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摘 要：头孢唑肟丙匹酯是头孢唑肟的双官能口服前体药物，它不仅具有很好的抗菌活性，而且具有很高的甜度。本实验在合成7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸时增加了大孔树脂纯化，减少了乙酸乙酯萃取过程，降低了有机溶剂的使用。本实验对头孢唑肟丙匹酯的合成进行研究。
关键词：头孢唑肟丙匹酯；合成；工艺
头孢唑肟丙匹酯英文名称为Ceftizoxime alapivoxil。英文别名为EINECS。头孢唑肟丙匹酯是头孢唑肟的双官能口服前体药物，它不仅具有很好的抗菌活性，而且具有很高的甜度。头孢唑肟丙匹酯为第三代抗生素。第三代抗生素对革兰阳性菌的作用不如第一代头孢菌素强，如对葡萄球菌的作用常较低[1-4]。所有的第三代头孢菌素对粪链球菌均不敏感[5-8]。对嗜血杆菌的作用，第三代头孢菌素与第二代头孢菌素相接近[9-12]。第三代对孢菌素的抗菌谱在第二代的基础上又有扩大，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌、某些厌氧球菌。多数的第三代头孢菌素可透过血脑屏障，适用于敏感菌所致的脑膜炎。常见的第三代头孢菌素有头孢克肟 ，头孢噻肟、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢哌酮、头孢他啶、头孢匹罗等。本实验对头孢唑肟丙匹酯的合成进行研究。
1 仪器与试剂
1.1 仪器：LC-2020型液相色谱仪（安徽皖仪科技股份有限公司）；HT-230色谱柱温箱（安徽皖仪科技股份有限公司）；OS40（20）-Pro数显型顶置式（强力）电子搅拌器（天津市恒奥科技发展有限公司）；SK3300HP功率可调台式超声器（西安中诺仪器有限公司）； HN超声波清洗机加热型（上海汗诺仪器有限公司）；FZG-4真空干燥箱（北京联合科仪科技有限公司）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）； WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；C2000高温循环浴（上海楚柏实验室设备有限公司）；JA1003N 电子精密天平（奥豪斯仪器上海有限公司）。
1.2 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（220 mm×4.6mm，5μm）。
1.3 试药：乙腈（山东寿光松川工业助剂有限公司）、二环己胺（济南汇丰达化工有限公司）、乙酸乙酯（上海澜锐仪器科技有限公司）、N，N-二甲基苯胺（昆山雅鑫化工有限公司）、甲醇（江苏华宇化工有限公司）、特戊酸碘甲酯（济南东润精化科技有限公司）、乙醇（湖北远成赛创科技有限公司）、碳酸氢钠（山东寿光松川工业助剂有限公司）、盐酸（上海东戈姆科贸发展有限公司）、柠檬酸（上海懿杨化工有限公司）、二甲氨基吡啶（郑州诚旺化工产品有限公司）、L-丙氨酸（安徽中旭生物科技有限公司）、氯化钠（开封市盛源化工有限公司）、异丙醚（上海懿杨化工有限公司）、甲酸（天津市富宇精细化工有限公司）。
2 合成技术分析
2.1 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成
将十克的1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、十三克二L-丙氨酸和零点三克4-二甲氨基吡啶再加入一百五十毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至零下六摄氏度搅拌三小时，加入二十克头孢唑肟酸，搅拌反应四小时。树脂装入交换器后，用洁净水反洗树脂层，展开率为50-70%，直至出水清晰、无气味、无细碎树脂为止。用约8倍树脂体积的4-5%HCl溶液，以2m/h的流速通过树脂层。全部通入后，浸泡4-8小时，排去酸液，用洁净水冲洗至出水呈中性。用约8倍树脂体积的2-5%NaOH溶液，以2m/h的流速通过树脂层。全部通入后，浸泡4-8小时，排去碱液，用洁净水冲洗至出水呈中性。将反应液通过大孔树脂，用50%乙醇洗脱，将洗脱液回收乙醇，将浓缩液倒入石油醚中，过滤，滤饼干燥后得到类白色固体。
2.2 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲的合成
取上部反应物和八毫升二环己胺加入一百五十毫升N，N-二甲基甲酰胺中，零下六摄氏度搅拌，半小时内十三克滴加特戊酸碘甲酯，保持零下六摄氏度搅拌两小时。向反应瓶中加入二百四十毫升乙酸乙酯，过滤，滤液用一百五十5%碳酸氢钠水溶液洗涤，再用一百毫升饱和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯溶液蒸馏浓缩至五十毫升，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体。
2.3 头孢唑肟丙匹酯（1）的合成
取上部反应物加入到一百毫升甲酸冷却到8℃，搅拌十五分钟，加入二十毫升4mol/L盐酸-异丙醇溶液，保持2℃搅拌两小时。将反应液倒入五百毫升乙醚中，过滤。滤饼用适量甲醇溶解后，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到头孢唑肟丙匹酯。
3 讨论
本实验在合成7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸时增加了大孔树脂纯化，减少了乙酸乙酯萃取过程，降低了有机溶剂的使用。7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯合成过程对滴加特戊酸碘甲酯时的温度进行了考察，结果表明零下六摄氏度最好。
参考文献
[1]李耘，吕媛，王珊.2010年度卫生部全国细菌耐药监测报告：非发酵革兰阴性杆菌耐药监测[J].中华医院感染学杂志，2011（24）.
[2]吴峰芬，蔡建伟，季晓英.第三代头孢菌素引起血透患者药物性脑病18例报告[J].海峡药学，2008（11）.
[3]武红权，秦梅，罗振元.革兰阴性杆菌对第三代头孢菌素的耐药性监测[J].中华医院感染学杂志，2000.
[4]邵俊，郑瑞强，卢年芳，林华，陈齐红，於江泉，窦英茹.限制使用第三代头孢菌素对细菌耐药性的影响[J].中华医院感染学杂志，2011（23）.
[5]夏志勇，藏双英.革兰阴性杆菌对第三代头孢菌素的耐药性分析[J].临床军医杂志，2002（5）.
[6]吕媛，李耘，崔兰卿.2010年度卫生部全国细菌耐药监测报告：肠杆菌科细菌耐药监测[J].中华医院感染学杂志，2011（24）.
[7]刘润莲，胡建华.儿科头孢菌素皮试的管理[J].护理实践与研究，2008（22）.
[8]戴盛明，蒋利君，韦晓谋.产ESBLs革兰氏阴性杆菌对第三代头孢菌素的耐药性分析[J].热带医学杂志，2006（8）.
[9]吕媛，马序竹，崔兰卿.2010年度卫生部全国细菌耐药监测报告：流感嗜血菌与副流感嗜血菌报告[J].中华医院感染学杂志，2011（24）.
[10]孟现民，董平，姜旻，张永信.头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况[J].上海医药，2011（5）.
[11]李娟，鄢浩.第三代頭孢菌素类药物不良反应机制及风险规避的探讨[J].中国新药杂志，2010（21）.
[12]郑毅隽，罗哲，诸杜明.外科重症监护室中限制性使用三代头孢菌素的临床研究[J].复旦学报（医学版），2009（1）.
关键词：头孢唑肟丙匹酯；合成；工艺
头孢唑肟丙匹酯英文名称为Ceftizoxime alapivoxil。英文别名为EINECS。头孢唑肟丙匹酯是头孢唑肟的双官能口服前体药物，它不仅具有很好的抗菌活性，而且具有很高的甜度。头孢唑肟丙匹酯为第三代抗生素。第三代抗生素对革兰阳性菌的作用不如第一代头孢菌素强，如对葡萄球菌的作用常较低[1-4]。所有的第三代头孢菌素对粪链球菌均不敏感[5-8]。对嗜血杆菌的作用，第三代头孢菌素与第二代头孢菌素相接近[9-12]。第三代对孢菌素的抗菌谱在第二代的基础上又有扩大，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌、某些厌氧球菌。多数的第三代头孢菌素可透过血脑屏障，适用于敏感菌所致的脑膜炎。常见的第三代头孢菌素有头孢克肟 ，头孢噻肟、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢哌酮、头孢他啶、头孢匹罗等。本实验对头孢唑肟丙匹酯的合成进行研究。
1 仪器与试剂
1.1 仪器：LC-2020型液相色谱仪（安徽皖仪科技股份有限公司）；HT-230色谱柱温箱（安徽皖仪科技股份有限公司）；OS40（20）-Pro数显型顶置式（强力）电子搅拌器（天津市恒奥科技发展有限公司）；SK3300HP功率可调台式超声器（西安中诺仪器有限公司）； HN超声波清洗机加热型（上海汗诺仪器有限公司）；FZG-4真空干燥箱（北京联合科仪科技有限公司）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）； WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；C2000高温循环浴（上海楚柏实验室设备有限公司）；JA1003N 电子精密天平（奥豪斯仪器上海有限公司）。
1.2 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（220 mm×4.6mm，5μm）。
1.3 试药：乙腈（山东寿光松川工业助剂有限公司）、二环己胺（济南汇丰达化工有限公司）、乙酸乙酯（上海澜锐仪器科技有限公司）、N，N-二甲基苯胺（昆山雅鑫化工有限公司）、甲醇（江苏华宇化工有限公司）、特戊酸碘甲酯（济南东润精化科技有限公司）、乙醇（湖北远成赛创科技有限公司）、碳酸氢钠（山东寿光松川工业助剂有限公司）、盐酸（上海东戈姆科贸发展有限公司）、柠檬酸（上海懿杨化工有限公司）、二甲氨基吡啶（郑州诚旺化工产品有限公司）、L-丙氨酸（安徽中旭生物科技有限公司）、氯化钠（开封市盛源化工有限公司）、异丙醚（上海懿杨化工有限公司）、甲酸（天津市富宇精细化工有限公司）。
2 合成技术分析
2.1 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成
将十克的1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、十三克二L-丙氨酸和零点三克4-二甲氨基吡啶再加入一百五十毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至零下六摄氏度搅拌三小时，加入二十克头孢唑肟酸，搅拌反应四小时。树脂装入交换器后，用洁净水反洗树脂层，展开率为50-70%，直至出水清晰、无气味、无细碎树脂为止。用约8倍树脂体积的4-5%HCl溶液，以2m/h的流速通过树脂层。全部通入后，浸泡4-8小时，排去酸液，用洁净水冲洗至出水呈中性。用约8倍树脂体积的2-5%NaOH溶液，以2m/h的流速通过树脂层。全部通入后，浸泡4-8小时，排去碱液，用洁净水冲洗至出水呈中性。将反应液通过大孔树脂，用50%乙醇洗脱，将洗脱液回收乙醇，将浓缩液倒入石油醚中，过滤，滤饼干燥后得到类白色固体。
2.2 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲的合成
取上部反应物和八毫升二环己胺加入一百五十毫升N，N-二甲基甲酰胺中，零下六摄氏度搅拌，半小时内十三克滴加特戊酸碘甲酯，保持零下六摄氏度搅拌两小时。向反应瓶中加入二百四十毫升乙酸乙酯，过滤，滤液用一百五十5%碳酸氢钠水溶液洗涤，再用一百毫升饱和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯溶液蒸馏浓缩至五十毫升，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体。
2.3 头孢唑肟丙匹酯（1）的合成
取上部反应物加入到一百毫升甲酸冷却到8℃，搅拌十五分钟，加入二十毫升4mol/L盐酸-异丙醇溶液，保持2℃搅拌两小时。将反应液倒入五百毫升乙醚中，过滤。滤饼用适量甲醇溶解后，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到头孢唑肟丙匹酯。
3 讨论
本实验在合成7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸时增加了大孔树脂纯化，减少了乙酸乙酯萃取过程，降低了有机溶剂的使用。7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯合成过程对滴加特戊酸碘甲酯时的温度进行了考察，结果表明零下六摄氏度最好。
参考文献
[1]李耘，吕媛，王珊.2010年度卫生部全国细菌耐药监测报告：非发酵革兰阴性杆菌耐药监测[J].中华医院感染学杂志，2011（24）.
[2]吴峰芬，蔡建伟，季晓英.第三代头孢菌素引起血透患者药物性脑病18例报告[J].海峡药学，2008（11）.
[3]武红权，秦梅，罗振元.革兰阴性杆菌对第三代头孢菌素的耐药性监测[J].中华医院感染学杂志，2000.
[4]邵俊，郑瑞强，卢年芳，林华，陈齐红，於江泉，窦英茹.限制使用第三代头孢菌素对细菌耐药性的影响[J].中华医院感染学杂志，2011（23）.
[5]夏志勇，藏双英.革兰阴性杆菌对第三代头孢菌素的耐药性分析[J].临床军医杂志，2002（5）.
[6]吕媛，李耘，崔兰卿.2010年度卫生部全国细菌耐药监测报告：肠杆菌科细菌耐药监测[J].中华医院感染学杂志，2011（24）.
[7]刘润莲，胡建华.儿科头孢菌素皮试的管理[J].护理实践与研究，2008（22）.
[8]戴盛明，蒋利君，韦晓谋.产ESBLs革兰氏阴性杆菌对第三代头孢菌素的耐药性分析[J].热带医学杂志，2006（8）.
[9]吕媛，马序竹，崔兰卿.2010年度卫生部全国细菌耐药监测报告：流感嗜血菌与副流感嗜血菌报告[J].中华医院感染学杂志，2011（24）.
[10]孟现民，董平，姜旻，张永信.头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况[J].上海医药，2011（5）.
[11]李娟，鄢浩.第三代頭孢菌素类药物不良反应机制及风险规避的探讨[J].中国新药杂志，2010（21）.
[12]郑毅隽，罗哲，诸杜明.外科重症监护室中限制性使用三代头孢菌素的临床研究[J].复旦学报（医学版），2009（1）.