论文部分内容阅读
摘要：目的 探讨早期应用重组人脑利钠肽（Lyophiluzed Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide，rhBNP）（商品名 新活素）对急性前壁ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）再灌注心律失常的影响。方法 入选2013年1月至2014年10月间收住大连大学附属中山医院前壁STEMI且行急诊PCI患者。术前收缩压低于100mmHg、严重肾功能不全、冠脉造影（CAG）血流TIMI 2-3级排除。符合入选条件60例，术前随机分为常规治疗组（n=31）和新活素组（n=29），其中新活素组在常规治疗的基础上，CAG术前应用新活素：先予1.5ug/kg静脉注射3分钟，再以0.01ug-1.min-1静脉维持泵入，总量0.5g。观察两组患者冠脉病变特点；比较两组再灌注心律失常的发生率。结果 两组患者的冠脉病变特点无显著差异（P>0.05）；新活素组频发室性早搏、短阵室速的发生率均明显低于常规治疗组（P<0.05）?结论 重组人脑利钠肽有减少再灌注室性心律失常发生的作用?
关键词：重组人脑利钠肽；心肌梗死；再灌注心律失常
【Abstract】Objective To observe the effect of Lyophiluzed Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide（rhBNP）on myocardiac reperfusion arrhythmia in the patients with ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI）of anterior wall undergoing emergency percutaneous coronary intervention（PCI）.
Methods This prospective study included patients with acute STEMI of anterior wall undergoing emergency PCI hospitalized in Affiliated Zhongshan hospital of Dalian University from January 2013 to October 2014.Pantents with SBP <100mmHg，pre-PCI culprit vessel blood flow of TIMI 2-3，and renal insufficiency were excluded.60 patients were randomly divited into rhBNP group（n=29）and control group（n=31）.In the rhBNP group，rhBNP was injected by intravenous with 1.5 ug/kg in 3min following continuous infusion of 0.01ug-1.min-1，and the totle dose of rhBNP was 0.5g in each patient.The other procedures were the same as the control group.Patients’ coronary artery characteristics were obtained.The reperfusion arrhythmias was recorded.
Results Coronary artery characteristics were not significantly different between two groups.Compared with control group，incidence of reperfusion arrhythmias（Frequent ventricular premature and Nonsustained ventricular tachycardia）in rhBNP group was less common（P<0.05）.
Conclusions RhBNP can effectively reduce reperfusion arrhythmias in pantients with STEMI of anterior wall after emergency PCI.
【Key words】 Recombinant human brain natriuretic peptide；Myocardial infarction；Percutaneous coronary intervention；Reperfusion arrhythmias.
直接經皮冠状动脉介入治疗（PCI）作为治疗急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）最及时最有效的再灌注方法，使梗死相关动脉血流得到充分改善，但不能减轻其再灌注损伤。再灌注心律失常是再灌注损伤最早表现的形式之一，如果处理不及时，往往导致严重的后果。如何减轻心肌再灌注心律失常，已成为当今心血管介入领域迫切需要解决的问题。近年来有研究表明rhBNP可减轻再灌注损伤。本研究旨在通过前瞻性随机对照方法，观察记录前壁STEMI患者直接PCI后再灌注心律失常的发生情况，探讨重组人脑利钠肽对再灌注心律失常的影响，进而评估rhBNP对心肌缺血再灌注损伤的价值。
1.对象与方法
1.1对象
入选大连大学附属中山医院2013年1月-2014年10月期间急性前壁ST段抬高心梗且行急诊PCI患者。入选条件：①符合急性前壁STEMI诊断标准。②发病12小时内。③患者及家属同意行直接PCI。④同意参加本临床试验。排除标准：①临床表现提示心肌缺血已得到明显改善或血栓自溶。②心源性休克，收缩压<100mmHg。③冠脉造影证实，IRA 血流TIMI2- 3级。④严重肝肾功能不全，⑤rhBNP过敏。 符合入选条件的病人60例，随机抽签入组。常规治疗组：常规急性ST段抬高心肌梗死药物治疗+急诊PCI 31例；新活素组：常规急性ST段抬高心肌梗死药物治疗+新活素（给药方法：先予1.5ug/kg静脉注射3分钟，再以0.01ug-1.min-1静脉维持泵入至单剂0.5g结束）+急诊PCI 29例。两组性别、年龄、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟史、陈旧性心肌梗死史；术前Killip分级；术中抽吸导管、替罗非班的应用以及再灌注时间无显著差异。
1.2.观察指标
1.2.1冠状动脉病变特点：包括冠状动脉病变数目、IRA的部位、开通前TIMI血流。
1.2.2 再灌注后心律失常：再灌注即刻至PCI结束监测所记录频发室性早搏、加速性室性自主节律、室性心动过速、心室颤动、严重缓慢性心律失常（影响血液动力学）。
1.3.统计学处理
应用SPSS 18.0统计学软件，计量资料以 表示，计数资料以百分率表示，组间比较用t检验或Χ2检验。
2.结果
2.1 常规治疗组与新活素组冠状动脉病变特点比较
两组冠脉病变数量、梗死部位、再灌注前血流无显著性差异。见表1。
2.2 常规治疗组与新活素组再灌注后心律失常发生情况比较
与常规治疗组比较，新活素组再灌注后频发室早、室速发生率明显低于对照组（P均<0.05）；常规治疗组再灌注后发生1例室颤，新活素组无恶性室性心律失常发生。见表2。
3.討论
众所周知，STEMI治疗关键在于尽早恢复血流，而缺血心肌在恢复血流灌注后会产生更为严重的损伤，即缺血/再灌注损伤。再灌注心律失常（RA）为AMI缺血心肌再灌注损伤重要表现形式之一，是指冠状动脉内血栓形成后自溶或药物溶栓、PCI等方法使闭塞的冠状动脉再通等恢复心肌再灌注所致的心律失常。急诊PCI开通血管后RA发生率较高，严重影响AMI预后。
再灌注损伤时，自由基及其介导的脂质过氧化反应致心肌电生理改变是心肌缺血再灌注损伤的重要环节之一[1-2]。心肌缺血再灌注时随着大量氧的涌入，致使氧自由基大量产生，可攻击生物膜引发脂质过氧化，使膜电位不稳定，除极和复极过程不均一，触发严重心律失常[2-3]。心肌缺血后细胞内ATP合成减少，排钠保钾的能力下降，恢复再灌注时大量钠、钙进入细胞内使细胞内钙超载，可经一系列途径导致心肌细胞损伤，发生RA。而缺血再灌注损伤引起的心脏交感活性增高、神经激素的过度激活，亦为引起引起恶性心律失常的重要原因之一。
内源性脑利钠肽（B-type Natruretic Peptide）是一种重要的心脏激素，是由32个氨基酸组成的17环状多肽，BNP通过与其受体结合，使第二信环磷酸鸟苷（cGMP）水平升高，从而介导一系列生理学效应，其分泌是心脏对各种病理损害因子的一种保护性代偿反应。
重组人脑利钠肽（recombinant human BNP rhBNP），是基因重组的人脑利钠肽，与内源性的脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和生物学活性，因此具有相同的作用机制[4]。rhBNP与其受体结合后激活鸟甘酸环化酶，使提高细胞内环磷酸鸟苷浓度，从而降低细胞内钙离子浓度，增强抗氧化酶活性，减少自由基对心肌的氧化损伤作用。还可以通过打开线粒体膜上的KATP通道，产生应激性细胞保护作用，增强心肌抗缺血、缺氧能力[5]。Takata等通过狗的心肌再灌注损伤模型证实了静脉给予心钠素治疗，血浆中cGMP浓度较葡萄糖对照组明显增加，各种室性心律失常发生率明显降低[6]。
另外，BNP为肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂，并可拮抗交感神经系统，拮抗神经内分泌过渡激活产生的心脏毒性作用。研究结果表明：静脉注射心钠素可降低心脏交感神经活性，降低AMI缺血再灌注损伤的交感神经支配损伤[7]。
本研究结果显示，常规治疗组与新活素组均无严重缓慢性心律失常发生，两组加速性室性自主节律发生率无明显差异。再灌注后新活素组频发室性早搏、室速的发生率均明显低于常规治疗组（p<0.05）；室颤发生率低于常规治疗组（p=0.517），虽无统计学差异，但有减少倾向。另外，新活素在AMI患者PCI围术期应用的安全、可行性已有研究证实[8]。在本组试验应用rhBNP没有发生严重低血压、过敏等不良事件，也证实其在AMI早期应用的安全性。
结 论
早期应用rhBNP可减少急性心肌梗死急诊PCI时再灌注室性心律失常的发生，对缺血再灌注损伤具有保护作用。但鉴于本研究病例数有限，本临床经验的总结尚需更大样本的前瞻性研究的证实。
参考文献：
[1]Zhao W，Fan GC，Zhao W1，Fan GC，Zhang ZG，et al.Protection ofperoxiredoxin II on oxidative stress inY duced cardiomyocyte death and apoptosis.Basic Res Cardiol，2009；104（4）377-389.
[2]孙涛，苏全生.自由基与心肌缺血/再灌注损伤[J].实用医院临床杂志，2006；3（4）94-96.
[3]Adrie C，Laurent，Monchi M，et al.Postresuscitation disease after cardiac arrest：a sepsis-like syndrome？ Curr Opin Crit Care，2004；10（3）：208-212.
[4]Kawakami R，Saito Y，Kishimoto I，et al，Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase-9 expression after acute myocardial infarction..Circulation，2004，110（21）：3306-3312.
[5]D'Souza SP，Yellon DM，Martin C，et al.B-type natriuretic peptide limits infarct size in rat isolated hearts via KATP channel opening.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003；284（5）：1592-1600.
[6]Takata Y，Hirayama Y，Kiyomi S，et al.The beneficial effects of atrial natriuretic peptide on arrhuthmias and myocardial high–energy phosphates after reperfusion.Cardiovasc Res，1996，32（2）：286-293.
[7]Kasama S1，Furuya M，Toyama T，Effect of atrial natriuretic peptide on left ventricular remodelling in patients with acute myocardial infarction.Eur Heart J. 2008；29（12）：1485-1494.
[8]崔丽杰，李占全，袁龙等.急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗围术期应用的安全性重组人脑利钠肽后脑利钠肽和肌酸激酶同工酶变化及安全性观察[J].中国心血管杂志，2010，6（15）：182-185.
关键词：重组人脑利钠肽；心肌梗死；再灌注心律失常
【Abstract】Objective To observe the effect of Lyophiluzed Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide（rhBNP）on myocardiac reperfusion arrhythmia in the patients with ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI）of anterior wall undergoing emergency percutaneous coronary intervention（PCI）.
Methods This prospective study included patients with acute STEMI of anterior wall undergoing emergency PCI hospitalized in Affiliated Zhongshan hospital of Dalian University from January 2013 to October 2014.Pantents with SBP <100mmHg，pre-PCI culprit vessel blood flow of TIMI 2-3，and renal insufficiency were excluded.60 patients were randomly divited into rhBNP group（n=29）and control group（n=31）.In the rhBNP group，rhBNP was injected by intravenous with 1.5 ug/kg in 3min following continuous infusion of 0.01ug-1.min-1，and the totle dose of rhBNP was 0.5g in each patient.The other procedures were the same as the control group.Patients’ coronary artery characteristics were obtained.The reperfusion arrhythmias was recorded.
Results Coronary artery characteristics were not significantly different between two groups.Compared with control group，incidence of reperfusion arrhythmias（Frequent ventricular premature and Nonsustained ventricular tachycardia）in rhBNP group was less common（P<0.05）.
Conclusions RhBNP can effectively reduce reperfusion arrhythmias in pantients with STEMI of anterior wall after emergency PCI.
【Key words】 Recombinant human brain natriuretic peptide；Myocardial infarction；Percutaneous coronary intervention；Reperfusion arrhythmias.
直接經皮冠状动脉介入治疗（PCI）作为治疗急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）最及时最有效的再灌注方法，使梗死相关动脉血流得到充分改善，但不能减轻其再灌注损伤。再灌注心律失常是再灌注损伤最早表现的形式之一，如果处理不及时，往往导致严重的后果。如何减轻心肌再灌注心律失常，已成为当今心血管介入领域迫切需要解决的问题。近年来有研究表明rhBNP可减轻再灌注损伤。本研究旨在通过前瞻性随机对照方法，观察记录前壁STEMI患者直接PCI后再灌注心律失常的发生情况，探讨重组人脑利钠肽对再灌注心律失常的影响，进而评估rhBNP对心肌缺血再灌注损伤的价值。
1.对象与方法
1.1对象
入选大连大学附属中山医院2013年1月-2014年10月期间急性前壁ST段抬高心梗且行急诊PCI患者。入选条件：①符合急性前壁STEMI诊断标准。②发病12小时内。③患者及家属同意行直接PCI。④同意参加本临床试验。排除标准：①临床表现提示心肌缺血已得到明显改善或血栓自溶。②心源性休克，收缩压<100mmHg。③冠脉造影证实，IRA 血流TIMI2- 3级。④严重肝肾功能不全，⑤rhBNP过敏。 符合入选条件的病人60例，随机抽签入组。常规治疗组：常规急性ST段抬高心肌梗死药物治疗+急诊PCI 31例；新活素组：常规急性ST段抬高心肌梗死药物治疗+新活素（给药方法：先予1.5ug/kg静脉注射3分钟，再以0.01ug-1.min-1静脉维持泵入至单剂0.5g结束）+急诊PCI 29例。两组性别、年龄、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟史、陈旧性心肌梗死史；术前Killip分级；术中抽吸导管、替罗非班的应用以及再灌注时间无显著差异。
1.2.观察指标
1.2.1冠状动脉病变特点：包括冠状动脉病变数目、IRA的部位、开通前TIMI血流。
1.2.2 再灌注后心律失常：再灌注即刻至PCI结束监测所记录频发室性早搏、加速性室性自主节律、室性心动过速、心室颤动、严重缓慢性心律失常（影响血液动力学）。
1.3.统计学处理
应用SPSS 18.0统计学软件，计量资料以 表示，计数资料以百分率表示，组间比较用t检验或Χ2检验。
2.结果
2.1 常规治疗组与新活素组冠状动脉病变特点比较
两组冠脉病变数量、梗死部位、再灌注前血流无显著性差异。见表1。
2.2 常规治疗组与新活素组再灌注后心律失常发生情况比较
与常规治疗组比较，新活素组再灌注后频发室早、室速发生率明显低于对照组（P均<0.05）；常规治疗组再灌注后发生1例室颤，新活素组无恶性室性心律失常发生。见表2。
3.討论
众所周知，STEMI治疗关键在于尽早恢复血流，而缺血心肌在恢复血流灌注后会产生更为严重的损伤，即缺血/再灌注损伤。再灌注心律失常（RA）为AMI缺血心肌再灌注损伤重要表现形式之一，是指冠状动脉内血栓形成后自溶或药物溶栓、PCI等方法使闭塞的冠状动脉再通等恢复心肌再灌注所致的心律失常。急诊PCI开通血管后RA发生率较高，严重影响AMI预后。
再灌注损伤时，自由基及其介导的脂质过氧化反应致心肌电生理改变是心肌缺血再灌注损伤的重要环节之一[1-2]。心肌缺血再灌注时随着大量氧的涌入，致使氧自由基大量产生，可攻击生物膜引发脂质过氧化，使膜电位不稳定，除极和复极过程不均一，触发严重心律失常[2-3]。心肌缺血后细胞内ATP合成减少，排钠保钾的能力下降，恢复再灌注时大量钠、钙进入细胞内使细胞内钙超载，可经一系列途径导致心肌细胞损伤，发生RA。而缺血再灌注损伤引起的心脏交感活性增高、神经激素的过度激活，亦为引起引起恶性心律失常的重要原因之一。
内源性脑利钠肽（B-type Natruretic Peptide）是一种重要的心脏激素，是由32个氨基酸组成的17环状多肽，BNP通过与其受体结合，使第二信环磷酸鸟苷（cGMP）水平升高，从而介导一系列生理学效应，其分泌是心脏对各种病理损害因子的一种保护性代偿反应。
重组人脑利钠肽（recombinant human BNP rhBNP），是基因重组的人脑利钠肽，与内源性的脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和生物学活性，因此具有相同的作用机制[4]。rhBNP与其受体结合后激活鸟甘酸环化酶，使提高细胞内环磷酸鸟苷浓度，从而降低细胞内钙离子浓度，增强抗氧化酶活性，减少自由基对心肌的氧化损伤作用。还可以通过打开线粒体膜上的KATP通道，产生应激性细胞保护作用，增强心肌抗缺血、缺氧能力[5]。Takata等通过狗的心肌再灌注损伤模型证实了静脉给予心钠素治疗，血浆中cGMP浓度较葡萄糖对照组明显增加，各种室性心律失常发生率明显降低[6]。
另外，BNP为肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂，并可拮抗交感神经系统，拮抗神经内分泌过渡激活产生的心脏毒性作用。研究结果表明：静脉注射心钠素可降低心脏交感神经活性，降低AMI缺血再灌注损伤的交感神经支配损伤[7]。
本研究结果显示，常规治疗组与新活素组均无严重缓慢性心律失常发生，两组加速性室性自主节律发生率无明显差异。再灌注后新活素组频发室性早搏、室速的发生率均明显低于常规治疗组（p<0.05）；室颤发生率低于常规治疗组（p=0.517），虽无统计学差异，但有减少倾向。另外，新活素在AMI患者PCI围术期应用的安全、可行性已有研究证实[8]。在本组试验应用rhBNP没有发生严重低血压、过敏等不良事件，也证实其在AMI早期应用的安全性。
结 论
早期应用rhBNP可减少急性心肌梗死急诊PCI时再灌注室性心律失常的发生，对缺血再灌注损伤具有保护作用。但鉴于本研究病例数有限，本临床经验的总结尚需更大样本的前瞻性研究的证实。
参考文献：
[1]Zhao W，Fan GC，Zhao W1，Fan GC，Zhang ZG，et al.Protection ofperoxiredoxin II on oxidative stress inY duced cardiomyocyte death and apoptosis.Basic Res Cardiol，2009；104（4）377-389.
[2]孙涛，苏全生.自由基与心肌缺血/再灌注损伤[J].实用医院临床杂志，2006；3（4）94-96.
[3]Adrie C，Laurent，Monchi M，et al.Postresuscitation disease after cardiac arrest：a sepsis-like syndrome？ Curr Opin Crit Care，2004；10（3）：208-212.
[4]Kawakami R，Saito Y，Kishimoto I，et al，Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase-9 expression after acute myocardial infarction..Circulation，2004，110（21）：3306-3312.
[5]D'Souza SP，Yellon DM，Martin C，et al.B-type natriuretic peptide limits infarct size in rat isolated hearts via KATP channel opening.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003；284（5）：1592-1600.
[6]Takata Y，Hirayama Y，Kiyomi S，et al.The beneficial effects of atrial natriuretic peptide on arrhuthmias and myocardial high–energy phosphates after reperfusion.Cardiovasc Res，1996，32（2）：286-293.
[7]Kasama S1，Furuya M，Toyama T，Effect of atrial natriuretic peptide on left ventricular remodelling in patients with acute myocardial infarction.Eur Heart J. 2008；29（12）：1485-1494.
[8]崔丽杰，李占全，袁龙等.急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗围术期应用的安全性重组人脑利钠肽后脑利钠肽和肌酸激酶同工酶变化及安全性观察[J].中国心血管杂志，2010，6（15）：182-185.