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[摘要] 目的 探讨高催乳素血症导致男性性功能障碍的诊断及治疗方法。 方法 回顾性分析高催乳素血症所致男性性功能障碍患者24例，主要依靠病史、临床症状、体格检查、勃起功能国际指数、性激素水平测定及垂体MRI检查来确诊。24例患者均给予甲磺酸溴隐亭治疗。 结果 24例患者中垂体腺瘤5例，特发性高催乳素血症19例，24例患者均有不同程度性功能障碍，其中性欲减退24例，勃起功能障碍22例，性高潮障碍4例。经溴隐亭治疗后，血清催乳素水平均降低，其中20例患者恢复至正常范围。垂体腺瘤体积缩小4例，24例患者性功能均得到改善。 结论 高催乳素血症导致男性性功能障碍临床上并不多见，其病因主要是特发性高催乳素血症和垂体腺瘤，溴隐亭疗效良好。
[关键词] 性功能障碍；男性；高催乳素血症；溴隐亭
[中图分类号] R698 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）09-51-03
高催乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）是一种内分泌功能障碍性疾病，可引起男性下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）功能紊乱，对男性性腺内分泌功能产生全面抑制作用，导致男性性功能障碍和不育。2008年1月～2013年1月我们收治高催乳素血症所致的男性性功障碍患者24例，给予甲磺酸溴隐亭治疗，疗效良好，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组24例，年龄25～53岁，平均（36.96±7.75）岁。病程6～24个月，平均（9.33±3.85）个月。22例已婚。职业：自由职业8例，技术人员6例，工人5例，农民3例，公务员2例。
1.2 诊断方法
1.2.1 病史收集 包括患者结婚时间、同居时间、性生活状况、生育情况、既往病史等。本组24例患者均无其他相关疾病及用药史。
1.2.2 临床症状 患者主诉性欲减退、阴茎勃起功能障碍、性高潮障碍、不能射精、性生活不满意、不育等症状。
1.2.3 勃起功能国际指数（IIEF） 性功能评价采用勃起功能国际指数来进行，主要通过对患者治疗前后性欲、勃起功能和性高潮等指标进行评分，以评估患者性功能障碍的疗效。IIEF中问题11和12（性欲程度）积分≤6分，或问题3和4（勃起功能）积分≤6分，或问题10（性高潮）积分≤3分患者确定为性功能障碍。治疗后IIEF中问题11和12积分增加≥2分为性欲改善，增加≥4分为性欲显著改善。IIEF中问题3和4积分增加≥2分为勃起功能改善，增加≥4分为勃起功能显著改善。IIEF中问题10积分增加≥1分为性高潮改善，增加≥2分为性高潮显著改善。
1.2.4 体格检查 包括身高、外形、上下身长比例、第二性征，重点为乳腺发育、双侧睾丸位置、大小和质地等。
1.2.5 血清下丘脑-垂体-性腺轴激素水平测定 治疗前后行血清性激素检测，于上午8～10时空腹采血，主要检测血清催乳素（PRL）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和睾酮（T）等指标，必要时隔日重复。血清催乳素>0.91 nmol/L患者诊断为高催乳素血症。治疗后每隔2周复查血清性激素。以治疗后12周血清性激素水平测定进行疗效评估。
1.2.6 垂体MRI检查 对血清催乳素>4.55 nmol/L或有神经系统症状者行垂体MRI检查。
1.3 治疗
1.3.1 甲磺酸溴隐亭（匈牙利吉瑞大药厂，H20110116） 首次给予甲磺酸溴隐亭1.25 mg/d口服，以后根据患者疗效和血清催乳素水平调整剂量，2周内逐渐增加至5 mg/d，分2～4次给药。
1.3.2 十一酸睾酮（南京欧加农制药有限公司，J20100060） 对血清催乳素已降至正常，而睾酮水平仍低下者，或阴茎勃起功能障碍无改善者可加服十一酸睾酮，80 mg/d，分2次给药。
1.4 统计学方法
采用SPSS13.0软件统计学处理数据。计量资料以（）表示，治疗前后催乳素、黄体生成素、卵泡刺激素及睾酮比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
24例患者中，垂体腺瘤5例，其中微腺瘤4例（直径5～9 mm），巨腺瘤1例（直径25 mm），特发性高催乳素血症19例。患者均有性功能障碍，包括性欲减退24例、勃起功能障碍22例、性高潮障碍4例。24例患者治疗前后血清HPG水平变化结果，见表1。
经给予甲磺酸溴隐亭治疗，血清催乳素水平均降低，其中20例患者恢复至正常范围。24例患者性欲得到改善，18例患者勃起功能有改善，4例患者性高潮障碍功能得到改善。4例垂体腺瘤体积缩小（较原肿瘤缩小2～7 mm），1例垂体腺瘤无变化。4例患者疗效不满意，血清睾酮水平低下，加服十一酸睾酮治疗后性功能障碍得到改善。
3 讨论
催乳素是由199个氨基酸残基和3个二硫键构成的多肽类蛋白质，分子量为23 ku。成人血浆中催乳素的浓度低于0.91 nmol/L，半衰期约为20 min。催乳素主要由垂体前叶催乳素细胞合成和分泌，是人体腺垂体分泌的3种主要应激激素之一。目前认为催乳素是一种多功能的垂体激素。生理状态时，在下丘脑-垂体-性腺轴的调控下，催乳素和促性腺激素相互作用，对男性性腺、副性腺生长和功能维持起重要作用。其分泌方式为脉冲式，人在睡眠、应激、妊娠、胸壁刺激或创伤时分泌量增加。
男性高催乳素血症的原因可分为生理性高催乳素血症、药物性高催乳素血症、病理性高催乳素血症和特发性高催乳素血症[1]。垂体催乳素腺瘤是男性高催乳素血症最重要的病因[2]，临床较为少见，常在头颅CT或MRI检查中偶然发现。而血清催乳素水平>4.55 nmol/L时，垂体催乳素腺瘤的可能性较大。本组5例垂体催乳素腺瘤患者血清催乳素均>4.55 nmol/L，其中1例巨腺瘤患者有视野受限和头痛症状。无明显原因的高催乳素血症称为特发性高催乳素血症，本组19例。 高催乳素血症可引起男性下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，对男性性腺内分泌功能产生全面抑制作用，引起男性性欲减退、阴茎勃起功能障碍、溢乳和男乳女性化等症状[3]。Corona等[4]发现高催乳素血症患者血清催乳素水平越高，性欲就越低，催乳素与性欲呈负相关。目前高催乳素血症抑制男性性腺内分泌功能的作用机制及调节环节尚不完全清楚，普遍认为与下面两种因素有关[5]：（1）高催乳素血症使内源性鸦片肽产生过多，而后者通过中央突的作用抑制促性腺激素的脉冲释放，从而使黄体生成素和卵泡刺激素分泌减少，进而抑制性激素的合成；（2）催乳素在性腺内直接抑制性激素的合成。
男性高催乳素血症的治疗目标是控制高催乳素血症，恢复男性性功能及生育功能，改善其他症状（如头痛和视功能障碍等）。在确定高催乳素血症后，对仅有血清催乳素水平增高而无临床表现者，可密切观察随访，不必服药；当出现性腺功能减退或有中枢侵犯症状时，建议首先停用增加催乳素的药物，服用降催乳素药物。溴隐亭是治疗高催乳素血症的首选药物，它是一种半合成的麦角生物碱衍生物，能兴奋垂体催乳素分泌细胞细胞膜上多巴胺D2受体，抑制催乳素的分泌。临床常用剂量为2.5～10 mg/d，分2～4次给药。该药不亲水，故在脑中浓度明显高于血清浓度。据文献报道，溴隐亭治疗可以使70%～90%的患者获得较好疗效，恢复男性性欲和生精能力并纠正男性不育。其他药物有卡麦角林[6]、喹高利特等。
目前对男性垂体催乳素腺瘤不论是微腺瘤（<10 mm）还是巨腺瘤（>10 mm），都首选多巴胺激动剂治疗[7]，但应注意的是，溴隐亭只是使垂体催乳素腺瘤可逆性缩小、抑制肿瘤细胞生长，长期治疗后肿瘤出现纤维化。但停止治疗后垂体催乳素腺瘤会恢复生长，导致高催乳素血症再次出现。因此，需要长期治疗，只有少数病例在长期治疗后达到临床治愈。有文献报道，溴隐亭治疗垂体催乳素腺瘤，有效率达90%左右，并使80%的巨腺瘤体积缩小[8]。有部分患者因垂体腺瘤压迫，导致促性腺激素细胞功能障碍，在血清催乳素水平下降后睾酮水平仍不能恢复正常，故应该同时进行雄激素补充治疗[9]，以恢复和保持男性第二性征，或用促性腺激素治疗恢复生育功能。但应注意使用雄激素可能刺激垂体肿瘤生长。
疗效主要根据下丘脑-垂体-性腺轴激素测定、垂体MRI检查和症状改善来判定，疗程应持续12～24个月，催乳素水平正常后可以试停药。通过对本组24例患者疗效观察，我们治疗体会如下：（1）高催乳素血症是内分泌性男性性功能障碍的重要病因，临床较为少见，应引起足够重视。（2）溴隐亭能够很快降低血清催乳素水平，2周后及时复查下丘脑-垂体-性腺轴激素水平，调整药物剂量。（3）治疗中应注意维持下丘脑-垂体-性腺轴功能的稳态，催乳素过低会加重勃起功能障碍。Corona等[10]研究发现无论催乳素水平过高还是偏低都会影响男性性功能。（4）单用溴隐亭效果不满意时，可以合用十一酸睾酮。（5）高催乳素血症治疗后复发率较高，应长期治疗（使用维持量溴隐亭治疗）。（6）催乳素值>4.55 nmol/L时应考虑有垂体腺瘤可能，应行蝶鞍区MRI或CT检查。
[参考文献]
[1] 中华医学会神经外科学分会，中华医学会妇产科学分会，中华医学会内分泌学分会.高催乳素血症诊疗共识[J].中华医学杂志，2011，91（3）：147-154.
[2] Vilar L，Naves LA，Freitas MC，et al.Clincal and laboratory features greatly overlap in patients with macroprolactinemia or monomeric hyperprolactinemia[J].Minerva Endocrinol，2007，32（2）：79-86.
[3] Corona G，Rastrelli G，Boddi V，et al.Prolactin levels independently predict major cardiovascular events in patients with erectile dysfunction[J].Int J Androl，2011，34（3）：217-224.
[4] Corona G，Mannucci E，Fisher AD.Effect of hyperprolactinemia in male patients consulting for sexual dysfunction[J].J Sex Med，2007，4（5）：1484-1493.
[5] 李彤，李汉忠.男性高泌乳素血症[J].现代泌尿外科杂志，2005，10（3）：184-186.
[6] Qaseem A，Snow V，Denberg TD，et al.Hormonal testing and pharmacologic treatment of erectile dysfunction：A clinical practice guideline from the American College of Physicians[J].Ann Intern Med，2009，3，151（9）：639-649.
[7] 吴哲褒，张亚卓，孙异临，等.溴隐亭治疗垂体腺瘤后超微结构改变和相关基因表达的研究[J].中华神经外科杂志，2011，27（1）：14-17.
[8] Wu ZB，Yu CJ，Su ZP.Bromocriptine treatment of invasive giant prolactinomas involving the cavernous sinus；results of a long-term follow up[J].J Neurosurg，2006，104（1）：54-61.
[9] 范晓博，黄宇烽.十一酸睾酮治疗迟发性性腺功能低下的研究进展[J].中华男科学杂志，2010，16（1）：68-71.
[10] Corona G，Mannucci E，Jannini EA，et al.Hyperprolactinemia：a new clinical syndrome in patients with sexual dysfunction[J].J Sex Med，2009，6（5）：1457-1466.
（收稿日期：2013-03-07）
[关键词] 性功能障碍；男性；高催乳素血症；溴隐亭
[中图分类号] R698 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）09-51-03
高催乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）是一种内分泌功能障碍性疾病，可引起男性下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）功能紊乱，对男性性腺内分泌功能产生全面抑制作用，导致男性性功能障碍和不育。2008年1月～2013年1月我们收治高催乳素血症所致的男性性功障碍患者24例，给予甲磺酸溴隐亭治疗，疗效良好，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组24例，年龄25～53岁，平均（36.96±7.75）岁。病程6～24个月，平均（9.33±3.85）个月。22例已婚。职业：自由职业8例，技术人员6例，工人5例，农民3例，公务员2例。
1.2 诊断方法
1.2.1 病史收集 包括患者结婚时间、同居时间、性生活状况、生育情况、既往病史等。本组24例患者均无其他相关疾病及用药史。
1.2.2 临床症状 患者主诉性欲减退、阴茎勃起功能障碍、性高潮障碍、不能射精、性生活不满意、不育等症状。
1.2.3 勃起功能国际指数（IIEF） 性功能评价采用勃起功能国际指数来进行，主要通过对患者治疗前后性欲、勃起功能和性高潮等指标进行评分，以评估患者性功能障碍的疗效。IIEF中问题11和12（性欲程度）积分≤6分，或问题3和4（勃起功能）积分≤6分，或问题10（性高潮）积分≤3分患者确定为性功能障碍。治疗后IIEF中问题11和12积分增加≥2分为性欲改善，增加≥4分为性欲显著改善。IIEF中问题3和4积分增加≥2分为勃起功能改善，增加≥4分为勃起功能显著改善。IIEF中问题10积分增加≥1分为性高潮改善，增加≥2分为性高潮显著改善。
1.2.4 体格检查 包括身高、外形、上下身长比例、第二性征，重点为乳腺发育、双侧睾丸位置、大小和质地等。
1.2.5 血清下丘脑-垂体-性腺轴激素水平测定 治疗前后行血清性激素检测，于上午8～10时空腹采血，主要检测血清催乳素（PRL）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和睾酮（T）等指标，必要时隔日重复。血清催乳素>0.91 nmol/L患者诊断为高催乳素血症。治疗后每隔2周复查血清性激素。以治疗后12周血清性激素水平测定进行疗效评估。
1.2.6 垂体MRI检查 对血清催乳素>4.55 nmol/L或有神经系统症状者行垂体MRI检查。
1.3 治疗
1.3.1 甲磺酸溴隐亭（匈牙利吉瑞大药厂，H20110116） 首次给予甲磺酸溴隐亭1.25 mg/d口服，以后根据患者疗效和血清催乳素水平调整剂量，2周内逐渐增加至5 mg/d，分2～4次给药。
1.3.2 十一酸睾酮（南京欧加农制药有限公司，J20100060） 对血清催乳素已降至正常，而睾酮水平仍低下者，或阴茎勃起功能障碍无改善者可加服十一酸睾酮，80 mg/d，分2次给药。
1.4 统计学方法
采用SPSS13.0软件统计学处理数据。计量资料以（）表示，治疗前后催乳素、黄体生成素、卵泡刺激素及睾酮比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
24例患者中，垂体腺瘤5例，其中微腺瘤4例（直径5～9 mm），巨腺瘤1例（直径25 mm），特发性高催乳素血症19例。患者均有性功能障碍，包括性欲减退24例、勃起功能障碍22例、性高潮障碍4例。24例患者治疗前后血清HPG水平变化结果，见表1。
经给予甲磺酸溴隐亭治疗，血清催乳素水平均降低，其中20例患者恢复至正常范围。24例患者性欲得到改善，18例患者勃起功能有改善，4例患者性高潮障碍功能得到改善。4例垂体腺瘤体积缩小（较原肿瘤缩小2～7 mm），1例垂体腺瘤无变化。4例患者疗效不满意，血清睾酮水平低下，加服十一酸睾酮治疗后性功能障碍得到改善。
3 讨论
催乳素是由199个氨基酸残基和3个二硫键构成的多肽类蛋白质，分子量为23 ku。成人血浆中催乳素的浓度低于0.91 nmol/L，半衰期约为20 min。催乳素主要由垂体前叶催乳素细胞合成和分泌，是人体腺垂体分泌的3种主要应激激素之一。目前认为催乳素是一种多功能的垂体激素。生理状态时，在下丘脑-垂体-性腺轴的调控下，催乳素和促性腺激素相互作用，对男性性腺、副性腺生长和功能维持起重要作用。其分泌方式为脉冲式，人在睡眠、应激、妊娠、胸壁刺激或创伤时分泌量增加。
男性高催乳素血症的原因可分为生理性高催乳素血症、药物性高催乳素血症、病理性高催乳素血症和特发性高催乳素血症[1]。垂体催乳素腺瘤是男性高催乳素血症最重要的病因[2]，临床较为少见，常在头颅CT或MRI检查中偶然发现。而血清催乳素水平>4.55 nmol/L时，垂体催乳素腺瘤的可能性较大。本组5例垂体催乳素腺瘤患者血清催乳素均>4.55 nmol/L，其中1例巨腺瘤患者有视野受限和头痛症状。无明显原因的高催乳素血症称为特发性高催乳素血症，本组19例。 高催乳素血症可引起男性下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，对男性性腺内分泌功能产生全面抑制作用，引起男性性欲减退、阴茎勃起功能障碍、溢乳和男乳女性化等症状[3]。Corona等[4]发现高催乳素血症患者血清催乳素水平越高，性欲就越低，催乳素与性欲呈负相关。目前高催乳素血症抑制男性性腺内分泌功能的作用机制及调节环节尚不完全清楚，普遍认为与下面两种因素有关[5]：（1）高催乳素血症使内源性鸦片肽产生过多，而后者通过中央突的作用抑制促性腺激素的脉冲释放，从而使黄体生成素和卵泡刺激素分泌减少，进而抑制性激素的合成；（2）催乳素在性腺内直接抑制性激素的合成。
男性高催乳素血症的治疗目标是控制高催乳素血症，恢复男性性功能及生育功能，改善其他症状（如头痛和视功能障碍等）。在确定高催乳素血症后，对仅有血清催乳素水平增高而无临床表现者，可密切观察随访，不必服药；当出现性腺功能减退或有中枢侵犯症状时，建议首先停用增加催乳素的药物，服用降催乳素药物。溴隐亭是治疗高催乳素血症的首选药物，它是一种半合成的麦角生物碱衍生物，能兴奋垂体催乳素分泌细胞细胞膜上多巴胺D2受体，抑制催乳素的分泌。临床常用剂量为2.5～10 mg/d，分2～4次给药。该药不亲水，故在脑中浓度明显高于血清浓度。据文献报道，溴隐亭治疗可以使70%～90%的患者获得较好疗效，恢复男性性欲和生精能力并纠正男性不育。其他药物有卡麦角林[6]、喹高利特等。
目前对男性垂体催乳素腺瘤不论是微腺瘤（<10 mm）还是巨腺瘤（>10 mm），都首选多巴胺激动剂治疗[7]，但应注意的是，溴隐亭只是使垂体催乳素腺瘤可逆性缩小、抑制肿瘤细胞生长，长期治疗后肿瘤出现纤维化。但停止治疗后垂体催乳素腺瘤会恢复生长，导致高催乳素血症再次出现。因此，需要长期治疗，只有少数病例在长期治疗后达到临床治愈。有文献报道，溴隐亭治疗垂体催乳素腺瘤，有效率达90%左右，并使80%的巨腺瘤体积缩小[8]。有部分患者因垂体腺瘤压迫，导致促性腺激素细胞功能障碍，在血清催乳素水平下降后睾酮水平仍不能恢复正常，故应该同时进行雄激素补充治疗[9]，以恢复和保持男性第二性征，或用促性腺激素治疗恢复生育功能。但应注意使用雄激素可能刺激垂体肿瘤生长。
疗效主要根据下丘脑-垂体-性腺轴激素测定、垂体MRI检查和症状改善来判定，疗程应持续12～24个月，催乳素水平正常后可以试停药。通过对本组24例患者疗效观察，我们治疗体会如下：（1）高催乳素血症是内分泌性男性性功能障碍的重要病因，临床较为少见，应引起足够重视。（2）溴隐亭能够很快降低血清催乳素水平，2周后及时复查下丘脑-垂体-性腺轴激素水平，调整药物剂量。（3）治疗中应注意维持下丘脑-垂体-性腺轴功能的稳态，催乳素过低会加重勃起功能障碍。Corona等[10]研究发现无论催乳素水平过高还是偏低都会影响男性性功能。（4）单用溴隐亭效果不满意时，可以合用十一酸睾酮。（5）高催乳素血症治疗后复发率较高，应长期治疗（使用维持量溴隐亭治疗）。（6）催乳素值>4.55 nmol/L时应考虑有垂体腺瘤可能，应行蝶鞍区MRI或CT检查。
[参考文献]
[1] 中华医学会神经外科学分会，中华医学会妇产科学分会，中华医学会内分泌学分会.高催乳素血症诊疗共识[J].中华医学杂志，2011，91（3）：147-154.
[2] Vilar L，Naves LA，Freitas MC，et al.Clincal and laboratory features greatly overlap in patients with macroprolactinemia or monomeric hyperprolactinemia[J].Minerva Endocrinol，2007，32（2）：79-86.
[3] Corona G，Rastrelli G，Boddi V，et al.Prolactin levels independently predict major cardiovascular events in patients with erectile dysfunction[J].Int J Androl，2011，34（3）：217-224.
[4] Corona G，Mannucci E，Fisher AD.Effect of hyperprolactinemia in male patients consulting for sexual dysfunction[J].J Sex Med，2007，4（5）：1484-1493.
[5] 李彤，李汉忠.男性高泌乳素血症[J].现代泌尿外科杂志，2005，10（3）：184-186.
[6] Qaseem A，Snow V，Denberg TD，et al.Hormonal testing and pharmacologic treatment of erectile dysfunction：A clinical practice guideline from the American College of Physicians[J].Ann Intern Med，2009，3，151（9）：639-649.
[7] 吴哲褒，张亚卓，孙异临，等.溴隐亭治疗垂体腺瘤后超微结构改变和相关基因表达的研究[J].中华神经外科杂志，2011，27（1）：14-17.
[8] Wu ZB，Yu CJ，Su ZP.Bromocriptine treatment of invasive giant prolactinomas involving the cavernous sinus；results of a long-term follow up[J].J Neurosurg，2006，104（1）：54-61.
[9] 范晓博，黄宇烽.十一酸睾酮治疗迟发性性腺功能低下的研究进展[J].中华男科学杂志，2010，16（1）：68-71.
[10] Corona G，Mannucci E，Jannini EA，et al.Hyperprolactinemia：a new clinical syndrome in patients with sexual dysfunction[J].J Sex Med，2009，6（5）：1457-1466.
（收稿日期：2013-03-07）