和白介素(IL)-2,发挥免疫调节作用。联合(长春地辛、阿霉素、地塞米松)的抗肿瘤分别是通过阻断DNA的复制和促使其断裂达到抑制肿瘤细胞生长的目的。沙利度胺与长春地辛、阿霉素、地塞米松联合应用时,不单作用于肿瘤细胞的自我复制,同时作用于支持肿瘤细胞增生的微环境,使肿瘤细胞失去赖以生存的基础。本研究显示12例不同类型的老年多发性骨髓瘤患者经小剂量沙利度胺联合长春地辛、吡喃阿霉素和地塞米松方案治疗后:完全缓解4例占33.3%,部分缓解5例占41.7%,无效3例占25.0%,总有效率为9例占75.0%。
多发性骨髓瘤血管新生是一个复杂的过程,受一系列细胞因子与酶的调节,主要包括血清血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子、MMP等。这些因子与酶能促进内皮细胞的增殖、迁移和血管基底膜的降解,在调节血管新生中起关键作用。长期研究表明老年多发性骨髓瘤治疗成功的关键在于根据全身状况,有无合并症及骨髓增生程度等全面分析后制定恰当的个体化方案。有报道认为老年人体内水分减少,药物分布容积减低,血药浓度易升高,且肝、肾功能减低,药物排泄减弱,各脏器功能的储备力及承受能力均下降,故化疗药物以少为佳,药物剂量也应适量减少[6]。同时,地塞米松的神经兴奋作用可以抵消沙利度胺的镇静作用,改善患者生活质量,而标准剂量沙利度胺治疗MM国内很多患者难以耐受乏力、外周神经病变、粒细胞减少、水肿、嗜睡等不良反应,近来陆续有报道用小剂量沙利度胺治疗MM疗效与标准剂量相似而不良反应轻微[7]。
小剂量沙利度胺作用机制不同于化疗药物,无骨髓毒性,不良反应轻,小剂量沙利度胺与化疗药物联合应用,既能作用于肿瘤细胞增殖的微环境,又能作用于肿瘤细胞的自我增殖,与副作用少、有效率高等优点,能大大提高多发性骨髓瘤的疗效,尤其对于免疫力低下的老年多发性骨髓瘤,其作用及价值尤其显著,值得临床进一步研究与推广。
参考文献
[1] Sehuu P,Ebeling P,Buttkereit U,et al.Thalidomide in combination with vincristine,epirubiein and dexamethasone(VED)for previously untreated patients with multiple myeloma.Eur J Haematol,2005,74(1):40-46.
[2] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.科学出版社,1998:373-380.
[3] AlexanianR,D imopoulosM A,D elasalleK,et al.P rimary dexamethasonetr eatmentof m ultiplem yeloma.Blood,1992,80(4):88 7-889.
[4] 蒋复高,吴天勤.反应停治疗恶性血液病的研究进展.实用内科杂志,2003,23(3):177-179.
[5] Rajkurnar SV,Kyle RA.Angiogenesis in multiple myeloma.ScminOncol,2001,28(6):560-564.
[6] 姜玉珍,张铮,王铭宏,等.老年和老年前期多发性骨髓瘤(附96例报告).中国老年学杂志,1999,19(9):281.
[7] 华晓莹,曹祥山,谢晓宝,等.小剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效观察,2006,15(5):373.
【关键词】沙利度胺;长春地辛;吡喃阿霉素;地塞米松;老年多发性骨髓瘤
Low-dose thalidomide combined vindesine,pirarubicin and dexamethasone in the treatment of elderly multiple myeloma
LIU Hai-yan.Department of Tumor Branch, the First People’s Hospital of Shangqiu,Henan 476100,China
【Abstract】 Objective To analyze the low-dose thalidomide combined vindesine,pirarubicin and dexamethasone programs programs,treatment of elderly patients with multiple myeloma clinical efficacy and adverse reactions.Methods 12 cases of elderly hospital patients with multiple myeloma,small-dose thalidomide combined vindesine,pirarubicin and dexamethasone in the treatment was conducted after the evaluation of clinical efficacy and adverse drug analysis.Results 12 patients with different types of elderly patients with multiple myeloma after treatment:complete remission,4 cases accounted for 33.3%,partial remission in 5 cases accounted for 41.7%,3 cases accounted for 25.0%,with a total effective rate of 9 cases accounted for 75.0%.All patientsexcept a few slight dizziness,fatigue,edema,the liver and kidney function than patients with none of the damage occurred,obviously bone marrow suppression,neuropathy,venous thrombosis and other adverse reactions.Conclusion Low-dose thalidomide combined vindesine,pirarubicin and dexamethasone treatment of multiple myeloma aged better,adverse reactions are mild and easy to tolerate.
【Key words】Thalidomide; Vindesine; pirarubicin; Dexamethasone; Elderly multiple myeloma
多发性性骨髓瘤(Multiple myeioma,MM)是常见的血液系统恶性肿瘤,好发于老年人群。主要的临床表现包括贫血、肾功能损害、溶骨性破坏、高钙血症等。几乎所有的MM患者均存在分子遗传学的改变,平均生存期3~4年。虽然高剂量化疗后给予自体移植等方法有效提高了缓解率,但大部分老年患者对于高剂量的化疗方案不能耐受。临床研究证实沙利度胺(商品名:反应停)联合VAD方案化疗可提高MM患者缓解率70%~90%[1]。沙利度胺又名反应停,20世纪50年代曾用作镇静剂,还更多报道用沙利度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤取得满意疗效。现将我院12例老年多发性骨髓瘤患者,进行小剂量沙利度胺联合长春地辛、吡喃阿霉素和地塞米松方案治疗后,临床分析如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 我院住院60岁以上老年多发性骨髓瘤患者12例,均符合国内诊断标准[2]的初治MM患者,其中男7例,女5例,年龄在60~76岁之间,平均68.2岁,病程分期:Ⅱ期8例,Ⅲ期4例;分型:IgG型7例,lgA型3例,IgM型1例,轻链型1例。
1.2 治疗方法 沙利度胺从小剂量(100 mg/d)开始口服,在能耐受的情况下逐渐增加剂量,一般不超过300 mg/d;长春地辛1~2 mg/d,持续静脉滴注第1~4天;吡喃阿霉素10 mg/d,持续静脉滴注第1~4天;地塞米松40 mg/d,持续静脉滴注第1~4天;第9~12天,第17~20天,每28 d为1疗程。并发骨疼痛可每月静脉滴注天晴依泰(唑来磷酸钠)以减轻骨痛。所有病例均连续治疗4个疗程后评价疗效及副作用。
1.3 临床检验方法 所有病例在化疗前均行血常规、骨髓象、肝肾功能、免疫球蛋白、C反应蛋白、血清伤微球蛋白、心肌酶谱及全身骨骼X线检查。化疗后每3~4 d复查一次血常规,每周复查肝肾功能,每疗程后复查骨髓象、免疫球蛋白、C反应蛋白。4个疗程后评价疗效和副作用。
1.4 临床疗效及不良反应评价标准 参照《血液病诊断及疗效标准》[2],将疗效定为3级:完全缓解(CR):血清和尿中M蛋白消失,骨髓涂片分类中浆细胞比例<5%;部分缓解(PR):血清M蛋白减少≥50%,骨髓涂片分类中浆细胞比例减少≥50%,浆细胞瘤直径缩小≥50%;无效(NR):血清M蛋白增加>25%,骨髓涂片分类中浆细胞比例增加>25%,校正后血钙浓度>2.8 mmoL/L。总有效率为CR与PR之和。不良反应按WHO标准进行评定。
1.5 方法 将我院12例老年多发性骨髓瘤患者,进行小剂量沙利度胺联合长春地辛、吡喃阿霉素和地塞米松方案治疗后,进行临床疗效评价及药物不良分析。
1.6 统计学方法 采用SPSS 10.0统计学软件,计数资料以百分比表示。
2 结果
2.1 我院12例不同类型的老年多发性骨髓瘤患者治疗后临床疗效分析,见表1。
总结12例不同类型的老年多发性骨髓瘤患者治疗后:完全缓解4例占33.3%,部分缓解5例占41.7%,无效3例占25.0%,总有效率为9例占75.0%。
2.2 不良反应 沙利度胺常见不良反应是皮疹、便秘、嗜睡、乏力、头晕、四肢麻木、下肢水肿等。本研究观察12例患者中:2例出现头昏、乏力,1例出现双下肢水肿,皮疹1例,因程度较轻而未给予特殊处理,后自行缓解。其中1例出现感染,经广谱抗生素治疗得到控制,2例患者粒细胞减少,其中Ⅳ度粒细胞减少者1例,但未引起严重感染,不影响继续化疗。所有患者均未发生肝肾功能损害、明显骨髓抑制、神经病变、静脉栓塞等不良反应。
3 讨论
多发性骨髓瘤患者发病年龄较大,一般自身条件差或无条件行自体造血干细胞移植,对大多数患者而言,化疗仍是本病的主要治疗手段。VAD方案疗效显著的主要原因在于大剂量激素的应用,Alexanian等[3],认为糖皮质激素主要通过与其受体特异结合抑制骨髓瘤细胞中IL-6的mRNA表达,IL-6是人骨髓瘤细胞增生的主要生长因子,由此推测糖皮质激素可能通过阻断IL-6支持网络而诱导浆细胞凋亡。沙利度胺具有调节免疫、抑制新生血管生成及直接杀伤骨髓瘤细胞的作用[4],其主要通过以下机制对MM瘤细胞产生直接或间接的抑制作用[5]:可调节细胞表面黏附分子及影响其相互作用,从而改变瘤细胞的生存和耐药;直接作用于骨髓瘤细胞和(或)基质细胞抑制其增生;抑制血管内皮生长因子(VEGF)及基础成纤维细胞生长因子2(BFGF-2)的活性,抑制骨髓瘤血管新生;抑制促进瘤细胞生长和生存的细胞因子分泌,并降低其生物活性;诱导Thl细胞反应产生干扰素(INF)-r和白介素(IL)-2,发挥免疫调节作用。联合(长春地辛、阿霉素、地塞米松)的抗肿瘤分别是通过阻断DNA的复制和促使其断裂达到抑制肿瘤细胞生长的目的。沙利度胺与长春地辛、阿霉素、地塞米松联合应用时,不单作用于肿瘤细胞的自我复制,同时作用于支持肿瘤细胞增生的微环境,使肿瘤细胞失去赖以生存的基础。本研究显示12例不同类型的老年多发性骨髓瘤患者经小剂量沙利度胺联合长春地辛、吡喃阿霉素和地塞米松方案治疗后:完全缓解4例占33.3%,部分缓解5例占41.7%,无效3例占25.0%,总有效率为9例占75.0%。
多发性骨髓瘤血管新生是一个复杂的过程,受一系列细胞因子与酶的调节,主要包括血清血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子、MMP等。这些因子与酶能促进内皮细胞的增殖、迁移和血管基底膜的降解,在调节血管新生中起关键作用。长期研究表明老年多发性骨髓瘤治疗成功的关键在于根据全身状况,有无合并症及骨髓增生程度等全面分析后制定恰当的个体化方案。有报道认为老年人体内水分减少,药物分布容积减低,血药浓度易升高,且肝、肾功能减低,药物排泄减弱,各脏器功能的储备力及承受能力均下降,故化疗药物以少为佳,药物剂量也应适量减少[6]。同时,地塞米松的神经兴奋作用可以抵消沙利度胺的镇静作用,改善患者生活质量,而标准剂量沙利度胺治疗MM国内很多患者难以耐受乏力、外周神经病变、粒细胞减少、水肿、嗜睡等不良反应,近来陆续有报道用小剂量沙利度胺治疗MM疗效与标准剂量相似而不良反应轻微[7]。
小剂量沙利度胺作用机制不同于化疗药物,无骨髓毒性,不良反应轻,小剂量沙利度胺与化疗药物联合应用,既能作用于肿瘤细胞增殖的微环境,又能作用于肿瘤细胞的自我增殖,与副作用少、有效率高等优点,能大大提高多发性骨髓瘤的疗效,尤其对于免疫力低下的老年多发性骨髓瘤,其作用及价值尤其显著,值得临床进一步研究与推广。
参考文献
[1] Sehuu P,Ebeling P,Buttkereit U,et al.Thalidomide in combination with vincristine,epirubiein and dexamethasone(VED)for previously untreated patients with multiple myeloma.Eur J Haematol,2005,74(1):40-46.
[2] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.科学出版社,1998:373-380.
[3] AlexanianR,D imopoulosM A,D elasalleK,et al.P rimary dexamethasonetr eatmentof m ultiplem yeloma.Blood,1992,80(4):88 7-889.
[4] 蒋复高,吴天勤.反应停治疗恶性血液病的研究进展.实用内科杂志,2003,23(3):177-179.
[5] Rajkurnar SV,Kyle RA.Angiogenesis in multiple myeloma.ScminOncol,2001,28(6):560-564.
[6] 姜玉珍,张铮,王铭宏,等.老年和老年前期多发性骨髓瘤(附96例报告).中国老年学杂志,1999,19(9):281.
[7] 华晓莹,曹祥山,谢晓宝,等.小剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效观察,2006,15(5):373.