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摘要：他汀类药物属于3-羟基- 3-甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂，是一类降脂药物，通过减少甲羟戊酸代谢途径中间产物的合成，从而减少胆固醇的合成。降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇等。他汀类药物可以分为脂溶性和水溶性两种。脂溶性他汀类药物主要包括辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等；水溶性他汀类药物主要包括普伐他汀、瑞舒伐他汀；不同的他汀藥物其药理作用不同。他汀类药物是治疗动脉粥样硬化的基本药物，可以有效地减少心脑血管病死率。近年来，不少研究发现他汀类药物还有非降脂的药理效果，这使得其在临床的应用更加受到关注。本文将对近年来有关他汀类药物的临床药理作用及应用研究进展进行归纳总结。
关键词：他汀；临床药理；应用
他汀类药物是临床常用降脂药物，按来源可分为三大类：第一类：真菌衍生物（辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等）、第二类：由真菌衍生物分离提纯而来（美伐他汀）、第三类：完全人工合成（瑞舒伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀等）［1］。目前市场上至少有6种他汀类药物，如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀等。是治疗高胆固醇血症的首选药物［2］。随着他汀类药物的上市，全球已有上亿人在服用，甚至有数万人已连续服用数年，不良反应较轻，很少发生横纹肌溶解等疾病［3］。血脂异常的治疗通常是一个漫长的过程，有些病人甚至需要终身服药，因此，充分了解他汀类药物的药理作用及临床应用情况很必要。本文就近年来有关他汀类药物的临床药理作用及应用研究进展做一综述。
1 临床药理作用
1.1 降脂作用 主要作用机制是竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断肝脏内胆固醇的合成。使细胞内胆固醇库耗竭，通过促进LDL受体的转录，使肝脏内LDL受体 诸多，同时促进血液内的LDL向肝内转移，导致LDL清除增加。改变VLDL的组成，使其生成减少，同时VLDL从血液内清除增加。降低血浆C反应蛋白同时抑制动脉壁巨噬细胞和泡沫细胞的形成，从而延缓动脉粥样硬化过程［4］。临床应用显示洛伐他汀的疗效与剂量有关，10mg/d或20mg/d可以使LDL分别降低20%或40%。辛伐他汀的作用较洛伐他汀约强1倍，较普伐他汀约强10倍。氟伐他汀作用较弱。由于西立法他汀具有较高的肝脏组织选择性，其应用剂量较其他他汀类药物要小。
1.2 改善血管内皮功能 急性冠脉综合征的病理基础主要是由于血管内皮细胞的损伤脱落和功能异常，从而引起炎性细胞粘附聚集，造成凝血亢进。他汀类药物改善血管内皮功能的机制主要是通过抑制异戊二烯的合成，上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，从而增加NO的合成。同时能够抑制内皮细胞中超氧离子的生成，减少NO灭活，介导血管舒张。通过抑制白细胞向血管内皮的趋化及血小板聚集，抑制平滑肌细胞增殖和迁移，从而发挥改善内皮功能的作用。临床应用显示用辛伐他汀降胆固醇治疗10个月后，NO介导的血管舒张作用明显增强［5］。郑晓伟等用血脂康（主要含有洛伐他汀）治疗高胆固醇饮食家兔12周后，取主动脉血管内皮细胞电镜下观察发现血管内皮细胞超微结构损伤较对照组明显减轻，血浆内皮素含量减低，NO水平提高［6］。
1.3 抑制炎症 主要通过抑制粘附分子如P-选择素、巨噬细胞粘附分子-1、血管细胞粘附分子-1等的表达，从而减少内皮细胞损伤。还可以抑制巨噬细胞生成细胞因子，降低巨噬细胞活性。他汀类药物对炎性标志物C反应蛋白（CRP）有调节作用。
1.4 增加粥样斑块的稳定性 可能的作用机制为他汀类药物通过上调eNOS、降低血小板膜中的胆固醇含量而增加膜的流动性从而抑制血小板聚集；降低纤维蛋白原水平、增强组织型纤溶酶原激活物的表达、抑制纤溶酶原激活物抑制剂（TFPI）的表达；降低凝血过程中多种凝血因子如组织因子、vl、V因子的活性，从而达到稳定粥样斑块的作用［7］。
1.5 抗氧化作用大量研究表明，他汀类药物可以通过抑制氧自由基的生成而发挥抗氧化作用。主要表现为在mRNA 和蛋白质水平上调节过氧化氢酶。氧自由基可以诱导炎性递质的释放，激活趋化因子，参与细胞凋亡、增殖、分化等［8］。减少氧自由基的生成可以有效地发挥抗炎作用。
2 临床应用及疗效观察
他汀类药物除了作为高胆固醇血症的首选药物外，还广泛应用于动脉粥样硬化性疾病的预防。有研究表明，辛伐他汀可以通过改善动脉血管内皮细胞的合成与分泌功能，消退动脉中的粥样斑块，逆转其致栓性。由于糖尿病患者常伴有高脂血症，因此，他汀类药物作为一线降脂药物也常被糖尿病患者使用。使用他汀类药物的糖尿病患者，其发生心血管疾病的概率明显降低。不同类型的心力衰竭患者发生心血管事件的风险不同，通过个体化给予他汀类药物进行治疗，可以最大程度的保障他汀类药物在心衰患者中的有效性与安全性。［9］。
参考文献：
［1］EndoA. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors[J]. JLipidRes.1992，33（11）：1569–1582.
［2］胡大一，仝其广. 调脂药物在心血管病中应用. 中国处方药，2003，10：10 – 15.
［3］仝其广.他汀类药物的安全性问题[J].中国实用内科杂志，2007，27（9）：655.
［4］陆宗良，杜保民.他汀类调脂药物临床研究新进展[J].中国新药杂志，2002，11（2）：188-191.
［5］李江，赵水平，李向平等. 辛伐他汀降脂治疗对血管内皮依赖性舒张功能的影响[J]. 中华心血管病杂志，1998，26（4）：278.
［6］郑晓伟，雷定尹，王晓静，等. 血脂康对高脂饮食家兔血管内皮细胞功能的保护作用[J]. 中华内科杂志，1998，37（6）：362.
［7］Gotto AM. Iipid loweing regression and coronaryevents[J]. Cir-culation，1995，92：646.
［8］李俊极，汪云飞1 他汀类药物的非降脂作用1中国药房，2001，12（9）：5641.
［9］BodmerM，BrauchliYB，KrähenbühlS，etal. Statinuseand risk of gallstonedisease followed by cholecystectomy[J].JAMA.2009；302（18）：2001–2007.
关键词：他汀；临床药理；应用
他汀类药物是临床常用降脂药物，按来源可分为三大类：第一类：真菌衍生物（辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等）、第二类：由真菌衍生物分离提纯而来（美伐他汀）、第三类：完全人工合成（瑞舒伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀等）［1］。目前市场上至少有6种他汀类药物，如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀等。是治疗高胆固醇血症的首选药物［2］。随着他汀类药物的上市，全球已有上亿人在服用，甚至有数万人已连续服用数年，不良反应较轻，很少发生横纹肌溶解等疾病［3］。血脂异常的治疗通常是一个漫长的过程，有些病人甚至需要终身服药，因此，充分了解他汀类药物的药理作用及临床应用情况很必要。本文就近年来有关他汀类药物的临床药理作用及应用研究进展做一综述。
1 临床药理作用
1.1 降脂作用 主要作用机制是竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断肝脏内胆固醇的合成。使细胞内胆固醇库耗竭，通过促进LDL受体的转录，使肝脏内LDL受体 诸多，同时促进血液内的LDL向肝内转移，导致LDL清除增加。改变VLDL的组成，使其生成减少，同时VLDL从血液内清除增加。降低血浆C反应蛋白同时抑制动脉壁巨噬细胞和泡沫细胞的形成，从而延缓动脉粥样硬化过程［4］。临床应用显示洛伐他汀的疗效与剂量有关，10mg/d或20mg/d可以使LDL分别降低20%或40%。辛伐他汀的作用较洛伐他汀约强1倍，较普伐他汀约强10倍。氟伐他汀作用较弱。由于西立法他汀具有较高的肝脏组织选择性，其应用剂量较其他他汀类药物要小。
1.2 改善血管内皮功能 急性冠脉综合征的病理基础主要是由于血管内皮细胞的损伤脱落和功能异常，从而引起炎性细胞粘附聚集，造成凝血亢进。他汀类药物改善血管内皮功能的机制主要是通过抑制异戊二烯的合成，上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，从而增加NO的合成。同时能够抑制内皮细胞中超氧离子的生成，减少NO灭活，介导血管舒张。通过抑制白细胞向血管内皮的趋化及血小板聚集，抑制平滑肌细胞增殖和迁移，从而发挥改善内皮功能的作用。临床应用显示用辛伐他汀降胆固醇治疗10个月后，NO介导的血管舒张作用明显增强［5］。郑晓伟等用血脂康（主要含有洛伐他汀）治疗高胆固醇饮食家兔12周后，取主动脉血管内皮细胞电镜下观察发现血管内皮细胞超微结构损伤较对照组明显减轻，血浆内皮素含量减低，NO水平提高［6］。
1.3 抑制炎症 主要通过抑制粘附分子如P-选择素、巨噬细胞粘附分子-1、血管细胞粘附分子-1等的表达，从而减少内皮细胞损伤。还可以抑制巨噬细胞生成细胞因子，降低巨噬细胞活性。他汀类药物对炎性标志物C反应蛋白（CRP）有调节作用。
1.4 增加粥样斑块的稳定性 可能的作用机制为他汀类药物通过上调eNOS、降低血小板膜中的胆固醇含量而增加膜的流动性从而抑制血小板聚集；降低纤维蛋白原水平、增强组织型纤溶酶原激活物的表达、抑制纤溶酶原激活物抑制剂（TFPI）的表达；降低凝血过程中多种凝血因子如组织因子、vl、V因子的活性，从而达到稳定粥样斑块的作用［7］。
1.5 抗氧化作用大量研究表明，他汀类药物可以通过抑制氧自由基的生成而发挥抗氧化作用。主要表现为在mRNA 和蛋白质水平上调节过氧化氢酶。氧自由基可以诱导炎性递质的释放，激活趋化因子，参与细胞凋亡、增殖、分化等［8］。减少氧自由基的生成可以有效地发挥抗炎作用。
2 临床应用及疗效观察
他汀类药物除了作为高胆固醇血症的首选药物外，还广泛应用于动脉粥样硬化性疾病的预防。有研究表明，辛伐他汀可以通过改善动脉血管内皮细胞的合成与分泌功能，消退动脉中的粥样斑块，逆转其致栓性。由于糖尿病患者常伴有高脂血症，因此，他汀类药物作为一线降脂药物也常被糖尿病患者使用。使用他汀类药物的糖尿病患者，其发生心血管疾病的概率明显降低。不同类型的心力衰竭患者发生心血管事件的风险不同，通过个体化给予他汀类药物进行治疗，可以最大程度的保障他汀类药物在心衰患者中的有效性与安全性。［9］。
参考文献：
［1］EndoA. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors[J]. JLipidRes.1992，33（11）：1569–1582.
［2］胡大一，仝其广. 调脂药物在心血管病中应用. 中国处方药，2003，10：10 – 15.
［3］仝其广.他汀类药物的安全性问题[J].中国实用内科杂志，2007，27（9）：655.
［4］陆宗良，杜保民.他汀类调脂药物临床研究新进展[J].中国新药杂志，2002，11（2）：188-191.
［5］李江，赵水平，李向平等. 辛伐他汀降脂治疗对血管内皮依赖性舒张功能的影响[J]. 中华心血管病杂志，1998，26（4）：278.
［6］郑晓伟，雷定尹，王晓静，等. 血脂康对高脂饮食家兔血管内皮细胞功能的保护作用[J]. 中华内科杂志，1998，37（6）：362.
［7］Gotto AM. Iipid loweing regression and coronaryevents[J]. Cir-culation，1995，92：646.
［8］李俊极，汪云飞1 他汀类药物的非降脂作用1中国药房，2001，12（9）：5641.
［9］BodmerM，BrauchliYB，KrähenbühlS，etal. Statinuseand risk of gallstonedisease followed by cholecystectomy[J].JAMA.2009；302（18）：2001–2007.