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【摘要】目的观察来氟米特治疗难治性肾病综合征的疗效及安全性。
方法选择2002~2003年住院及门诊的27例患者，给予来氟米特及激素治疗，观察主要疗效和安全性。结果27例用药后平均显效时间为3~5周，至第8周尿蛋白完全缓解8例(29.63%)，显著缓解8例(29.63%)，部分缓解5例(18.52%)，无效6例(22.22%)，总有效率为77.78%，治疗后第3、5、8周，24 h尿蛋白定量及SCr明显低于治疗前(P<0.05)，ALB高于治疗前(P<0.05)。无一例肾功能损害加重，血白细胞、血小板及血红蛋白减低，所有患者均未停药。结论来氟米特（爱若华）联合激素治疗难治性肾病综合征，可以减少激素剂量，减轻长期应用激素的副作用，且价格相对低廉，短期观察无严重副作用，不失为一种可能的替代治疗手段，值得临床应用推广。
【关键词】来氟米特；难治性肾病综合征；激素
文章编号：1003-1383(2006)03-0257-02中图分
类号：R 692文献标识码：A
肾病综合征的治疗首选肾上腺皮质激素，但临床上仍有部分肾病综合征病例对肾上腺皮质激素产生依赖及抵抗，称为难治性肾病综合征(RNS)，是肾脏病领域的一个棘手问题。来氟米特是一种新型免疫调节剂，对多种自身免疫性疾病具有治疗效果，近年来来氟米特的应用领域扩展至肾脏疾病的治疗。借鉴来氟米特治疗狼疮性肾炎疗效显著，副作用小的报道[1]，我们用来氟米特治疗27例RNS患者，取得良好的近期效果，结果报道如下。
临床资料
1.病例选择27例均为本院2002~2003年住院及门诊的27例患者，其中男性17例，女性10例，年龄平均35.5(12~55)岁，均符合难治性肾病综合征的诊断与标准[2]，并且具备以下任何一种情况：①肾上腺皮质激素正规治疗初8周无效或仅部分有效；②激素初治8周有效，但复发后再治无效；③在激素治疗过程中出现频繁复发（指半年内复发2次，1年内复发3次），或肾上腺皮质激素依赖者。在27例患者中，原发性肾病综合征25例，狼疮性肾炎2例，但由于本院条件有限，均未做肾活检检查。病理类型缓解情况无法掌握，较为遗憾。
2.给药方法27例难治性肾病综合征病例均予以口服来氟米特50 mg/d，共3天，继以20 mg/d维持，同时口服强的松30~40 mg/d，观察时间共8周，观察期间停用其它免疫抑制药物及细胞毒性药物。
3.观察项目①临床观察：浮肿、尿量、胃肠道反应。②实验室指标：用药前和用药后每周测一次血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）、血肌酐(SCr)、血尿素氮（BUN）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）。
4.疗效判断完全缓解：尿蛋白转阴（小于0.3 g/24h），血生化指标如ALB>30 g/L，肾功能恢复正常，并临床症状消失(如浮肿)，尿量正常等，并持续3个月以上。显著缓解：24 h尿蛋白定量<1.5 g，ALB较前显著升高，肾功能正常或显著好转，临床症状消失。部分缓解：24 h尿蛋白定量较前下降50%以上，但仍>1.5 g/24h，ALB较前升高，但仍<30 g/L，肾功能稳定，临床症状消失。无效：临床症状无改善，24 h尿蛋白定量下降未达到治疗前一半，肾功能无变化或恶化。
5.统计学方法所有数据均采用均数±标准差（-±s）表示，显著性差异采用t检验，P<0.05为有显著性差异。
结果
1.临床指标用药后平均显效时间为3~5周，至第8周尿蛋白完全缓解8例（29.63%)，显著缓解8例（29.63%），部分缓解5例（18.52%），无效6例（22.22%),总有效率为77.78%，治疗前及治疗后第3、5、8周24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐及尿素氮变化见表1。
2.不良反应无一例肾功能损害加重，血白细胞，血小板及血红蛋白减低。 4例ALT轻度升高。8例于停药3~4周出现轻度腹泻及乏力，持续4~7 d缓解消失。所有患者均未停药。
讨论
自50年代以来，随着肾上腺皮质激素和细胞毒药物（环磷酰胺、氮芥等）广泛用于肾病综合征的治疗，肾病综合征的预后已有了较大的改观。但仍有许多病人由于激素依赖，不敏感，反复复发，成为所谓的难治性肾病综合征，同时还因无法耐受激素和细胞毒药物的严重毒副作用，而使病情无法控制，并最终发展到晚期肾病。为此人们一直不断探索难治性肾病综合征的有效治疗方案，从传统的激素静脉冲击治疗，环磷酰胺冲击，近年乃至加用强力的免疫抑制药物，如环孢素、霉酚酸酯等[3]，虽然在部分病例观察到一定疗效，但由于副作用较大，如感染、骨髓抑制、肝毒性以及昂贵的价格等，限制了以上药物广泛地应用于临床，治疗效果亦存在争议。
来氟米特（爱若华）是异卓唑类衍生物，它是一种新型的免疫抑制剂，相对毒副作用较小。它是一种前体药物，进入机体内可转化为具有活性的代谢产物A77 1726，主要通过以下机制抑制体液及细胞介导的免疫反应：①抑制酪氨酸激酶活性[4]，干扰信号传导。②干扰细胞周期依赖激酶的活性及嘧啶合成，抑制淋巴细胞增殖。③抑制外周血单核细胞的跨内皮游走，从而减少单核细胞炎症部位的聚集[5]。根据以上作用的机理，我们将其应用于难治性肾病综合征的治疗，虽然应用例数尚少，观察时间尚短，但初步观察显示对于有效控制蛋白尿有一定疗效，本组27例总有效率为77.78%。
综上所述，我们观察初步显示对难治性肾病综合征病例，可以试行来氟米特（爱若华）联合激素治疗，本治疗方案可以减少激素剂量，减轻长期应用激素的副作用，且价格相对低廉，短期观察无严重副作用。不失为一种可能的替代治疗手段，值得临床应用推广。
参考文献
［1］张凤山，赵阴环，孙铀，等.来氟米特治疗31例狼疮性肾炎的临床观察［J］.临床肾病杂志，1997，24:168.
［2］贝政平.3200个内科疾病的诊断标准［M］.北京：科技出版社，1996：426.
［3］Choi MJ，EustsceJA，Gimenez LF，et al Mgcophenolatemofetil.treatmeht for primaryglonerular diseases［J］.KidneyInt，2002，61:1098.
［4］Xu x，Shen J，Mall JW,et al,In vitro and in vivoantitumor activity of a movel immunomodulatory drug.Leflunomide mechanisms of action［J］.Biochem phamacol，1999，58(9):1405—1413.
［5］Johannes Grisar，Daniela Eselbock，Marcus D Koller，et al.Leflunomide reduces transendothelial migration［J］.Arthritis & Rheumatism，2001，44(9):297—303.
(收稿日期：2005-12-20编辑：潘明志)
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方法选择2002~2003年住院及门诊的27例患者，给予来氟米特及激素治疗，观察主要疗效和安全性。结果27例用药后平均显效时间为3~5周，至第8周尿蛋白完全缓解8例(29.63%)，显著缓解8例(29.63%)，部分缓解5例(18.52%)，无效6例(22.22%)，总有效率为77.78%，治疗后第3、5、8周，24 h尿蛋白定量及SCr明显低于治疗前(P<0.05)，ALB高于治疗前(P<0.05)。无一例肾功能损害加重，血白细胞、血小板及血红蛋白减低，所有患者均未停药。结论来氟米特（爱若华）联合激素治疗难治性肾病综合征，可以减少激素剂量，减轻长期应用激素的副作用，且价格相对低廉，短期观察无严重副作用，不失为一种可能的替代治疗手段，值得临床应用推广。
【关键词】来氟米特；难治性肾病综合征；激素
文章编号：1003-1383(2006)03-0257-02中图分
类号：R 692文献标识码：A
肾病综合征的治疗首选肾上腺皮质激素，但临床上仍有部分肾病综合征病例对肾上腺皮质激素产生依赖及抵抗，称为难治性肾病综合征(RNS)，是肾脏病领域的一个棘手问题。来氟米特是一种新型免疫调节剂，对多种自身免疫性疾病具有治疗效果，近年来来氟米特的应用领域扩展至肾脏疾病的治疗。借鉴来氟米特治疗狼疮性肾炎疗效显著，副作用小的报道[1]，我们用来氟米特治疗27例RNS患者，取得良好的近期效果，结果报道如下。
临床资料
1.病例选择27例均为本院2002~2003年住院及门诊的27例患者，其中男性17例，女性10例，年龄平均35.5(12~55)岁，均符合难治性肾病综合征的诊断与标准[2]，并且具备以下任何一种情况：①肾上腺皮质激素正规治疗初8周无效或仅部分有效；②激素初治8周有效，但复发后再治无效；③在激素治疗过程中出现频繁复发（指半年内复发2次，1年内复发3次），或肾上腺皮质激素依赖者。在27例患者中，原发性肾病综合征25例，狼疮性肾炎2例，但由于本院条件有限，均未做肾活检检查。病理类型缓解情况无法掌握，较为遗憾。
2.给药方法27例难治性肾病综合征病例均予以口服来氟米特50 mg/d，共3天，继以20 mg/d维持，同时口服强的松30~40 mg/d，观察时间共8周，观察期间停用其它免疫抑制药物及细胞毒性药物。
3.观察项目①临床观察：浮肿、尿量、胃肠道反应。②实验室指标：用药前和用药后每周测一次血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）、血肌酐(SCr)、血尿素氮（BUN）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）。
4.疗效判断完全缓解：尿蛋白转阴（小于0.3 g/24h），血生化指标如ALB>30 g/L，肾功能恢复正常，并临床症状消失(如浮肿)，尿量正常等，并持续3个月以上。显著缓解：24 h尿蛋白定量<1.5 g，ALB较前显著升高，肾功能正常或显著好转，临床症状消失。部分缓解：24 h尿蛋白定量较前下降50%以上，但仍>1.5 g/24h，ALB较前升高，但仍<30 g/L，肾功能稳定，临床症状消失。无效：临床症状无改善，24 h尿蛋白定量下降未达到治疗前一半，肾功能无变化或恶化。
5.统计学方法所有数据均采用均数±标准差（-±s）表示，显著性差异采用t检验，P<0.05为有显著性差异。
结果
1.临床指标用药后平均显效时间为3~5周，至第8周尿蛋白完全缓解8例（29.63%)，显著缓解8例（29.63%），部分缓解5例（18.52%），无效6例（22.22%),总有效率为77.78%，治疗前及治疗后第3、5、8周24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐及尿素氮变化见表1。
2.不良反应无一例肾功能损害加重，血白细胞，血小板及血红蛋白减低。 4例ALT轻度升高。8例于停药3~4周出现轻度腹泻及乏力，持续4~7 d缓解消失。所有患者均未停药。
讨论
自50年代以来，随着肾上腺皮质激素和细胞毒药物（环磷酰胺、氮芥等）广泛用于肾病综合征的治疗，肾病综合征的预后已有了较大的改观。但仍有许多病人由于激素依赖，不敏感，反复复发，成为所谓的难治性肾病综合征，同时还因无法耐受激素和细胞毒药物的严重毒副作用，而使病情无法控制，并最终发展到晚期肾病。为此人们一直不断探索难治性肾病综合征的有效治疗方案，从传统的激素静脉冲击治疗，环磷酰胺冲击，近年乃至加用强力的免疫抑制药物，如环孢素、霉酚酸酯等[3]，虽然在部分病例观察到一定疗效，但由于副作用较大，如感染、骨髓抑制、肝毒性以及昂贵的价格等，限制了以上药物广泛地应用于临床，治疗效果亦存在争议。
来氟米特（爱若华）是异卓唑类衍生物，它是一种新型的免疫抑制剂，相对毒副作用较小。它是一种前体药物，进入机体内可转化为具有活性的代谢产物A77 1726，主要通过以下机制抑制体液及细胞介导的免疫反应：①抑制酪氨酸激酶活性[4]，干扰信号传导。②干扰细胞周期依赖激酶的活性及嘧啶合成，抑制淋巴细胞增殖。③抑制外周血单核细胞的跨内皮游走，从而减少单核细胞炎症部位的聚集[5]。根据以上作用的机理，我们将其应用于难治性肾病综合征的治疗，虽然应用例数尚少，观察时间尚短，但初步观察显示对于有效控制蛋白尿有一定疗效，本组27例总有效率为77.78%。
综上所述，我们观察初步显示对难治性肾病综合征病例，可以试行来氟米特（爱若华）联合激素治疗，本治疗方案可以减少激素剂量，减轻长期应用激素的副作用，且价格相对低廉，短期观察无严重副作用。不失为一种可能的替代治疗手段，值得临床应用推广。
参考文献
［1］张凤山，赵阴环，孙铀，等.来氟米特治疗31例狼疮性肾炎的临床观察［J］.临床肾病杂志，1997，24:168.
［2］贝政平.3200个内科疾病的诊断标准［M］.北京：科技出版社，1996：426.
［3］Choi MJ，EustsceJA，Gimenez LF，et al Mgcophenolatemofetil.treatmeht for primaryglonerular diseases［J］.KidneyInt，2002，61:1098.
［4］Xu x，Shen J，Mall JW,et al,In vitro and in vivoantitumor activity of a movel immunomodulatory drug.Leflunomide mechanisms of action［J］.Biochem phamacol，1999，58(9):1405—1413.
［5］Johannes Grisar，Daniela Eselbock，Marcus D Koller，et al.Leflunomide reduces transendothelial migration［J］.Arthritis & Rheumatism，2001，44(9):297—303.
(收稿日期：2005-12-20编辑：潘明志)
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