【摘 要】
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目的:寻找抗乳腺癌活性较好的新型小分子化合物.方法:以姜黄素为起点,通过合理的设计,将姜黄素结构中不稳定的β-二酮部分替换成更加稳定的N-异丙基哌啶酮母核,并在两侧苯环
【机 构】
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杭州市第一人民医院药剂科 杭州 310000
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目的:寻找抗乳腺癌活性较好的新型小分子化合物.方法:以姜黄素为起点,通过合理的设计,将姜黄素结构中不稳定的β-二酮部分替换成更加稳定的N-异丙基哌啶酮母核,并在两侧苯环上引入不同的取代基团,设计、合成了5个新型的N-异丙基哌啶酮类单羰基姜黄素类似物CN1～CN5,通过MTS法和Western Blot法评价新化合物的抗肿瘤活性,分子对接模拟预测活性化合物与信号转导与转录激活因子3(STAT3)的结合模式,并采用OSIRIS Property Explorer软件预测类似物CN1～CN5的理化特性.结果:体外MTS实验结果表明,类似物CN1～CN5对5种不同乳腺癌细胞(MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、T47D和Bcap37)具有比姜黄素更佳的抑制活性.其中类似物CN1活性最佳,在Bcap37细胞系中表现出比临床常用抗乳腺癌化疗药物表柔比星更佳的抑制活性,且对乳腺癌细胞系T47D和MCF-7抑制效果最好,IC50值均低于10μmol·L-1.Western Blot实验结果表明,类似物CN1在2.5～10μmol·L-1浓度范围内可以剂量依赖性抑制乳腺癌细胞MCF-7中转录因子STAT3的磷酸化,且效果优于10μmol·L-1姜黄素.分子对接模拟也显示,类似物CN1可能通过与STAT3蛋白的SH2结构域结合而影响STAT3的磷酸化.类似物CN1的理化特性符合类药五规则和Veber规则.结论:新型N-异丙基哌啶酮类单羰基姜黄素类似物是一类有前景的抗乳腺癌小分子先导物.
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