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腎素-血管紧张素系统在肾脏和心血管系统的调控中发挥着重要的作用，其不但在维持心血管系统的稳态和水电解质的平衡发挥重要作用，同时还参与细胞的增殖分化、凋亡 [1]。长期以来，研究者致力于研究AngII 及其受体AT1，因为AngII 在心血管组织的病理性改变过程中起到重要作用。近年研究发现了RAS系统新的成员，包括AT2受体、ACE2、Ang（1-7）及其G蛋白耦联受体Mas。Ang（1-7）是RAS中重要成员，在心血管系统中发挥舒张血管、抑制增殖作用，与AngII的收缩血管、促进增殖相拮抗的作用[2]。Ang（1-7）可通过ACE2催化AngII直接生成，也可以由AngI为底物产生。由于ACE降解Ang（1-7），使用ACEIs会提高体内Ang（1-7）的含量，此外，还可以通过使用ACE2提高Ang（1-7）的水平来治疗心血管疾病[3]。Haznedaroglu等人首次提出存在于骨髓中的局部RAS系统影响造血细胞的生理和病理过程[4]。此后，在基质细胞、造血干细胞和间充质干细胞等骨髓细胞中证实了RAS中的多数成员的存在[5]。此文将就AngII 、Ang（1-7）及其受体在造血干细胞和间充质干细胞的增殖、分化中的作用作一综述。
早期造血前体细胞受到一系列的细胞因子、生长因子、细胞表面特殊受体及骨髓局部微环境的影响。从HSCs到成熟的细胞历经复杂的增殖、分化过程。AngII和Ang（1-7）在血细胞生成中发挥着重要的作用。
研究发现调控ACE的活性阻碍了红细胞的生成，我们清楚地认识到RAS在红细胞生成过程中的作用是非常复杂的，涉及到从造血干细胞到完全分化成熟的红细胞的每一步。在EPO（促红细胞生成素）存在的前提下，刺激AT1受体可促进早期红系前体细胞的形成。此外，AT1a受体过表达的小鼠导致了血细胞比容的增加[5]。相反，AT1受体敲除的小鼠导致血细胞比容的降低[6]。针对AT1受体在红系中的这一作用，可以使用ACEIs来减少红细胞的数量[7]。
关于AngII调控红细胞生成的机制尚不清楚，但考虑其可能作用于红细胞生成的早期阶段[8]。有人认为通过影响EPO的活性间接发挥作用，然而也有学者并未发现它们之间的这种联系[9]。
既然ACE可以降解Ang（1-7），那么使用ACEIs所引起的贫血可能是因为Ang（1-7）水平的改变。用骨髓抑制剂5-氟尿嘧啶处理的小鼠，Ang（1-7）能刺激BFU-E集落的形成，另外也可减少化疗后的乳腺癌病人贫血的发生[10]。这些研究表明Ang（1-7）对红细胞发生的促进作用可以阻碍ACEIs所引起的贫血。
Ang（1-7）是RAS中具有生物活性的重要终末产物之一，ACE2的发现为认识Ang（1-7）提供了新线索。ACE2是人类ACE的同源基因，其水解AngI为Ang（1-9），在ACE的作用下，进一步降解为Ang（1-7）。ACE2也可直接水解AngII生成Ang（1-7）。研究表明，ACE2水解AngII的活性是水解AngI的400倍[11]。最后在ACE作用下水解为Ang（1-5）。Ang（1-7）与其受体Mas结合发挥作用。Mas受体在成年小鼠的脑和睾丸表达丰富，同时见于心脏、肾脏、脾脏和骨髓等部位[12]。
Ang（1-7）是体内AngII的生理拮抗剂，发挥着舒张血管、保护血管内皮、降低血压、调节心肌细胞功能、改善胰岛素抵抗等与AngII相反的生物学作用。然而在造血系统，Ang（1-7）表现出与AngII相似的生理作用。每天给予Ang（1-7）到植入有人脐带血CD34+细胞的NOD/SCID小鼠，经放疗后，可促进细胞的生成[13]。经亚致死量的放射或5-FU化疗，给予Ang（1-7）可促进骨髓中多系造血前体细胞和外周血白细胞、血小板的生成[14]。给予高剂量的ACEIs会导致白细胞减少，表明RAS可能影响HSCs到WBCs的这一途径。体外实验发现AngII可抑制小鼠骨髓细胞和人脐血造血干细胞的增殖，AngII的这种作用部分是由刺激Lin?骨髓基质细胞所导致。此外，AngII/AT1受体促进M-CSF介导的骨髓单核细胞系的增殖分化。研究发现在造血系统Ang（1-7）通过与其受体Mas结合，使白细胞水平上升并使骨髓中CFU-GM， CFU-GEMM，BFU-E增多，且不受ARB影响；与G-CSF联用，能对CFU-Meg，BFU-E产生协同增强作用[15]。
展望
尽管有散发的病例报道在使用ACEIs和ARB后会引起严重的贫血和骨髓萎缩，ACEIs和ARB仍在临床上得到了广泛的应用和良好的临床效果。随着对RAS认识的不断深入，越来越多的研究证实AngII和Ang（1-7）在骨髓HSCs和骨髓MSCs的增殖和分化过程中发挥重要作用。对经放化疗治疗的癌症患者，我们可通过对RAS的调控来改善造血系统的恢复。今后需继续开展体内、体外研究RAS在造血系统中的作用，尤其在HSCs和MSCs的分化阶段，可以更好地指导临床用药。
参考文献：
[1] Paulis L， Unger T. Novel therapeutic targets for hypertension. Nat Rev Cardiol， 2010， 7（8）：431-441.
[2] Iusuf， D.， Henning R. H.， van Gilst， W. H. et al Angiotensin-（1–7）： pharmacological properties and pharmacotherapeutic perspectives. Eur[ J] Pharmacol. 2008：585 ， 303–312
[3] Rabelo， L. A.， Alenina， N. Bader， M. ACE2-angiotensin-（1–7）-Mas axis and oxidative stress in cardiovascular disease. Hypertens. Res. 2011： 34， 154–160 [4] Haznedaroglu IC， Tuncer S， Gürsoy M. A local renin-angiotensin system in the bone marrow. Med Hypotheses 1996； 46：507-10
[5] Strawn， W. B.， Richmond， R. S， Ann Tallant， et al. Renin-angiotensin system expression in rat bone marrow haematopoietic and stromal cells. Br[J] Haematol. 2004： 126 ，120–126
[6] Kato， H.， Ishida， J.， Imagawa， S. et al. Enhanced erythropoiesis mediated by activation of the renin-angiotensin system via angiotensin II type 1a receptor. FASEB J. 2005：19， 2023–2025
[7] Doan， T. N.， Gletsu， N.， Cole， J. et al. Genetic manipulation of the renin-angiotensin system. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2001： 10， 483–491
[8] Naito， M.， Kawashima， A.， Akiba， T.， et al . Effects of an angiotensin II receptor antagonist and angiotensin-converting enzyme inhibitors on burst forming units-erythroid in chronic hemodialysis patients. Am[J] Nephrol. 2003：23， 287–293
[9] Nakamoto， H.， Kanno， Y.， Okada， H. et al. Erythropoietin resistance in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Adv. Perit.Dial. 2004（20）， 111–116
[10] Rodgers， K. E.， Oliver， J. ， diZerega， G. S. Phase I/II dose escalation study of angiotensin 1–7 [A（1–7）] administered before and after chemotherapy in patients with newly diagnosed breast cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 2006 （57）， 559–568
[11] Vickers C，Hales P， Kaushik V， et al. Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin converting enzyme related carboxypeptidase[J] Biol Chem ， 2002 （ 277）：14838-14843
[12] Metzger R， Bader M， Ludwig T， Berberich C， Bunnemann B， Ganten D. Expression of the mouse and rat mas proto-oncogene in the brain and periph -eral tissues. FEBS Lett1995（357）：27-32
[13] Heringer-Walther S， Eckert K， Schumacher SM， et al. Angiotensin-（1-7） stimulates hematopoietic progeni -tor cells in vitro and in vivo. Haematologica 2009（94）： 857- 60
[14] Rodgers K， Xiong S， DiZerega GS. Effect of angiotensin II and angiotensin（1-7） on hematopoietic recovery after intravenous chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2003； 51：97-106
[15] Rodgers， K. E.， Xiong， S.， Steer， R. et al. Effect of angiotensin II on hematopoietic progenitor cell proliferation. StemCells.2000（18），287–294.
早期造血前体细胞受到一系列的细胞因子、生长因子、细胞表面特殊受体及骨髓局部微环境的影响。从HSCs到成熟的细胞历经复杂的增殖、分化过程。AngII和Ang（1-7）在血细胞生成中发挥着重要的作用。
研究发现调控ACE的活性阻碍了红细胞的生成，我们清楚地认识到RAS在红细胞生成过程中的作用是非常复杂的，涉及到从造血干细胞到完全分化成熟的红细胞的每一步。在EPO（促红细胞生成素）存在的前提下，刺激AT1受体可促进早期红系前体细胞的形成。此外，AT1a受体过表达的小鼠导致了血细胞比容的增加[5]。相反，AT1受体敲除的小鼠导致血细胞比容的降低[6]。针对AT1受体在红系中的这一作用，可以使用ACEIs来减少红细胞的数量[7]。
关于AngII调控红细胞生成的机制尚不清楚，但考虑其可能作用于红细胞生成的早期阶段[8]。有人认为通过影响EPO的活性间接发挥作用，然而也有学者并未发现它们之间的这种联系[9]。
既然ACE可以降解Ang（1-7），那么使用ACEIs所引起的贫血可能是因为Ang（1-7）水平的改变。用骨髓抑制剂5-氟尿嘧啶处理的小鼠，Ang（1-7）能刺激BFU-E集落的形成，另外也可减少化疗后的乳腺癌病人贫血的发生[10]。这些研究表明Ang（1-7）对红细胞发生的促进作用可以阻碍ACEIs所引起的贫血。
Ang（1-7）是RAS中具有生物活性的重要终末产物之一，ACE2的发现为认识Ang（1-7）提供了新线索。ACE2是人类ACE的同源基因，其水解AngI为Ang（1-9），在ACE的作用下，进一步降解为Ang（1-7）。ACE2也可直接水解AngII生成Ang（1-7）。研究表明，ACE2水解AngII的活性是水解AngI的400倍[11]。最后在ACE作用下水解为Ang（1-5）。Ang（1-7）与其受体Mas结合发挥作用。Mas受体在成年小鼠的脑和睾丸表达丰富，同时见于心脏、肾脏、脾脏和骨髓等部位[12]。
Ang（1-7）是体内AngII的生理拮抗剂，发挥着舒张血管、保护血管内皮、降低血压、调节心肌细胞功能、改善胰岛素抵抗等与AngII相反的生物学作用。然而在造血系统，Ang（1-7）表现出与AngII相似的生理作用。每天给予Ang（1-7）到植入有人脐带血CD34+细胞的NOD/SCID小鼠，经放疗后，可促进细胞的生成[13]。经亚致死量的放射或5-FU化疗，给予Ang（1-7）可促进骨髓中多系造血前体细胞和外周血白细胞、血小板的生成[14]。给予高剂量的ACEIs会导致白细胞减少，表明RAS可能影响HSCs到WBCs的这一途径。体外实验发现AngII可抑制小鼠骨髓细胞和人脐血造血干细胞的增殖，AngII的这种作用部分是由刺激Lin?骨髓基质细胞所导致。此外，AngII/AT1受体促进M-CSF介导的骨髓单核细胞系的增殖分化。研究发现在造血系统Ang（1-7）通过与其受体Mas结合，使白细胞水平上升并使骨髓中CFU-GM， CFU-GEMM，BFU-E增多，且不受ARB影响；与G-CSF联用，能对CFU-Meg，BFU-E产生协同增强作用[15]。
展望
尽管有散发的病例报道在使用ACEIs和ARB后会引起严重的贫血和骨髓萎缩，ACEIs和ARB仍在临床上得到了广泛的应用和良好的临床效果。随着对RAS认识的不断深入，越来越多的研究证实AngII和Ang（1-7）在骨髓HSCs和骨髓MSCs的增殖和分化过程中发挥重要作用。对经放化疗治疗的癌症患者，我们可通过对RAS的调控来改善造血系统的恢复。今后需继续开展体内、体外研究RAS在造血系统中的作用，尤其在HSCs和MSCs的分化阶段，可以更好地指导临床用药。
参考文献：
[1] Paulis L， Unger T. Novel therapeutic targets for hypertension. Nat Rev Cardiol， 2010， 7（8）：431-441.
[2] Iusuf， D.， Henning R. H.， van Gilst， W. H. et al Angiotensin-（1–7）： pharmacological properties and pharmacotherapeutic perspectives. Eur[ J] Pharmacol. 2008：585 ， 303–312
[3] Rabelo， L. A.， Alenina， N. Bader， M. ACE2-angiotensin-（1–7）-Mas axis and oxidative stress in cardiovascular disease. Hypertens. Res. 2011： 34， 154–160 [4] Haznedaroglu IC， Tuncer S， Gürsoy M. A local renin-angiotensin system in the bone marrow. Med Hypotheses 1996； 46：507-10
[5] Strawn， W. B.， Richmond， R. S， Ann Tallant， et al. Renin-angiotensin system expression in rat bone marrow haematopoietic and stromal cells. Br[J] Haematol. 2004： 126 ，120–126
[6] Kato， H.， Ishida， J.， Imagawa， S. et al. Enhanced erythropoiesis mediated by activation of the renin-angiotensin system via angiotensin II type 1a receptor. FASEB J. 2005：19， 2023–2025
[7] Doan， T. N.， Gletsu， N.， Cole， J. et al. Genetic manipulation of the renin-angiotensin system. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2001： 10， 483–491
[8] Naito， M.， Kawashima， A.， Akiba， T.， et al . Effects of an angiotensin II receptor antagonist and angiotensin-converting enzyme inhibitors on burst forming units-erythroid in chronic hemodialysis patients. Am[J] Nephrol. 2003：23， 287–293
[9] Nakamoto， H.， Kanno， Y.， Okada， H. et al. Erythropoietin resistance in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Adv. Perit.Dial. 2004（20）， 111–116
[10] Rodgers， K. E.， Oliver， J. ， diZerega， G. S. Phase I/II dose escalation study of angiotensin 1–7 [A（1–7）] administered before and after chemotherapy in patients with newly diagnosed breast cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 2006 （57）， 559–568
[11] Vickers C，Hales P， Kaushik V， et al. Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin converting enzyme related carboxypeptidase[J] Biol Chem ， 2002 （ 277）：14838-14843
[12] Metzger R， Bader M， Ludwig T， Berberich C， Bunnemann B， Ganten D. Expression of the mouse and rat mas proto-oncogene in the brain and periph -eral tissues. FEBS Lett1995（357）：27-32
[13] Heringer-Walther S， Eckert K， Schumacher SM， et al. Angiotensin-（1-7） stimulates hematopoietic progeni -tor cells in vitro and in vivo. Haematologica 2009（94）： 857- 60
[14] Rodgers K， Xiong S， DiZerega GS. Effect of angiotensin II and angiotensin（1-7） on hematopoietic recovery after intravenous chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2003； 51：97-106
[15] Rodgers， K. E.， Xiong， S.， Steer， R. et al. Effect of angiotensin II on hematopoietic progenitor cell proliferation. StemCells.2000（18），287–294.