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【摘要】目的观察A型肉毒毒素联合安坦治疗 Meige综合征的疗效。方法将2009～2013年神经内科门诊确诊为Meige综合征的患者分为两组。2009年3月～2011年7月期间的14例病例为A组，2011年8月～2013年12月期间的17例病例为B组，A组单独使用肉毒毒素治疗，B组则在使用肉毒毒素注射基础上同时使用安坦片口服（2 mg/片）1～2 mg，每日3次。两组患者均采取门诊定期复诊及电话询问的形式进行随访。对比观察两组患者临床疗效、注射剂量、疗效持续时间及副作用等。结果B组的临床疗效显著优于A组，差异有统计学意义（P<005）。两组治疗起效时间、注射剂量比较差异无统计学意义（P>0.05），B组的疗效持续时间长于A组，差异有统计学意义（P<001）。两组患者注射A型肉毒毒素期间副作用均较为轻微，1.5～2周症状可自行缓解、消失。结论A型肉毒毒素联合安坦治疗Meige综合征可以提高临床疗效，延长疗效持续时间，从而减少A型肉毒毒素的注射次数。
【关键词】A型肉毒毒素；安坦；Meige综合征；局灶性肌张力障碍
中图分类号：R746 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.04.015
【Abstract】ObjectiveTo observe curative effect of botulinum toxin type A combined with artane in treatment of Meige syndrome.MethodsPatients who were diagnosed with Meige syndrome in neurology clinic from 2009 to 2013 were divided into two groups.14 cases from March，2009 to July，2011 were selected as group A，and 17 cases from August，2011 to December，2013 were selected as group B.The group A were treated with botulinum toxin only，and based on which the group B were added 1～2 mg（2 mg per tablet） of oral artane three times a day.Both groups were given followup visits by regular reexamination in outpatient clinic or inquiring by phone.And curative effects，injection doses，effective duration and sideeffects were compared between the two groups.Results Curative effect of the group A was better than that of the group B，and difference was statistically significant （P<0.05）.Differences of onset time and injection doses of both groups were not statistically significant （P>0.05）.Effective duration of the group B was longer than that of the group A，so difference was statistically significant （P<0.01）.Side effects of botulinum toxin type A injection were moderate in both groups，and the symptoms could relieve and disappear on their own within 1.5～2 weeks.ConclusionBotulinum toxin type A combined with artane in the treatment of Meige syndrome can increase clinical efficacy and extend effective duration，so as to reduce injection times of botulinum toxin type A injection.
【Key words】botulinum toxin type A；artane；Meige syndrome；focal dystonia
Meige综合征系临床上治疗相对困难的一类局灶性肌张力障碍疾病，临床表现为眼睑痉挛和口下颌肌张力障碍两大特点。依据临床表现可分为闭口型、张口型及混合型，国内外应用A型肉毒毒素治疗该病已有较长时间，但总体显效率相对其他类型的肌张力障碍要低[1]，每年需重复多次注射维持疗效，给患者带来一定困扰。我院针对确诊Meige综合征的患者采用A型肉毒毒素注射联合安坦口服的方法，经两年时间的临床观察，发现与单纯使用A型肉毒毒素局部注射相比可以提高治疗的有效率，同时延长疗效持续的时间。
1资料与方法1.1一般资料将2009～2013年我院神经内科门诊确诊为Meige综合征的患者分为两组。2009年3月～2011年7月期间的14例病例为A组，男5例，女9例，平均年龄（50.24±8.93）岁，平均病程（32.4±5.61）个月，其中闭口型11例，张口型3例；痉挛强度：Ⅰ级2例、Ⅱ级4例、Ⅲ级6例、Ⅳ级2例。2011年8月～2013年12月期间的17例病例为B组，男7例，女10例，平均年龄（52.28±6.43）岁，平均病程（35.8±4.72）个月，其中闭口型13例，张口型4例；痉挛强度：Ⅰ级2例、Ⅱ级5例、Ⅲ级7例、Ⅳ级3例。两组患者的性别、年龄、病程、疾病分型及痉挛强度等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2治疗方法两组均在取得患者本人同意并签署知情同意书后，采用卫生部兰州生物研究所生产的注射用A型肉毒毒素（商品名：衡力，100 U/支），使用时以生理盐水稀释浓度为25 U/ml的稀释液，进行肌肉多点注射。眼睑闭合者注射于眼轮匝肌相应部位的皮下，闭口型患者于咬肌、颞肌、翼内肌分点注射，针对张口型则经口腔内对翼外肌进行注射，用量根据患者的体重、年龄、受累肌肉的大小、痉挛强度及以前治疗的反应而定。A组单独使用肉毒毒素治疗，B组则在使用肉毒毒素注射基础上同时使用安坦片口服（2 mg/片），用法：1～2 mg，每日3次。两组患者均采取门诊定期复诊及电话询问的形式进行随访。
1.3疗效评价标准患者依据痉挛强度分为0～Ⅳ级[1]。0级：无痉挛；Ⅰ级：外部刺激引起瞬目增多；Ⅱ级：轻度痉挛，无功能障碍；Ⅲ级：明显痉挛，轻度功能障碍；Ⅳ级：严重痉挛，功能障碍，影响工作和生活。疗效评定[1]：完全缓解为痉挛分级降至0级；明显缓解为痉挛分级下降≥2级；部分缓解为痉挛分级下降1级。
1.4统计学方法应用SPSS 17.0软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，等级分组资料的比较采用成组设计两样本比较的秩和检验（Wilcoxon两样本比较法），P<0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1两组临床疗效的比较B组的临床疗效显著优于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2两组治疗起效时间、注射剂量及疗效持续时间的比较两组治疗起效时间、注射剂量比较差异无统计学意义（P>0.05），B组的疗效持续时间长于A组，差异有统计学意义（P<0.01）。见表2。
2.3副作用 注射A型肉毒毒素后两组部分患者出现上睑下垂、眼睑闭合不全、口角歪斜、咀嚼无力等肌无力症状，两组出现的比例大致相当（约38%），上述表现均为短暂性，1.5～2周症状可自行缓解、消失。服用安坦后少数患者出现口干、视物模糊等，偶见心动过速，调整药物剂量后症状缓解，对药物均能耐受。3讨论Meige综合征为法国Hewry Meige于1910年首先描述的一种局限性肌张力障碍疾病，临床表现为眼睑、面颊、下颌及颈部肌肉连续、非同步性痉挛收缩，呈面、颈部不自主的奇异运动，病因可能与大脑基底节区、丘脑损害导致多巴胺神经递质平衡失调、胆碱能作用过度活跃有关，目前尚无根治的办法[2～3]。临床使用A型肉毒毒素治疗局灶性肌张力障碍已有20余年，并取得一定的效果[4]。其机理为A型肉毒毒素选择性作用于神经末梢，阻滞突触前膜乙酰胆碱的释放，从而引起可逆性化学去神经支配作用，缓解肌肉痉挛。但肉毒毒素注射仅为一种症状疗法，间隔一定时间后需重复注射，部分患者频繁追加注射可导致抗体的产生，从而影响治疗效果[5]。临床表现以眼睑痉挛为主的患者注射后症状控制良好[6]，但针对以口下颌肌张力障碍的患者，因其累及舌肌、咽喉肌等深部复杂的小肌肉（如颏舌肌、二腹肌等），给注射带来一定困难，为避免吞咽困难、构音障碍等治疗副作用产生，临床上多依据操作者的经验选取一些表浅肌肉进行注射，治疗效果极其有限，半数患者仅能达到部分缓解。为获取更好的治疗效果可采用肌电图定位下深部小肌肉注射，但对于基层医院人员及设备配备不足的情况下上述方法难以实现。安坦作为常用的中枢性抗胆碱药，以阻断胆碱受体而减弱纹状体丘脑通路中乙酰胆碱的作用，从而减轻肌张力障碍的程度，对肌张力障碍疾病的治疗效果已经得到肯定[7]。2004年Balash Y等[8]提出针对Meige综合征采用大剂量安坦治疗为有效办法（Ⅰ级推荐，A级证据），但在实际工作中发现大剂量安坦治疗常出现一些中枢性及外周的不良反应，如幻觉、视物模糊、尿潴留等，最终导致患者不能耐受。
本研究发现，B组的临床疗效显著优于A组（P<0.05），疗效持续时间长于A组（P<0.01），两组患者注射A型肉毒毒素期间副作用均较为轻微，1.5～2周症状可自行缓解、消失。提示将肉毒毒素局部注射与小剂量安坦口服相结合治疗Meige综合征可取到较好的效果。实践中，我们发现，采取上述治疗后约80%的患者局部肌肉痉挛症状得到较大程度的缓解，同时使肉毒毒素平均注射间隔由2.5～3个月延长至3.5～5个月，未出现严重不良反应。这与黄光等人[9]报道的在注射A型肉毒毒素的同时配合抗痉挛药治疗该病可加强治疗效果、延长作用时间、减少单一用药的毒副作用相一致。近年Saito T等[10]报道了3例Meige综合征患者在阿立哌唑、肉毒毒素两者基础上联合安坦治疗（6～8 mg/日），通过2年的临床观察可获得较佳疗效，将肉毒毒素治疗的有效期延长至3～6个月，与我们的研究结果类似。除此之外，重视提升操作者的注射技术及采取个体化的治疗方案同等重要，使患者在获取治疗益处的同时尽量避免不良反应的发生。
综上所述，通过肉毒毒素局部注射与安坦口服相结合的治疗方法，一方面可提高患者的疗效，另一方面减少了患者每年肉毒毒素注射的次数，减轻了患者的经济负担，降低了肉毒毒素抗体产生的概率。遗憾的是我们目前入组样本量偏小，观察例数较有限，两者长期联合治疗的副作用及远期有效率有待进一步观察，在今后的临床工作中我们将继续探索。参考文献[1] 汤晓芙，王荫椿.肉毒毒素临床治疗手册[M].北京：人民卫生出版社，2005：7887.
[2] Sakai T，Shikishima K，Kawai K，et al.[Meige's syndrome associated with basal ganglia and thalamic functional disorders][J].[Article in Japanese]Nihon Ganka Gakkai Zasshi，1998，102（11）：764770.
[3] 杨立青，吴升平.Meige综合征的研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2013（15）：71097111.
[4] Czyz CN，Burns JA，Petrie TP，et al.Longterm botulinum toxin treatment of benign essential blepharospasm，hemifacial spasm，and Meige syndrome[J].Am J Ophthalmol，2013，156（1）：173177.e2.
[5] 万新华.临床实践中肌张力障碍的诊治难点[J].中华神经科杂志，2013，46（3）：145147.
[6] 杜伟，王凯悦，王为珍，等.7例眼睑痉挛型Meige综合征临床误诊分析[J].神经疾病与精神卫生，2012，12（1）：5759.
[7] 杜晓光，刘美萍，刘志辉，等.Meige综合征14例临床分析和文献复习[J].中国实用神经疾病杂志，2008，11（4）：131132.
[8] Balash Y，Giladi N.Efficacy of pharmacological treatment of dystonia：evidencebased review including metaanalysis of the effect of botulinum toxin and other cureoptions[J].Eur J Neurol，2004，11（6）：361370.
[9] 黄光，汤晓芙.A型肉毒毒素加用抗痉挛药治疗Meige综合征的疗效观察[J].临床神经病学杂志，2002，15（3）：183184.
[10] Saito T，Katayama T，Sawada J，et al.Combination therapy for segmental craniocervical dystonia （Meige syndrome） with aripiprazole，trihexyphenidyl，and botulinum toxin：three cases reports[J].Neurol Sci，2015，36（2）：243245.
【关键词】A型肉毒毒素；安坦；Meige综合征；局灶性肌张力障碍
中图分类号：R746 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.04.015
【Abstract】ObjectiveTo observe curative effect of botulinum toxin type A combined with artane in treatment of Meige syndrome.MethodsPatients who were diagnosed with Meige syndrome in neurology clinic from 2009 to 2013 were divided into two groups.14 cases from March，2009 to July，2011 were selected as group A，and 17 cases from August，2011 to December，2013 were selected as group B.The group A were treated with botulinum toxin only，and based on which the group B were added 1～2 mg（2 mg per tablet） of oral artane three times a day.Both groups were given followup visits by regular reexamination in outpatient clinic or inquiring by phone.And curative effects，injection doses，effective duration and sideeffects were compared between the two groups.Results Curative effect of the group A was better than that of the group B，and difference was statistically significant （P<0.05）.Differences of onset time and injection doses of both groups were not statistically significant （P>0.05）.Effective duration of the group B was longer than that of the group A，so difference was statistically significant （P<0.01）.Side effects of botulinum toxin type A injection were moderate in both groups，and the symptoms could relieve and disappear on their own within 1.5～2 weeks.ConclusionBotulinum toxin type A combined with artane in the treatment of Meige syndrome can increase clinical efficacy and extend effective duration，so as to reduce injection times of botulinum toxin type A injection.
【Key words】botulinum toxin type A；artane；Meige syndrome；focal dystonia
Meige综合征系临床上治疗相对困难的一类局灶性肌张力障碍疾病，临床表现为眼睑痉挛和口下颌肌张力障碍两大特点。依据临床表现可分为闭口型、张口型及混合型，国内外应用A型肉毒毒素治疗该病已有较长时间，但总体显效率相对其他类型的肌张力障碍要低[1]，每年需重复多次注射维持疗效，给患者带来一定困扰。我院针对确诊Meige综合征的患者采用A型肉毒毒素注射联合安坦口服的方法，经两年时间的临床观察，发现与单纯使用A型肉毒毒素局部注射相比可以提高治疗的有效率，同时延长疗效持续的时间。
1资料与方法1.1一般资料将2009～2013年我院神经内科门诊确诊为Meige综合征的患者分为两组。2009年3月～2011年7月期间的14例病例为A组，男5例，女9例，平均年龄（50.24±8.93）岁，平均病程（32.4±5.61）个月，其中闭口型11例，张口型3例；痉挛强度：Ⅰ级2例、Ⅱ级4例、Ⅲ级6例、Ⅳ级2例。2011年8月～2013年12月期间的17例病例为B组，男7例，女10例，平均年龄（52.28±6.43）岁，平均病程（35.8±4.72）个月，其中闭口型13例，张口型4例；痉挛强度：Ⅰ级2例、Ⅱ级5例、Ⅲ级7例、Ⅳ级3例。两组患者的性别、年龄、病程、疾病分型及痉挛强度等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2治疗方法两组均在取得患者本人同意并签署知情同意书后，采用卫生部兰州生物研究所生产的注射用A型肉毒毒素（商品名：衡力，100 U/支），使用时以生理盐水稀释浓度为25 U/ml的稀释液，进行肌肉多点注射。眼睑闭合者注射于眼轮匝肌相应部位的皮下，闭口型患者于咬肌、颞肌、翼内肌分点注射，针对张口型则经口腔内对翼外肌进行注射，用量根据患者的体重、年龄、受累肌肉的大小、痉挛强度及以前治疗的反应而定。A组单独使用肉毒毒素治疗，B组则在使用肉毒毒素注射基础上同时使用安坦片口服（2 mg/片），用法：1～2 mg，每日3次。两组患者均采取门诊定期复诊及电话询问的形式进行随访。
1.3疗效评价标准患者依据痉挛强度分为0～Ⅳ级[1]。0级：无痉挛；Ⅰ级：外部刺激引起瞬目增多；Ⅱ级：轻度痉挛，无功能障碍；Ⅲ级：明显痉挛，轻度功能障碍；Ⅳ级：严重痉挛，功能障碍，影响工作和生活。疗效评定[1]：完全缓解为痉挛分级降至0级；明显缓解为痉挛分级下降≥2级；部分缓解为痉挛分级下降1级。
1.4统计学方法应用SPSS 17.0软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，等级分组资料的比较采用成组设计两样本比较的秩和检验（Wilcoxon两样本比较法），P<0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1两组临床疗效的比较B组的临床疗效显著优于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2两组治疗起效时间、注射剂量及疗效持续时间的比较两组治疗起效时间、注射剂量比较差异无统计学意义（P>0.05），B组的疗效持续时间长于A组，差异有统计学意义（P<0.01）。见表2。
2.3副作用 注射A型肉毒毒素后两组部分患者出现上睑下垂、眼睑闭合不全、口角歪斜、咀嚼无力等肌无力症状，两组出现的比例大致相当（约38%），上述表现均为短暂性，1.5～2周症状可自行缓解、消失。服用安坦后少数患者出现口干、视物模糊等，偶见心动过速，调整药物剂量后症状缓解，对药物均能耐受。3讨论Meige综合征为法国Hewry Meige于1910年首先描述的一种局限性肌张力障碍疾病，临床表现为眼睑、面颊、下颌及颈部肌肉连续、非同步性痉挛收缩，呈面、颈部不自主的奇异运动，病因可能与大脑基底节区、丘脑损害导致多巴胺神经递质平衡失调、胆碱能作用过度活跃有关，目前尚无根治的办法[2～3]。临床使用A型肉毒毒素治疗局灶性肌张力障碍已有20余年，并取得一定的效果[4]。其机理为A型肉毒毒素选择性作用于神经末梢，阻滞突触前膜乙酰胆碱的释放，从而引起可逆性化学去神经支配作用，缓解肌肉痉挛。但肉毒毒素注射仅为一种症状疗法，间隔一定时间后需重复注射，部分患者频繁追加注射可导致抗体的产生，从而影响治疗效果[5]。临床表现以眼睑痉挛为主的患者注射后症状控制良好[6]，但针对以口下颌肌张力障碍的患者，因其累及舌肌、咽喉肌等深部复杂的小肌肉（如颏舌肌、二腹肌等），给注射带来一定困难，为避免吞咽困难、构音障碍等治疗副作用产生，临床上多依据操作者的经验选取一些表浅肌肉进行注射，治疗效果极其有限，半数患者仅能达到部分缓解。为获取更好的治疗效果可采用肌电图定位下深部小肌肉注射，但对于基层医院人员及设备配备不足的情况下上述方法难以实现。安坦作为常用的中枢性抗胆碱药，以阻断胆碱受体而减弱纹状体丘脑通路中乙酰胆碱的作用，从而减轻肌张力障碍的程度，对肌张力障碍疾病的治疗效果已经得到肯定[7]。2004年Balash Y等[8]提出针对Meige综合征采用大剂量安坦治疗为有效办法（Ⅰ级推荐，A级证据），但在实际工作中发现大剂量安坦治疗常出现一些中枢性及外周的不良反应，如幻觉、视物模糊、尿潴留等，最终导致患者不能耐受。
本研究发现，B组的临床疗效显著优于A组（P<0.05），疗效持续时间长于A组（P<0.01），两组患者注射A型肉毒毒素期间副作用均较为轻微，1.5～2周症状可自行缓解、消失。提示将肉毒毒素局部注射与小剂量安坦口服相结合治疗Meige综合征可取到较好的效果。实践中，我们发现，采取上述治疗后约80%的患者局部肌肉痉挛症状得到较大程度的缓解，同时使肉毒毒素平均注射间隔由2.5～3个月延长至3.5～5个月，未出现严重不良反应。这与黄光等人[9]报道的在注射A型肉毒毒素的同时配合抗痉挛药治疗该病可加强治疗效果、延长作用时间、减少单一用药的毒副作用相一致。近年Saito T等[10]报道了3例Meige综合征患者在阿立哌唑、肉毒毒素两者基础上联合安坦治疗（6～8 mg/日），通过2年的临床观察可获得较佳疗效，将肉毒毒素治疗的有效期延长至3～6个月，与我们的研究结果类似。除此之外，重视提升操作者的注射技术及采取个体化的治疗方案同等重要，使患者在获取治疗益处的同时尽量避免不良反应的发生。
综上所述，通过肉毒毒素局部注射与安坦口服相结合的治疗方法，一方面可提高患者的疗效，另一方面减少了患者每年肉毒毒素注射的次数，减轻了患者的经济负担，降低了肉毒毒素抗体产生的概率。遗憾的是我们目前入组样本量偏小，观察例数较有限，两者长期联合治疗的副作用及远期有效率有待进一步观察，在今后的临床工作中我们将继续探索。参考文献[1] 汤晓芙，王荫椿.肉毒毒素临床治疗手册[M].北京：人民卫生出版社，2005：7887.
[2] Sakai T，Shikishima K，Kawai K，et al.[Meige's syndrome associated with basal ganglia and thalamic functional disorders][J].[Article in Japanese]Nihon Ganka Gakkai Zasshi，1998，102（11）：764770.
[3] 杨立青，吴升平.Meige综合征的研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2013（15）：71097111.
[4] Czyz CN，Burns JA，Petrie TP，et al.Longterm botulinum toxin treatment of benign essential blepharospasm，hemifacial spasm，and Meige syndrome[J].Am J Ophthalmol，2013，156（1）：173177.e2.
[5] 万新华.临床实践中肌张力障碍的诊治难点[J].中华神经科杂志，2013，46（3）：145147.
[6] 杜伟，王凯悦，王为珍，等.7例眼睑痉挛型Meige综合征临床误诊分析[J].神经疾病与精神卫生，2012，12（1）：5759.
[7] 杜晓光，刘美萍，刘志辉，等.Meige综合征14例临床分析和文献复习[J].中国实用神经疾病杂志，2008，11（4）：131132.
[8] Balash Y，Giladi N.Efficacy of pharmacological treatment of dystonia：evidencebased review including metaanalysis of the effect of botulinum toxin and other cureoptions[J].Eur J Neurol，2004，11（6）：361370.
[9] 黄光，汤晓芙.A型肉毒毒素加用抗痉挛药治疗Meige综合征的疗效观察[J].临床神经病学杂志，2002，15（3）：183184.
[10] Saito T，Katayama T，Sawada J，et al.Combination therapy for segmental craniocervical dystonia （Meige syndrome） with aripiprazole，trihexyphenidyl，and botulinum toxin：three cases reports[J].Neurol Sci，2015，36（2）：243245.