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【摘 要】目的：观察金天格胶囊联合西药治疗强直性脊柱炎伴骨质疏松症患者的临床疗效及安全性。方法：将80例强直性脊柱炎伴骨质疏松症患者随机分为治疗组和对照组，每组40例。对照组给予沙利度胺、醋氯芬酸肠溶胶囊及维D钙咀嚼片治疗，治疗组在对照组的基础上予金天格胶囊治疗。2组疗程均为6个月。观察2组治疗前后骨密度、25羟基维生素D[25-（OH）D]、甲状旁腺激素（PTH）、疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分、红细胞沉降率（ESR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）变化情况。结果：治疗后，2组骨密度、25-（OH）D、PTH、VAS评分、ESR、hs-CRP较治疗前均有显著改善（P < 0.05）;且治疗组优于对照组（P < 0.05）。2组均未发现明显不良反应。结论：金天格胶囊联合西药治疗强直性脊柱炎伴骨质疏松症患者具有良好的抗骨质疏松、抗炎镇痛效果，安全性高。
【关键词】 强直性脊柱炎;骨质疏松症;金天格胶囊;沙利度胺;骨密度;安全性;临床疗效
【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy and safety of Jintiange Jiaonang（金天格胶囊）combined with western medicine in the treatment of ankylosing spondylitis with osteoporosis.Methods：Eighty cases of ankylosing spondylitis with osteoporosis were randomly divided into a treatment group and a control group，40 cases in each group.The control group was treated with thalidomide，aceclofenac enteric coated capsules and vitamin D calcium tablets，while the treatment group was treated with Jintiange Jiaonang based on the treatment for the control group.Both groups were treated for 6 months.The changes of BMD，25-（OH）D，PTH，VAS，ESR and hs-CRP were observed before and after treatment.Results：After treatment，BMD，25-（OH）D，PTH，VAS，ESR and hs-CRP of the two groups were significantly improved（P < 0.05），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.No obvious adverse reactions were found in both groups.Conclusion：Jintiange Jiaonang combined with western medicine in the treatment of ankylosing spondylitis with osteoporosis has good anti-osteoporosis，anti-inflammatory and analgesic effect，with high safety.
【Keywords】 ankylosing spondylitis;osteoporosis;Jintiange Jiaonang（金天格胶囊）;thalidomide;bone mineral density;safety;clinical efficacy
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）特征性表现是异位骨化，可引起受累部位的活动功能障碍[1]。研究发现，随着AS的病情进展，新骨形成和骨质疏松症（osteoporosis，OP）同时存在，甚至可出现骨折等严重后果[2];且这一现象较为普遍，甚至可达50%～92%[3]。因而，AS伴发OP的治疗需要在疾病早期充分利用好时间窗口，以提高临床疗效及患者生活质量。
中医学认为，AS属“大偻”范畴，本病乃肾督亏虚，复感外邪所致[4]。天然虎骨粉金天格胶囊治疗OP，具有健骨、改善骨代谢的功效，对腰背痛亦有很好的治疗效果。沙利度胺临床上应用于AS的治疗，可抗炎、抗风湿。本研究分析金天格胶囊联合沙利度胺治疗AS伴OP的临床疗效及安全性。
1 临床资料
1.1 一般资料 选取2017年3月至2020年5月
在石家莊市第三医院就诊的AS伴OP患者80例，按照随机数字法（非盲法）分为治疗组和对照组，每组40例。治疗组男32例，女8例;年龄19～44岁，平均（29.58±7.17）岁;病程最短8个月，最长11年，平均（55.20±39.81）个月。对照组男31例，女9例;年龄19～44岁，平均（28.65±7.33）岁;病程最短10个月，最长11年，平均（50.48±38.57）个月。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经石家庄市第三医院伦理委员会批准[批件号：（2017）伦理审批第040号]。
1.2 诊断标准 按照中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的OP诊断标准[5]，采用双能X线测定的骨密度T值≤-2.5;按照1984年美国风湿病学会（ACR）修订的AS纽约标准[6]。 1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②病史资料齐全，近1个月内未接受生物制剂及糖皮质激素等治疗;③依从性好，自愿并签署知情同意书。
1.4 排除标准 ①伴发消化道、心脑血管疾病急性发作及其他系统严重疾病者;②合并其他风湿病者;③妊娠或哺乳期妇女;④合并精神類疾病，治疗方案配合实施困难者。
2 方 法
2.1 治疗方法 对照组给予沙利度胺（常州制药厂有限公司，生产批号20112431，规格25 mg），每次100 mg，每日1次，口服;醋氯芬酸肠溶胶囊（陕西开元制药有限公司，生产批号190601052，规格0.1 g），每次0.1 g，每日2次，口服;维D钙咀嚼片[安士制药（中山）有限公司，生产批号1A166350，规格维生素D3 100 IU，钙300 mg]，每次2片，每日1次，口服。治疗组在对照组基础上加服金天格胶囊（成分为人工虎骨粉，金花企业高新制药厂，生产批号171010，规格0.4 g），每次1.2 g，每日3次，口服。2组疗程均为6个月。
2.2 观察指标 治疗前后采用双能X线骨密度测定仪（Lunare-DPX-L）对2组患者腰椎前后位（L1～4）、髋部股骨颈处骨密度进行测量;取2组患者静脉血，分离血清，测定25羟基维生素D[25-（OH）D]、甲状旁腺激素（PTH）含量评估骨代谢情况;采用疼痛视觉模拟评分法（VAS）、红细胞沉降率（ESR）及超敏C反应蛋白（hs-CRP）评价疾病活动情况。
2.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结 果
3.1 2组患者治疗前后骨密度比较 治疗后，2组腰椎、左右髋部骨密度较治疗前均有不同程度升高，差异有统计学意义（P < 0.05）;治疗组骨密度升高较对照组更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
3.2 2组患者治疗前后骨代谢指标比较 治疗后，2组25-（OH）D、PTH水平较治疗前均升高，差异有统计学意义（P < 0.05）;治疗组较对照组升高更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
3.3 2组患者治疗前后VAS评分、ESR、hs-CRP比较 治疗后，2组VAS评分、ESR、hs-CRP均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05）;治疗组较对照组降低更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。
3.4 不良反应 经规范治疗6个月，2组安全性均良好，未见明显不良反应。
4 讨 论
随着经济社会的发展，AS的诊治越来越得到重视。然而基于真实世界的临床调查研究发现，同样存在起病隐匿、基层认知水平不足等多种原因导致的失治、误治，其中不乏有青年及女性患者[7-8]。而AS伴发OP占有相当比重，在诊疗中需防止残疾、骨折等严重后果。
双能X线骨密度在临床中应用广泛，其检测结果可较好地反映患者骨密度情况。25-（OH）D为骨代谢指标，能够较好地反映体内维生素D的水平[9]。有研究发现，该指标与AS疾病活动度呈较为密切的负相关，疾病活动状态时25-（OH）D处于较低水平，而在病情稳定时25-（OH）D则处于高位[10]。PTH在骨代谢中发挥促成骨作用，AS伴OP处于低水平状态，可能导致潜在骨折风险。本研究中，治疗前骨密度检测结果、25-（OH）D及PTH值在AS患者中的体现与以往研究相符，推测AS病情进展时多种炎性因子募集，可能干扰了骨质的正常调节机制，进而在骨重塑时导致OP的发生。
金天格胶囊主要成分为虎骨，归足少阴经，可入血分，祛风定痛、壮骨强筋，尤适用于风湿痹痛、筋骨拘挛、屈伸不利、腰膝痿软等证。现代研究发现，人工虎骨含有骨胶原蛋白，钙、磷等元素与天然虎骨相当[11]。在药效学方面，多项研究表明，人工虎骨粉可抗炎镇痛、促进骨折愈合、提高骨密度。金天格胶囊治疗AS表现出良好的作用，可改善腰背痛、疲乏、行走困难等症状[12]。本研究中治疗组患者骨密度指标上升明显，VAS评分、ESR、hs-CRP较对照组显著降低，提示可能减轻AS炎症活动，进一步验证了其对AS的临床功效。
本研究尚存在观察案例偏少、单中心等不足，将在后续研究中进一步改进。总之，金天格胶囊在AS伴OP的常规治疗中发挥着重要作用，能够取得较好的临床疗效，安全性良好，可望成为一种值得考虑的治疗用药。
参考文献
[1] PROFT FABIAN，PODDUBNYY D.Ankylosing spondylitis and axial spondyloarthritis：recent insights and impact of new classification criteria[J].Ther Adv Musculoskeletal Dis，2018，10（5/6）：129-139.
[2] 李玉琳，赵虬.骨密度和骨代谢指标在强直性脊柱炎合并骨质疏松患者中的水平变化[J].重庆医学，2021，50（2）：198-201，206.
[3] WANG DM，ZENG QY，CHEN SB，et al.Prevalence and risk factors of osteoporosis in patients with ankylosing spondylitis：a 5-year follow-up study of 504 cases[J].Clin Exp Rheumatol，2015，33（4）：465-470.
[4] 李满意，刘红艳，陈传榜，等.大偻的源流及临床意义[J].风湿病与关节炎，2019，8（7）：39-43，63.
[5] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J].中国全科医学，2017，20（32）：3963-3982.
[6] VAN DER LINDEN S，VALKENBURG HA，CATS A.Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis.A proposal for modification of the New York criteria[J].Arthritis Rheum，1984，27（4）：361-368.
[7] 路占忠，刘进子，安晓蓓，等.女性强直性脊柱炎临床特征及误诊分析[J].临床误诊误治，2020，33（11）：15-19.
[8] 刘红艳.181例强直性脊柱炎患者生活质量现状调查研究[J].风湿病与关节炎，2020，9（5）：35-37.
[9] 张素洁，居漪，李卿，等.健康人群血清25-羟基维生素D水平分析[J].检验医学，2020，35（10）：1028-1031.
[10] 温晓宏，郑毅，陈珊珊.肿瘤坏死因子-α拮抗剂对强直性脊柱炎患者血清25-羟基维生素D的影响[J].中国临床医生，2014，42（5）：34-36.
[11] 朱远旺，毛希宏.金天格胶囊对骨质疏松骨折患者炎性反应递质表达的影响[J].世界中医药，2019，14（2）：446-449.
[12] 钟建庭，郑艳宇，牛小娟.金天格胶囊联合益赛普治疗强直性脊柱炎的疗效观察[J].免疫学杂志，2013，29（12）：94-96.
收稿日期：2021-05-31;修回日期：2021-06-26
【关键词】 强直性脊柱炎;骨质疏松症;金天格胶囊;沙利度胺;骨密度;安全性;临床疗效
【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy and safety of Jintiange Jiaonang（金天格胶囊）combined with western medicine in the treatment of ankylosing spondylitis with osteoporosis.Methods：Eighty cases of ankylosing spondylitis with osteoporosis were randomly divided into a treatment group and a control group，40 cases in each group.The control group was treated with thalidomide，aceclofenac enteric coated capsules and vitamin D calcium tablets，while the treatment group was treated with Jintiange Jiaonang based on the treatment for the control group.Both groups were treated for 6 months.The changes of BMD，25-（OH）D，PTH，VAS，ESR and hs-CRP were observed before and after treatment.Results：After treatment，BMD，25-（OH）D，PTH，VAS，ESR and hs-CRP of the two groups were significantly improved（P < 0.05），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.No obvious adverse reactions were found in both groups.Conclusion：Jintiange Jiaonang combined with western medicine in the treatment of ankylosing spondylitis with osteoporosis has good anti-osteoporosis，anti-inflammatory and analgesic effect，with high safety.
【Keywords】 ankylosing spondylitis;osteoporosis;Jintiange Jiaonang（金天格胶囊）;thalidomide;bone mineral density;safety;clinical efficacy
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）特征性表现是异位骨化，可引起受累部位的活动功能障碍[1]。研究发现，随着AS的病情进展，新骨形成和骨质疏松症（osteoporosis，OP）同时存在，甚至可出现骨折等严重后果[2];且这一现象较为普遍，甚至可达50%～92%[3]。因而，AS伴发OP的治疗需要在疾病早期充分利用好时间窗口，以提高临床疗效及患者生活质量。
中医学认为，AS属“大偻”范畴，本病乃肾督亏虚，复感外邪所致[4]。天然虎骨粉金天格胶囊治疗OP，具有健骨、改善骨代谢的功效，对腰背痛亦有很好的治疗效果。沙利度胺临床上应用于AS的治疗，可抗炎、抗风湿。本研究分析金天格胶囊联合沙利度胺治疗AS伴OP的临床疗效及安全性。
1 临床资料
1.1 一般资料 选取2017年3月至2020年5月
在石家莊市第三医院就诊的AS伴OP患者80例，按照随机数字法（非盲法）分为治疗组和对照组，每组40例。治疗组男32例，女8例;年龄19～44岁，平均（29.58±7.17）岁;病程最短8个月，最长11年，平均（55.20±39.81）个月。对照组男31例，女9例;年龄19～44岁，平均（28.65±7.33）岁;病程最短10个月，最长11年，平均（50.48±38.57）个月。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经石家庄市第三医院伦理委员会批准[批件号：（2017）伦理审批第040号]。
1.2 诊断标准 按照中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的OP诊断标准[5]，采用双能X线测定的骨密度T值≤-2.5;按照1984年美国风湿病学会（ACR）修订的AS纽约标准[6]。 1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②病史资料齐全，近1个月内未接受生物制剂及糖皮质激素等治疗;③依从性好，自愿并签署知情同意书。
1.4 排除标准 ①伴发消化道、心脑血管疾病急性发作及其他系统严重疾病者;②合并其他风湿病者;③妊娠或哺乳期妇女;④合并精神類疾病，治疗方案配合实施困难者。
2 方 法
2.1 治疗方法 对照组给予沙利度胺（常州制药厂有限公司，生产批号20112431，规格25 mg），每次100 mg，每日1次，口服;醋氯芬酸肠溶胶囊（陕西开元制药有限公司，生产批号190601052，规格0.1 g），每次0.1 g，每日2次，口服;维D钙咀嚼片[安士制药（中山）有限公司，生产批号1A166350，规格维生素D3 100 IU，钙300 mg]，每次2片，每日1次，口服。治疗组在对照组基础上加服金天格胶囊（成分为人工虎骨粉，金花企业高新制药厂，生产批号171010，规格0.4 g），每次1.2 g，每日3次，口服。2组疗程均为6个月。
2.2 观察指标 治疗前后采用双能X线骨密度测定仪（Lunare-DPX-L）对2组患者腰椎前后位（L1～4）、髋部股骨颈处骨密度进行测量;取2组患者静脉血，分离血清，测定25羟基维生素D[25-（OH）D]、甲状旁腺激素（PTH）含量评估骨代谢情况;采用疼痛视觉模拟评分法（VAS）、红细胞沉降率（ESR）及超敏C反应蛋白（hs-CRP）评价疾病活动情况。
2.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结 果
3.1 2组患者治疗前后骨密度比较 治疗后，2组腰椎、左右髋部骨密度较治疗前均有不同程度升高，差异有统计学意义（P < 0.05）;治疗组骨密度升高较对照组更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
3.2 2组患者治疗前后骨代谢指标比较 治疗后，2组25-（OH）D、PTH水平较治疗前均升高，差异有统计学意义（P < 0.05）;治疗组较对照组升高更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
3.3 2组患者治疗前后VAS评分、ESR、hs-CRP比较 治疗后，2组VAS评分、ESR、hs-CRP均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05）;治疗组较对照组降低更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。
3.4 不良反应 经规范治疗6个月，2组安全性均良好，未见明显不良反应。
4 讨 论
随着经济社会的发展，AS的诊治越来越得到重视。然而基于真实世界的临床调查研究发现，同样存在起病隐匿、基层认知水平不足等多种原因导致的失治、误治，其中不乏有青年及女性患者[7-8]。而AS伴发OP占有相当比重，在诊疗中需防止残疾、骨折等严重后果。
双能X线骨密度在临床中应用广泛，其检测结果可较好地反映患者骨密度情况。25-（OH）D为骨代谢指标，能够较好地反映体内维生素D的水平[9]。有研究发现，该指标与AS疾病活动度呈较为密切的负相关，疾病活动状态时25-（OH）D处于较低水平，而在病情稳定时25-（OH）D则处于高位[10]。PTH在骨代谢中发挥促成骨作用，AS伴OP处于低水平状态，可能导致潜在骨折风险。本研究中，治疗前骨密度检测结果、25-（OH）D及PTH值在AS患者中的体现与以往研究相符，推测AS病情进展时多种炎性因子募集，可能干扰了骨质的正常调节机制，进而在骨重塑时导致OP的发生。
金天格胶囊主要成分为虎骨，归足少阴经，可入血分，祛风定痛、壮骨强筋，尤适用于风湿痹痛、筋骨拘挛、屈伸不利、腰膝痿软等证。现代研究发现，人工虎骨含有骨胶原蛋白，钙、磷等元素与天然虎骨相当[11]。在药效学方面，多项研究表明，人工虎骨粉可抗炎镇痛、促进骨折愈合、提高骨密度。金天格胶囊治疗AS表现出良好的作用，可改善腰背痛、疲乏、行走困难等症状[12]。本研究中治疗组患者骨密度指标上升明显，VAS评分、ESR、hs-CRP较对照组显著降低，提示可能减轻AS炎症活动，进一步验证了其对AS的临床功效。
本研究尚存在观察案例偏少、单中心等不足，将在后续研究中进一步改进。总之，金天格胶囊在AS伴OP的常规治疗中发挥着重要作用，能够取得较好的临床疗效，安全性良好，可望成为一种值得考虑的治疗用药。
参考文献
[1] PROFT FABIAN，PODDUBNYY D.Ankylosing spondylitis and axial spondyloarthritis：recent insights and impact of new classification criteria[J].Ther Adv Musculoskeletal Dis，2018，10（5/6）：129-139.
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[4] 李满意，刘红艳，陈传榜，等.大偻的源流及临床意义[J].风湿病与关节炎，2019，8（7）：39-43，63.
[5] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J].中国全科医学，2017，20（32）：3963-3982.
[6] VAN DER LINDEN S，VALKENBURG HA，CATS A.Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis.A proposal for modification of the New York criteria[J].Arthritis Rheum，1984，27（4）：361-368.
[7] 路占忠，刘进子，安晓蓓，等.女性强直性脊柱炎临床特征及误诊分析[J].临床误诊误治，2020，33（11）：15-19.
[8] 刘红艳.181例强直性脊柱炎患者生活质量现状调查研究[J].风湿病与关节炎，2020，9（5）：35-37.
[9] 张素洁，居漪，李卿，等.健康人群血清25-羟基维生素D水平分析[J].检验医学，2020，35（10）：1028-1031.
[10] 温晓宏，郑毅，陈珊珊.肿瘤坏死因子-α拮抗剂对强直性脊柱炎患者血清25-羟基维生素D的影响[J].中国临床医生，2014，42（5）：34-36.
[11] 朱远旺，毛希宏.金天格胶囊对骨质疏松骨折患者炎性反应递质表达的影响[J].世界中医药，2019，14（2）：446-449.
[12] 钟建庭，郑艳宇，牛小娟.金天格胶囊联合益赛普治疗强直性脊柱炎的疗效观察[J].免疫学杂志，2013，29（12）：94-96.
收稿日期：2021-05-31;修回日期：2021-06-26