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（安徽中医学院 药学院/安徽省现代中药重点实验室，安徽 合肥 230031）
摘 要：过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator activatived receptors，PPARs）是由配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。PPAR的激活对调节体内的多种代谢过程有重要的作用，被认为是开发治疗人类代谢综合症药物的分子靶标，也是目前药学界研究的热点。近年来尝试突破传统治疗药物的基本结构，研制开发以PPARs为靶点的新型抗糖尿病药物已成为药物研究的一大热点，就PPARs多重激动剂用于治疗糖尿病的概况作一综述。
关键词：过氧化物酶体增殖因子活化受体；糖尿病；代谢综合症
中图分类号：R977.1+5文献标识码：A文章编号：1673-2197（2009）03-0129-03
过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要作用，PPAR存在3种亚型，即PPARα，PPARδ和PPARγ，通过结合特异的DNA序列来调节基因的表达。其中PPARα的激活可以刺激脂肪酸基因的表达和脂质代谢，但对2型糖尿病的治疗作用较弱。PPARγ的激活则可以提高胰岛素敏感性，减少炎症的发生，降低游离脂肪酸的脂质浓度及降低血压，但其对脂代谢紊乱的调节作用较弱，像噻唑烷二酮类药物有肝脏毒性。最近的研究发现，PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，提高胰岛素敏感性，改善动脉粥样硬化。因此开发PPARα/PPARγ、PPARα/PPAR δ、PPARγ/PPARδ双重激动剂和PPARα/PPARγ/PPARδ三重激动剂成为各国学者的研究热点。
1 PPARα/γ双重激动剂
与单一的PPARα、PPARγ激动剂相比，PPARα/γ双重激动剂可以集胰岛素增敏作用与降低脂质浓度两优点于一身，用于治疗Ⅱ型糖尿病的高血糖及并发的心血管疾病。因此，研究PPARα/γ双重激动剂具有更好的开发潜力。Han等人发现α-酰基-β-苯丙酸类衍生物（1）[1]，对PPARα、γ的表达EC50分别为19 nM、13 nM，药效显示在减少血糖和三酰甘油浓度与有剂量有关；Ye等合成一系列哌啶和脱氢哌啶羧酸衍生物，从构效关系上看1， 3-氧苯基去氢哌啶、1， 4-氧苯基去氢哌啶和1， 3-氧苯基-β， γ-不饱和酸是成为PPARα/γ潜在双重激动剂重要部位，其中化合物（2）[2]对人类PPARα、γ的表达EC50分别为0.01 μM、0.009 μM；IC50分别为0.861 μM、0.13 μM。另外Parmenon等人以4， 4-二甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉为先导物合成了对PPARα作用较弱，对PPARγ不完全激动的化合物（3）[3]，又在其基础上对羰基进行改造，并进一步发现化合物(4)[3]对人类PPARα、γ的表达分别为114 nM，7.85nM，对PPARγ的激动程度达95%，具有PPARα/γ双重激动剂作用；从合成苯丙酸类衍生物（5-8）（4） [4]中发现化合物乙烷基、乙炔基、乙烯基、胺基部分和PPARα和PPARγ基因选择性粘合时，单键化合物能缓和的和联结点结合在一起，导致5-甲基-2-苯基噁唑的空间立体基团掉入疏水基空腔；使化合物（5）的向酸首基粘结部位移动，这些化合物与这个靶点相互作用，由于残基的不同和PPARα、PPARγ亚型很好的结合；其中化合物（5）对人类的PPARα、γ的表达IC50分别为185 nM，912 nM；EC50分别为140 nM、623 nM，并对人类PPARγ的激动程度达到94%，其作用机制符合PPARα/γ双重激动剂的特点，具有成为预防和治疗2 型糖尿病药物的潜力。
2 PPARδ/γ双重激动剂
由于服用PPARγ激动剂后引起体重增加等不良反应，而PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，因此在优缺互补的基础上，Qi等人发现化合物（9）对人类PPARδ/γ的IC50表达分别为5 nM、50 nM；而化合物（10）对人类PPARδ/γ的IC50表达分别为5 nM、39 nM；其中化合物（10）在Zucker diabetic fatty（ZDF）老鼠模型中研究发
现，与rosiglitazone相比，在相同剂量时，有显著的降低血糖和减轻rosiglitazone引起体重增加的副作用[5]，完全符合双重激动剂的特点；另外GONZALEZ[6]发现化合物（11）具有PPARδ/γ双重激动剂的特点，且对人类的PPARδ（IC50=3nM）、PPARγ（IC50=35 nM）基因有高亲和性，在细胞转活试验中有潜在对抗活性，对ZDF雄鼠，在相同剂量（1 mg/kg）的情况下，化合物（11）在降低血糖和减少体重增加水平上优于rosiglitazone，对ZDF雌鼠，化合物（11）在减少血糖和胰岛素方面有显著作用[6]。
3 PPARα/δ激动剂
鉴于PPARα和δ激动剂各自作用的特点，发展具有PPARα/δ双重激动活性新药已成为热点的研究领域。该类激动剂同时激活PPARα和PPARδ，理论上应具有各单亚型激动剂的互补优势，同时避免和减少其存在的一些不良反应。最近KASUGA等人[7-8]发现化合物（12、13、14）对PPARα、PPARδ的表达分别为10 nM，12 nM、12 nM，23 nM、180 nM，700 nM；构效关系表明化合物13（S）构型活性远远高于化合物14（R），而F原子在苯环位置的取代活性变化不大。Kasuga等人[9]合成α－取代苯丙酸衍生物像化合物15、16、17，其中对对PPARα、PPARδ的表达分别为8.5 nM，120 nM、24 nM，66 nM、10 nM，40 nM，从构效关系上看化合物（15）对PPARα表达明显强于PPARδ，而化合物17（S）构型活性高于消旋体，由此看出这类化合物的（S）构型活性高于（R）构型。
4 PPAR的三重激动剂
Wang等[10]报道，PPARδ可以缓解PPARγ对脂肪细胞分化的诱导，减少脂肪堆积，因此，PPARα、δ、γ三重激活剂既能提高机体对胰岛素的敏感性，又可以通过调节自由脂肪酸、三酰甘油的含量来降低白色脂肪的沉积，可望具有减少心血管并发症及不诱导肥胖等作用；兰玉坤等人合成化合物（18）具有PPARα、δ、γ三重激活剂特点[11]；另外CANTIN等人发现化合物（19）中的茚满乙酸基团是一个多用途的酸性首基，来自不同方向的尾基结合与不同的选择性受体亚型产生PPAR激动作用。最佳的尾部基团使得化合物同时具有PPARδ、γ双重激动剂和PPARα、δ、γ三重激动剂特点[12]。周吉银[13]发现中药毛茛科植物黄连中的小檗碱（20），在给大鼠腹腔注射链脲菌素（35 mg/kg） 2 周后，用高糖高脂饲料喂养14 周之后，连续16周分别每天拌食给予小檗碱（150、300 mg/kg）和罗格列酮（4 mg/kg）的治疗能增加糖尿病大鼠视网膜的厚度，但视网膜的结构在各组间无差别，小檗碱（150、300 mg/kg）和罗格列酮（4 mg/kg）能明显降低糖尿病大鼠视网膜中PPAR蛋白表达，小檗碱（150、300 mg/kg）和非诺贝特（100 mg/kg）能显著增加糖尿病大鼠视网膜中PPARα和PPARδ的表达，小檗碱调控视网膜PPARα、δ、γ蛋白表达可能是其改善糖尿病视网膜病的机制之一，因此可能成为比罗格列酮和非诺贝特更有效地用于治疗糖尿病视网膜病的药物。Kasuga通过研究表明化合物（21）中F原子在适当的位置可以提高目前苯丙酸类PPAR激动剂的活性，其中化合物的（S）构型对PPARα、PPARδ、PPARγ的表达IC50分别为12 nM，25 nM，38 nM远远好于（R）构型的200 nM，180 nM，160 nM[14]。
5 展望
针对PPAR各个亚型的化合物结构并非完全独立，而是具有一定的相关性。随着对PPAR及相关活性化合物构效关系的深入研究，突破传统的糖尿病治疗药物基本结构的局限，在活性结构优化的基础上，结合传统中药小分子化合物如小檗碱、白藜芦醇，我们期望研究开发出更有效、更安全的治疗代谢综合征新药，有望对代谢综合征及其并发征的治疗带来深远的影响。
参考文献：
［1］ HAN H O， KIM S H， KIM K H， et al. Design and synthesis of oxime ethers of α-acyl-β-phenylpropanoicacids as PPAR dual agonists［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2007， 17（4）： 937-941.
［2］ YE X Y， LI Y X， FARRELLY D， et al. Design， synthesis， and structure-activity relationships of piperidine and dehydropiperidine carboxylic acids as novel， potent dual PPARα/γagonists［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2008， 18（12）： 3545-3550.
［3］ PARMENON C， GUILLARD J， CAIGNARD D H， et al. 4，4-dimethyl-1，2，3，4-tetrahydroquinoline-based PPARα/γ agonists. part I： Synthesis and pharmacological evaluation［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2008， 18（5）： 1617-1622.
［4］ CASIMIRO-GARCIA A， BIGGE C F， DAVIS J A， et al. Effects of modifications of the linker in a series of phenylpropanoic acid derivatives： Synthesis， evaluation as PPARα/γdual agonists， and X-ray crystallographic studies ［J］. Bioorg. Med. Chem，2008， 16（9）： 4883-4907
［5］ SHI Q， CANADA E J， XU Y P， et al. Design and synthesis of novel and potent amide linked PPARδ/γ dual agonists［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2007， 17（24）： 6744-6749.
［6］ GONZALEZ I C， LAMAR J， IRADIER F， et al. Design and synthesis of a novel class of dual PPARδ/γagonists［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2007， 17（4）： 1052-1055.
［7］ KASUGA J I， MAKISHIMA M， HASHIMOTO Y C， et al. Design and synthesis of substituted phenylpropanoic acidderivatives as human peroxisome proliferator-activated receptor α/δ dual agonists ［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2006， 16（3）： 554-558.
［8］ KASUGA J I， HASHIMOTO Y C， MIYACHI H， et al， Concise and efficient asymmetric synthesis of （S）-2-ethylphenylpropanoic acid derivatives： Dual agonists for human peroxisome proliferator-activated receptorα/δ［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2006， 16（4）： 771-774.
［9］ KASUGA J I， YAMASAKI D， ARAYA Y， et al. Design， synthesis， and evaluation of a novel series of a-substituted phenylpropanoic acid derivatives as human peroxisome proliferator-activated receptor （PPAR）α/δdual agonists for the treatment of metabolic syndrome［J］. Bioorg. Med. Chem，2006， 14（24）： 8405-8414.
［10］ WANG Y X， LEE C H， TIEP S， et al. Peroxisome proliferator-activated receptorδActivates fat metabolism to prevent obesity［J］. Cell， 2003， 113（2）： 159-170.
［11］ 兰玉坤， 马保顺， 尹子卉， 等. 新型胰岛素增敏剂西格列羧的合成［J］. 中国新药杂志， 2004， 13（8）： 718-720.
［12］ CANTIN L D， LIANG S， OGUTU H， et al. Indanylacetic acid derivatives carrying aryl-pyridyl and aryl-pyrimidinyl tail groups-new classes of PPARδ/γand PPAR α/δ/γ agonists［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2007， 17（4）： 1056-1061.
［13］ 周吉银， 周世文. 小檗碱对2型糖尿病视网膜 PPARα/δ/γ表达的影响［J］. 药学学报，2007， 42（12）： 1243-1249.
［14］ HOLMES P， MACHER N， GROVE R J， et al. Designing better coumarin-based fluorogenic substrates for PTP1B ［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2008， 18（11）： 3382-3385.
（责任编辑：姜付平）
摘 要：过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator activatived receptors，PPARs）是由配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。PPAR的激活对调节体内的多种代谢过程有重要的作用，被认为是开发治疗人类代谢综合症药物的分子靶标，也是目前药学界研究的热点。近年来尝试突破传统治疗药物的基本结构，研制开发以PPARs为靶点的新型抗糖尿病药物已成为药物研究的一大热点，就PPARs多重激动剂用于治疗糖尿病的概况作一综述。
关键词：过氧化物酶体增殖因子活化受体；糖尿病；代谢综合症
中图分类号：R977.1+5文献标识码：A文章编号：1673-2197（2009）03-0129-03
过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要作用，PPAR存在3种亚型，即PPARα，PPARδ和PPARγ，通过结合特异的DNA序列来调节基因的表达。其中PPARα的激活可以刺激脂肪酸基因的表达和脂质代谢，但对2型糖尿病的治疗作用较弱。PPARγ的激活则可以提高胰岛素敏感性，减少炎症的发生，降低游离脂肪酸的脂质浓度及降低血压，但其对脂代谢紊乱的调节作用较弱，像噻唑烷二酮类药物有肝脏毒性。最近的研究发现，PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，提高胰岛素敏感性，改善动脉粥样硬化。因此开发PPARα/PPARγ、PPARα/PPAR δ、PPARγ/PPARδ双重激动剂和PPARα/PPARγ/PPARδ三重激动剂成为各国学者的研究热点。
1 PPARα/γ双重激动剂
与单一的PPARα、PPARγ激动剂相比，PPARα/γ双重激动剂可以集胰岛素增敏作用与降低脂质浓度两优点于一身，用于治疗Ⅱ型糖尿病的高血糖及并发的心血管疾病。因此，研究PPARα/γ双重激动剂具有更好的开发潜力。Han等人发现α-酰基-β-苯丙酸类衍生物（1）[1]，对PPARα、γ的表达EC50分别为19 nM、13 nM，药效显示在减少血糖和三酰甘油浓度与有剂量有关；Ye等合成一系列哌啶和脱氢哌啶羧酸衍生物，从构效关系上看1， 3-氧苯基去氢哌啶、1， 4-氧苯基去氢哌啶和1， 3-氧苯基-β， γ-不饱和酸是成为PPARα/γ潜在双重激动剂重要部位，其中化合物（2）[2]对人类PPARα、γ的表达EC50分别为0.01 μM、0.009 μM；IC50分别为0.861 μM、0.13 μM。另外Parmenon等人以4， 4-二甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉为先导物合成了对PPARα作用较弱，对PPARγ不完全激动的化合物（3）[3]，又在其基础上对羰基进行改造，并进一步发现化合物(4)[3]对人类PPARα、γ的表达分别为114 nM，7.85nM，对PPARγ的激动程度达95%，具有PPARα/γ双重激动剂作用；从合成苯丙酸类衍生物（5-8）（4） [4]中发现化合物乙烷基、乙炔基、乙烯基、胺基部分和PPARα和PPARγ基因选择性粘合时，单键化合物能缓和的和联结点结合在一起，导致5-甲基-2-苯基噁唑的空间立体基团掉入疏水基空腔；使化合物（5）的向酸首基粘结部位移动，这些化合物与这个靶点相互作用，由于残基的不同和PPARα、PPARγ亚型很好的结合；其中化合物（5）对人类的PPARα、γ的表达IC50分别为185 nM，912 nM；EC50分别为140 nM、623 nM，并对人类PPARγ的激动程度达到94%，其作用机制符合PPARα/γ双重激动剂的特点，具有成为预防和治疗2 型糖尿病药物的潜力。
2 PPARδ/γ双重激动剂
由于服用PPARγ激动剂后引起体重增加等不良反应，而PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，因此在优缺互补的基础上，Qi等人发现化合物（9）对人类PPARδ/γ的IC50表达分别为5 nM、50 nM；而化合物（10）对人类PPARδ/γ的IC50表达分别为5 nM、39 nM；其中化合物（10）在Zucker diabetic fatty（ZDF）老鼠模型中研究发
现，与rosiglitazone相比，在相同剂量时，有显著的降低血糖和减轻rosiglitazone引起体重增加的副作用[5]，完全符合双重激动剂的特点；另外GONZALEZ[6]发现化合物（11）具有PPARδ/γ双重激动剂的特点，且对人类的PPARδ（IC50=3nM）、PPARγ（IC50=35 nM）基因有高亲和性，在细胞转活试验中有潜在对抗活性，对ZDF雄鼠，在相同剂量（1 mg/kg）的情况下，化合物（11）在降低血糖和减少体重增加水平上优于rosiglitazone，对ZDF雌鼠，化合物（11）在减少血糖和胰岛素方面有显著作用[6]。
3 PPARα/δ激动剂
鉴于PPARα和δ激动剂各自作用的特点，发展具有PPARα/δ双重激动活性新药已成为热点的研究领域。该类激动剂同时激活PPARα和PPARδ，理论上应具有各单亚型激动剂的互补优势，同时避免和减少其存在的一些不良反应。最近KASUGA等人[7-8]发现化合物（12、13、14）对PPARα、PPARδ的表达分别为10 nM，12 nM、12 nM，23 nM、180 nM，700 nM；构效关系表明化合物13（S）构型活性远远高于化合物14（R），而F原子在苯环位置的取代活性变化不大。Kasuga等人[9]合成α－取代苯丙酸衍生物像化合物15、16、17，其中对对PPARα、PPARδ的表达分别为8.5 nM，120 nM、24 nM，66 nM、10 nM，40 nM，从构效关系上看化合物（15）对PPARα表达明显强于PPARδ，而化合物17（S）构型活性高于消旋体，由此看出这类化合物的（S）构型活性高于（R）构型。
4 PPAR的三重激动剂
Wang等[10]报道，PPARδ可以缓解PPARγ对脂肪细胞分化的诱导，减少脂肪堆积，因此，PPARα、δ、γ三重激活剂既能提高机体对胰岛素的敏感性，又可以通过调节自由脂肪酸、三酰甘油的含量来降低白色脂肪的沉积，可望具有减少心血管并发症及不诱导肥胖等作用；兰玉坤等人合成化合物（18）具有PPARα、δ、γ三重激活剂特点[11]；另外CANTIN等人发现化合物（19）中的茚满乙酸基团是一个多用途的酸性首基，来自不同方向的尾基结合与不同的选择性受体亚型产生PPAR激动作用。最佳的尾部基团使得化合物同时具有PPARδ、γ双重激动剂和PPARα、δ、γ三重激动剂特点[12]。周吉银[13]发现中药毛茛科植物黄连中的小檗碱（20），在给大鼠腹腔注射链脲菌素（35 mg/kg） 2 周后，用高糖高脂饲料喂养14 周之后，连续16周分别每天拌食给予小檗碱（150、300 mg/kg）和罗格列酮（4 mg/kg）的治疗能增加糖尿病大鼠视网膜的厚度，但视网膜的结构在各组间无差别，小檗碱（150、300 mg/kg）和罗格列酮（4 mg/kg）能明显降低糖尿病大鼠视网膜中PPAR蛋白表达，小檗碱（150、300 mg/kg）和非诺贝特（100 mg/kg）能显著增加糖尿病大鼠视网膜中PPARα和PPARδ的表达，小檗碱调控视网膜PPARα、δ、γ蛋白表达可能是其改善糖尿病视网膜病的机制之一，因此可能成为比罗格列酮和非诺贝特更有效地用于治疗糖尿病视网膜病的药物。Kasuga通过研究表明化合物（21）中F原子在适当的位置可以提高目前苯丙酸类PPAR激动剂的活性，其中化合物的（S）构型对PPARα、PPARδ、PPARγ的表达IC50分别为12 nM，25 nM，38 nM远远好于（R）构型的200 nM，180 nM，160 nM[14]。
5 展望
针对PPAR各个亚型的化合物结构并非完全独立，而是具有一定的相关性。随着对PPAR及相关活性化合物构效关系的深入研究，突破传统的糖尿病治疗药物基本结构的局限，在活性结构优化的基础上，结合传统中药小分子化合物如小檗碱、白藜芦醇，我们期望研究开发出更有效、更安全的治疗代谢综合征新药，有望对代谢综合征及其并发征的治疗带来深远的影响。
参考文献：
［1］ HAN H O， KIM S H， KIM K H， et al. Design and synthesis of oxime ethers of α-acyl-β-phenylpropanoicacids as PPAR dual agonists［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2007， 17（4）： 937-941.
［2］ YE X Y， LI Y X， FARRELLY D， et al. Design， synthesis， and structure-activity relationships of piperidine and dehydropiperidine carboxylic acids as novel， potent dual PPARα/γagonists［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2008， 18（12）： 3545-3550.
［3］ PARMENON C， GUILLARD J， CAIGNARD D H， et al. 4，4-dimethyl-1，2，3，4-tetrahydroquinoline-based PPARα/γ agonists. part I： Synthesis and pharmacological evaluation［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2008， 18（5）： 1617-1622.
［4］ CASIMIRO-GARCIA A， BIGGE C F， DAVIS J A， et al. Effects of modifications of the linker in a series of phenylpropanoic acid derivatives： Synthesis， evaluation as PPARα/γdual agonists， and X-ray crystallographic studies ［J］. Bioorg. Med. Chem，2008， 16（9）： 4883-4907
［5］ SHI Q， CANADA E J， XU Y P， et al. Design and synthesis of novel and potent amide linked PPARδ/γ dual agonists［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2007， 17（24）： 6744-6749.
［6］ GONZALEZ I C， LAMAR J， IRADIER F， et al. Design and synthesis of a novel class of dual PPARδ/γagonists［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2007， 17（4）： 1052-1055.
［7］ KASUGA J I， MAKISHIMA M， HASHIMOTO Y C， et al. Design and synthesis of substituted phenylpropanoic acidderivatives as human peroxisome proliferator-activated receptor α/δ dual agonists ［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2006， 16（3）： 554-558.
［8］ KASUGA J I， HASHIMOTO Y C， MIYACHI H， et al， Concise and efficient asymmetric synthesis of （S）-2-ethylphenylpropanoic acid derivatives： Dual agonists for human peroxisome proliferator-activated receptorα/δ［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2006， 16（4）： 771-774.
［9］ KASUGA J I， YAMASAKI D， ARAYA Y， et al. Design， synthesis， and evaluation of a novel series of a-substituted phenylpropanoic acid derivatives as human peroxisome proliferator-activated receptor （PPAR）α/δdual agonists for the treatment of metabolic syndrome［J］. Bioorg. Med. Chem，2006， 14（24）： 8405-8414.
［10］ WANG Y X， LEE C H， TIEP S， et al. Peroxisome proliferator-activated receptorδActivates fat metabolism to prevent obesity［J］. Cell， 2003， 113（2）： 159-170.
［11］ 兰玉坤， 马保顺， 尹子卉， 等. 新型胰岛素增敏剂西格列羧的合成［J］. 中国新药杂志， 2004， 13（8）： 718-720.
［12］ CANTIN L D， LIANG S， OGUTU H， et al. Indanylacetic acid derivatives carrying aryl-pyridyl and aryl-pyrimidinyl tail groups-new classes of PPARδ/γand PPAR α/δ/γ agonists［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2007， 17（4）： 1056-1061.
［13］ 周吉银， 周世文. 小檗碱对2型糖尿病视网膜 PPARα/δ/γ表达的影响［J］. 药学学报，2007， 42（12）： 1243-1249.
［14］ HOLMES P， MACHER N， GROVE R J， et al. Designing better coumarin-based fluorogenic substrates for PTP1B ［J］. Bioorg. Med. Chem. Lett，2008， 18（11）： 3382-3385.
（责任编辑：姜付平）