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摘 要：网络组成的互连元件之间具有复杂的动态行为。一些子网通常被视为他们的特殊功能的网络模块。反馈回路在这些网络图案中发挥的重要作用。通过改变一个参数值，我们发现，耦合回路可以表现出丰富的动力学行为。我们通过分岔图分析两个耦合结构的动力作用，我们找出了耦合系统发生hopf分岔时的hill系数的区间和发生双稳态的时的压制参数的区间。
关键词：hill系数 耦合回路 压制参数 hopf分岔 双稳态
中图分类号：TP211 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2015）04（c）-0008-05
Abstract：Network consisting of the complex between the interconnection elements may have a complex dynamic behavior.Some subnet usually is regarded as a network of their special function module.Feedback loop play important role in these network motifs in the.By changing the value of a parameter， we find that， the coupling loop can exhibit rich dynamic behavior. We analyze the dynamic action of two coupled structure by means of the bifurcation diagram，we find the parameter interval of Hill coefficient when Hopf bifurcation occurs and the range of suppression parameters state when the bistability occurring.
Key Words：Hill Coefficient；Coupling Loop；Compaction Parameters；Hopf bifurcation； Bistability
众多的细胞内或细胞外的生物分子之间复杂的相互作用本质上总是存在的。正是由于这些相互作用，细胞的复杂行为可以很容易找到，如双稳态[1-3]，振荡[ 4-5 ]等其他的动力学行为。
耦合反馈回路由一个中心负反馈回路和一个额外的反馈回路，根据拓扑知识可知，这样的耦合反馈回路共有12种情况[6]，为了更加方便的考虑生化参数对耦合系统的影响，在这里只考虑12种耦合反馈回路中的2种，这里称为模型1和模型2，其中模型1用于考虑hill系数变化对耦合反馈回路的影响，模型2用于考虑压制参数对耦合反馈回路的影响。
生化参数对其他类型的耦合系统的影响已经得到了一些较为有用的结果，例如hill系数对压制振子耦合系统的影响[7]；细胞个数对耦合系统的影响[8-10]；以及对耦合系统群里感应的影响[11-12]；改变生化参数导致的振动死亡[13]。
该文主要关注hill系数对模型1耦合反馈回路的动力学影响和压制参数对模型2耦合反馈回路的动力学影响。利用分岔分析和数值模拟，发现当hill系数在一定范围时，模型1耦合系统在随着密度Q的增大，会由稳定的同质平衡态变成周期1振动，当hill系数小于或者大于一定范围值时，耦合系统将会一直处于稳定的同质平衡态的动力学状态。对于模型2神经网络的反馈回路，双稳态动力学现象是发生在较小的参数区间。即当抑制参数在区间[3.1， 3.3]内取值时，系统才会出现双稳态。
1 数学模型
这里将会用2个模型进行分析，2个模型都是一个负反馈回路三者加上一个额外的反馈回路，2个模型中相同的负反馈回路称为中央反馈回路，并且是由X，Y，Z3个蛋白质组成，X，Y，Z是由基因x，y，z生成的蛋白质，模型1在中央反馈回路中X上添加了与S的相互压制的正反馈回路，模型2是在中央负反馈回路中X上添加了对S的压制且S对Y的压制。这样就在中央反馈回路上添加了X，Y，S组成的前馈环。
模型1主要用于对分析hill系数的变化对耦合系统的动力学的影响，而模型2是主要用于抑制参数对耦合系统的影响模型之间通过群体感应机理耦合而构成多细胞系统，其中信号分子可以扩散到群体中每一个细胞的内部，并调控目标基因的表达。合并转录、翻译过程为单步过程，并采用拟平衡态假设，来建立数学模型，由此得到如下多细胞系统模型。
参数为hill系数，无量纲参数和表示最大调控速率，参数描述时间尺度分离，扩散系数描述细胞膜对信号分子的渗透性。注意到：利用拟平衡态假设，其中代表细胞密度，在恒化器实验中通过改变整个恒化器的體积可以控制在0到1之间变化，我们的主要目的在于分析hill系数是n和最大调控速率如何影响多细胞系统的协作行为，应用Matlab和Xppaut进行分析。其他参数被固定如下：
模型1：；
模型2：。
2 hill系数n对耦合系统动力学的影响
这里主要考虑的是模型1振子的耦合系统，以细胞密度作为分岔参数，做关于的分岔图。首先考察当hill系数n≤2.3时对耦合系统动力学的影响。见图2（a），从分岔图中可以看到耦合回路系统处于稳定的同质平衡态。下面考虑hill系数n≥2.4时，耦合系统的出现了什么变化，从以细胞密度作为分岔参数，做关于的分岔图，从图2（b）中可以看出，当hill系数n=3时，在时，耦合系统还是稳定的同质平衡态，当时，出现Hopf分岔，图像2（b）中红色粗线段代表稳定的同质平衡态，蓝色虚线段代表不稳定状态，绿色虚实线段代表系统处于周期1振动状态。当hill系数n≥3.1时，可以从图2（c）中看出，耦合系统又处于同质平衡态，出现与图2（a）相同的动力学现象。根据3个分岔图像可以得出当hill系数2.4≤n≤3.1时，耦合系统在随着密度Q的增大，会由稳定的同质平衡态变成周期1振动的动力学现象，当hill系数不取区间[2.4，3.1]值时，耦合系统将会一直处于稳定的同质平衡态的动力学状态。 3 抑制参数对耦合系统的影响
这里主要是用模型2振子的耦合系统进行分析，还是以细胞密度作为分岔参数，做关于的分岔图。首先考察当抑制参数时对耦合系统动力学的影响，根据分岔分析，由图3（a）可知，耦合系统系统是一直处于稳定的同质平衡态，故可知当对抑制程度较低时，耦合系统将会处于稳定的同质平衡态，再考虑当对抑制程度提高到一定程度时，即当抑制参数满足条件时，根据图3（b）的分岔图可知，耦合系统出现了双稳态的动力学现象，即细胞密度在[0.9272， 0.9629]取值时，耦合系统会场出现双稳态现象，最后考虑抑制参数时，此时对抑制程度提高到很大，且在具有生物意义的范围以内，由图3（c）可知，耦合系统又处于稳定的同质平衡态。
4 结论
在这篇文章中，主要了耦合反馈回路的动力学行为。耦合反馈环被认为是由一个中央负反馈回路加上另一个额外的反馈回路。通过改变hill系数和抑制参数的取值，并随着XPPAUT和MATLAB的帮助，为这2个系统得到了分岔图。通过数值分析，发现发生振荡是在模型1耦合回路系统，且是通过Hopf分岔。只有2种动状态：振荡和稳定状态。且要求hill系数在区间[2.4， 3.1]内取值时，耦合回路系统才能发生振荡。对于模型2神经网络的反馈回路，双稳态动力学现象是发生在较小的参数区间。即当抑制参数在区间[3.1， 3.3]内取值时，系统才会出现双稳态。
该文用了2个模型进行了分开的讨论，模型在几个方面进行了简化。首先，没有考虑详细的生物过程，把转录、翻译、启动子结合等过程合并成了一步，并且没有考虑组合调控的效果；其次，忽略了一些生物因素，如细胞的多样性，基因表达过程中固有的随机涨落，信息传输过程中的时间滞后，转录因子协作性的效果等等。这些方面对耦合系统动力学现象的影响以及在一个耦合回路系统中同时对这两个生化参数的讨论需要进一步的研究。
参考文献
[1] J.J.Tyson and H.G.Othmer， The dynamics of feedback control circuits in biochemical pathways，Progr.Theor. Biol. 1976，5：1-62.
[2] A.D.Keller，Model genetic circuits encoding autoregulatory transcription factors，J.Theor. Biol.1995，172：169-185.
[3] R. Thomas，D.Thieffry and M. Kaufman， Dynamical behaviour of biological regulatory networks，Bull. Math.Biol，1995，57：247-276.
[4] K.Pye and B. Chance， Sustained sinusoidal oscillations of reduced pyridine nucleotide in a cell-free extract of Saccharomyces carlsbergensis， Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 1996，55： 888894.
[5] B.Hess and A.Boiteux， Oscillatory phenomena in biochemistry.Annu.Rev. Biochem，1971，40：237-258.
[6] CHEN Aimin，WANG Xingwang，LIU Caixia，WANG Junwei，Coupled Feedback Loops Form Birhythmicity and Inhomogeneous Limit Cycles of Synthetic Regulatory Networks， proceeding of the 32nd Chinese control confeience， 2013.
[7] I. Potapov，E. Volkov， Dynamics of coupled repressilators： The role of mRNA kinetics and transcription cooperativity[J].PRE ，2011，83：031901.
[8] Qizhi Yi，Tianshou Zhou.Communication-induced multistability and multirhythmicity in a synthetic multicellular system[J].PRE，2011，83：051907.
[9] 易奇志，杜焰，周天壽，系统规模对群体行为的效果[J]，物理学报，A Sin.2013，62（11）：544-533.
[10] Q.Z.Yi，J.J.Zhang，Z.J.Yuan，etal Collective dynamics of genetic oscillators with cell-to-cell communication：a study case of signal integration[J].Eur.Phys.J.B，2010，75（3）：365-372.
[11] D.Yang，Y.Li，A.Kuznetsov. Characterization and merger of oscillatory mechanisms in an artificial genetic regulatory network[J].CHAOS，2009，19（3）：033115.
[12] A.Koseska，E.Ullner，E.Volkov ，J.Kurths，er al.Cooperative differentiation through clustering in multicellular populations[J]. Journal of Theoretical Biology， 2009，263（2）：189-202.
[13] A. Koseska，E.Volkov，J. Kurths.Detuning-dependent dominance of oscillation death in globally coupled synthetic genetic oscillators[J]. EPL，2009，85：（2）.
关键词：hill系数 耦合回路 压制参数 hopf分岔 双稳态
中图分类号：TP211 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2015）04（c）-0008-05
Abstract：Network consisting of the complex between the interconnection elements may have a complex dynamic behavior.Some subnet usually is regarded as a network of their special function module.Feedback loop play important role in these network motifs in the.By changing the value of a parameter， we find that， the coupling loop can exhibit rich dynamic behavior. We analyze the dynamic action of two coupled structure by means of the bifurcation diagram，we find the parameter interval of Hill coefficient when Hopf bifurcation occurs and the range of suppression parameters state when the bistability occurring.
Key Words：Hill Coefficient；Coupling Loop；Compaction Parameters；Hopf bifurcation； Bistability
众多的细胞内或细胞外的生物分子之间复杂的相互作用本质上总是存在的。正是由于这些相互作用，细胞的复杂行为可以很容易找到，如双稳态[1-3]，振荡[ 4-5 ]等其他的动力学行为。
耦合反馈回路由一个中心负反馈回路和一个额外的反馈回路，根据拓扑知识可知，这样的耦合反馈回路共有12种情况[6]，为了更加方便的考虑生化参数对耦合系统的影响，在这里只考虑12种耦合反馈回路中的2种，这里称为模型1和模型2，其中模型1用于考虑hill系数变化对耦合反馈回路的影响，模型2用于考虑压制参数对耦合反馈回路的影响。
生化参数对其他类型的耦合系统的影响已经得到了一些较为有用的结果，例如hill系数对压制振子耦合系统的影响[7]；细胞个数对耦合系统的影响[8-10]；以及对耦合系统群里感应的影响[11-12]；改变生化参数导致的振动死亡[13]。
该文主要关注hill系数对模型1耦合反馈回路的动力学影响和压制参数对模型2耦合反馈回路的动力学影响。利用分岔分析和数值模拟，发现当hill系数在一定范围时，模型1耦合系统在随着密度Q的增大，会由稳定的同质平衡态变成周期1振动，当hill系数小于或者大于一定范围值时，耦合系统将会一直处于稳定的同质平衡态的动力学状态。对于模型2神经网络的反馈回路，双稳态动力学现象是发生在较小的参数区间。即当抑制参数在区间[3.1， 3.3]内取值时，系统才会出现双稳态。
1 数学模型
这里将会用2个模型进行分析，2个模型都是一个负反馈回路三者加上一个额外的反馈回路，2个模型中相同的负反馈回路称为中央反馈回路，并且是由X，Y，Z3个蛋白质组成，X，Y，Z是由基因x，y，z生成的蛋白质，模型1在中央反馈回路中X上添加了与S的相互压制的正反馈回路，模型2是在中央负反馈回路中X上添加了对S的压制且S对Y的压制。这样就在中央反馈回路上添加了X，Y，S组成的前馈环。
模型1主要用于对分析hill系数的变化对耦合系统的动力学的影响，而模型2是主要用于抑制参数对耦合系统的影响模型之间通过群体感应机理耦合而构成多细胞系统，其中信号分子可以扩散到群体中每一个细胞的内部，并调控目标基因的表达。合并转录、翻译过程为单步过程，并采用拟平衡态假设，来建立数学模型，由此得到如下多细胞系统模型。
参数为hill系数，无量纲参数和表示最大调控速率，参数描述时间尺度分离，扩散系数描述细胞膜对信号分子的渗透性。注意到：利用拟平衡态假设，其中代表细胞密度，在恒化器实验中通过改变整个恒化器的體积可以控制在0到1之间变化，我们的主要目的在于分析hill系数是n和最大调控速率如何影响多细胞系统的协作行为，应用Matlab和Xppaut进行分析。其他参数被固定如下：
模型1：；
模型2：。
2 hill系数n对耦合系统动力学的影响
这里主要考虑的是模型1振子的耦合系统，以细胞密度作为分岔参数，做关于的分岔图。首先考察当hill系数n≤2.3时对耦合系统动力学的影响。见图2（a），从分岔图中可以看到耦合回路系统处于稳定的同质平衡态。下面考虑hill系数n≥2.4时，耦合系统的出现了什么变化，从以细胞密度作为分岔参数，做关于的分岔图，从图2（b）中可以看出，当hill系数n=3时，在时，耦合系统还是稳定的同质平衡态，当时，出现Hopf分岔，图像2（b）中红色粗线段代表稳定的同质平衡态，蓝色虚线段代表不稳定状态，绿色虚实线段代表系统处于周期1振动状态。当hill系数n≥3.1时，可以从图2（c）中看出，耦合系统又处于同质平衡态，出现与图2（a）相同的动力学现象。根据3个分岔图像可以得出当hill系数2.4≤n≤3.1时，耦合系统在随着密度Q的增大，会由稳定的同质平衡态变成周期1振动的动力学现象，当hill系数不取区间[2.4，3.1]值时，耦合系统将会一直处于稳定的同质平衡态的动力学状态。 3 抑制参数对耦合系统的影响
这里主要是用模型2振子的耦合系统进行分析，还是以细胞密度作为分岔参数，做关于的分岔图。首先考察当抑制参数时对耦合系统动力学的影响，根据分岔分析，由图3（a）可知，耦合系统系统是一直处于稳定的同质平衡态，故可知当对抑制程度较低时，耦合系统将会处于稳定的同质平衡态，再考虑当对抑制程度提高到一定程度时，即当抑制参数满足条件时，根据图3（b）的分岔图可知，耦合系统出现了双稳态的动力学现象，即细胞密度在[0.9272， 0.9629]取值时，耦合系统会场出现双稳态现象，最后考虑抑制参数时，此时对抑制程度提高到很大，且在具有生物意义的范围以内，由图3（c）可知，耦合系统又处于稳定的同质平衡态。
4 结论
在这篇文章中，主要了耦合反馈回路的动力学行为。耦合反馈环被认为是由一个中央负反馈回路加上另一个额外的反馈回路。通过改变hill系数和抑制参数的取值，并随着XPPAUT和MATLAB的帮助，为这2个系统得到了分岔图。通过数值分析，发现发生振荡是在模型1耦合回路系统，且是通过Hopf分岔。只有2种动状态：振荡和稳定状态。且要求hill系数在区间[2.4， 3.1]内取值时，耦合回路系统才能发生振荡。对于模型2神经网络的反馈回路，双稳态动力学现象是发生在较小的参数区间。即当抑制参数在区间[3.1， 3.3]内取值时，系统才会出现双稳态。
该文用了2个模型进行了分开的讨论，模型在几个方面进行了简化。首先，没有考虑详细的生物过程，把转录、翻译、启动子结合等过程合并成了一步，并且没有考虑组合调控的效果；其次，忽略了一些生物因素，如细胞的多样性，基因表达过程中固有的随机涨落，信息传输过程中的时间滞后，转录因子协作性的效果等等。这些方面对耦合系统动力学现象的影响以及在一个耦合回路系统中同时对这两个生化参数的讨论需要进一步的研究。
参考文献
[1] J.J.Tyson and H.G.Othmer， The dynamics of feedback control circuits in biochemical pathways，Progr.Theor. Biol. 1976，5：1-62.
[2] A.D.Keller，Model genetic circuits encoding autoregulatory transcription factors，J.Theor. Biol.1995，172：169-185.
[3] R. Thomas，D.Thieffry and M. Kaufman， Dynamical behaviour of biological regulatory networks，Bull. Math.Biol，1995，57：247-276.
[4] K.Pye and B. Chance， Sustained sinusoidal oscillations of reduced pyridine nucleotide in a cell-free extract of Saccharomyces carlsbergensis， Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 1996，55： 888894.
[5] B.Hess and A.Boiteux， Oscillatory phenomena in biochemistry.Annu.Rev. Biochem，1971，40：237-258.
[6] CHEN Aimin，WANG Xingwang，LIU Caixia，WANG Junwei，Coupled Feedback Loops Form Birhythmicity and Inhomogeneous Limit Cycles of Synthetic Regulatory Networks， proceeding of the 32nd Chinese control confeience， 2013.
[7] I. Potapov，E. Volkov， Dynamics of coupled repressilators： The role of mRNA kinetics and transcription cooperativity[J].PRE ，2011，83：031901.
[8] Qizhi Yi，Tianshou Zhou.Communication-induced multistability and multirhythmicity in a synthetic multicellular system[J].PRE，2011，83：051907.
[9] 易奇志，杜焰，周天壽，系统规模对群体行为的效果[J]，物理学报，A Sin.2013，62（11）：544-533.
[10] Q.Z.Yi，J.J.Zhang，Z.J.Yuan，etal Collective dynamics of genetic oscillators with cell-to-cell communication：a study case of signal integration[J].Eur.Phys.J.B，2010，75（3）：365-372.
[11] D.Yang，Y.Li，A.Kuznetsov. Characterization and merger of oscillatory mechanisms in an artificial genetic regulatory network[J].CHAOS，2009，19（3）：033115.
[12] A.Koseska，E.Ullner，E.Volkov ，J.Kurths，er al.Cooperative differentiation through clustering in multicellular populations[J]. Journal of Theoretical Biology， 2009，263（2）：189-202.
[13] A. Koseska，E.Volkov，J. Kurths.Detuning-dependent dominance of oscillation death in globally coupled synthetic genetic oscillators[J]. EPL，2009，85：（2）.