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两项研究表明，完整的基因组测序能够识别致病基因。
詹姆斯·鲁普斯基(James Lupski)是一位医生兼科学家，他患有一种神经系统紊乱性疾病，腓骨肌萎缩症。过去的25年里，他一直在寻找自己疾病的遗传原因。2009年底，他终于找到了，因为他做了自己整个基因组的测序。虽然，迄今为止，已经有一些人类基因组序列公布了，鲁普斯基的研究却是第一次证明了：完全基因组测序可以用来确定个体遗传疾病的病因。
这项研究近日发表在《新英格兰医学杂志》上，论述了寻找疾病致病基因的新方法——一种因DNA测序成本大幅下降才成为可能的方法。作为这个领域发展趋势的一部分，这项研究结合了新技术和一种涉及到分析罕见遗传病症家族的传统基因搜寻方法。另一项研究则第一次描述了一个四口家庭的基因组，确认了一种罕见遗传疾病的基因根源，那就是困扰该家庭中两个孩子的米勒综合征。这项研究也于近日发表在《科学》杂志网络版上。
虽然这种方法目前仅限于罕见的遗传疾病，研究人员们希望，这将最终使发现的罕见遗传变异被越来越多地认为是根源于更普通的疾病上，如糖尿病和心脏病。
鲁普斯基少年时被诊断为腓骨肌萎缩症，一种每2500人中有一倒的病症，它影响感觉和运动神经，导致足部和腿部肌肉的弱化。他的7个兄弟姐妹中，有3人患有此病。虽然这种疾病有一些不同的形式，可以由一些不同的基因突变所引起，但它在鲁普斯基家族中似乎是隐性的，意思是说，一个人必须携带两个缺陷基因拷贝才会发病。
几十年后的1991年，鲁普斯基已经是一个分子生物学家兼医疗遗传学家。他在休斯敦贝勒医学院(BaylorCollege of Medicine)的实验室发现了第一个与腓骨肌萎缩有关的遗传突变，它是第17号染色体上的一个基因的副本，负责生产涵盖于神经纤维外层的隔离脂肪。他们也发现了其他几个与该疾病相关的基因。“每当我们发现了一个新基因时，我们就把我的DNA放在一组样本中进行测序。”鲁普斯基说。但是，这些研究都没能找出与他自己病例相关的突变。到目前为止，29个基因和9个遗传片段已被确认与这种疾病有关。
2007年，鲁普斯基和同事、贝勒医学院人类基因组测序中心主任理查德·吉布斯(Richard Gibbs)一起，协助詹姆斯·沃森(James Watson)的基因组测序，他是第一个公布个人基因组序列的人(除了克雷格·文特尔，他在私营进行的人类基因组计划中，测试了自己的DNA)。那项研究的问题是，沃森的身体太健康了，他的基因组没有揭示出什么临床意义——他没有任何疾病，也就没有什么可以和基因进行匹配。因此，吉布斯表示，愿意将中心的测序能力向鲁普斯基打开。
研究人员们使用应用生物系统(Applied Biosystems)公司的技术，这是一家在加州福斯特城(Foster City，CA)的测序公司。研究人员测绘了大约90千兆字节的原始序列数据，覆盖鲁普斯基的基因组大约30次。(由于不可避免的测序误差，人类基因组，必须经过多次分析，才能获得一个精确的读取。)然后，他们确定了他的基因与人类基因组计划中对照序列的不同区域，并将这些不同区域缩小到与以前发现的腓骨肌萎缩或其他神经疾病相关联的新变化。研究人员们发现，鲁普斯基的基因组在一个被称作SH3TG2的基因上携带着两种不同的突变基因，它们先前就已经被发现与该病相关。该小组随后进行了他兄弟姐妹、父母、逝去的祖父母的DNA测序。(为了准备这次发现，科学家们在25年前就收集了他家的DNA)他那几个有病的兄弟姐妹都携带这两种突变，而没有患病的家庭成员或是只带有一个突变，或是两个都没有，这正是隐性遗传病的模式。
“我认为这是未来的趋势。”西雅图的华盛顿大学神经遗传学门诊主任托马斯·伯德(Thomas Bird)说，他没有参与这项研究。“基因测试在医学上将变得越来越重要，因为技术正变得更广泛、更便宜。”
了解导致鲁普斯基病症的基因突变可以帮助科学家们寻找治疗方法。例如，动物可以通过基因工程，模仿大约70％腓骨肌萎缩人类病例的基因复制，这些动物病症可以因雌激素阻断药物而改善，目前正在进行临床试验阶段(其他遗传变异组成了其余的30％，包括一些尚未被发现的)。确定自己病症突变的那一周，鲁普斯基收到了一份研究报告，其中描述了创建一个缺乏同样基因(SH3TG2)的小鼠。“突然间，我们已经开始洞察疾病的过程了，这是25年来的第一次。”他说，他希望对其他原因不明的神经症患者进行基因测序也能够像他这样取得成功。
《科学》杂志上的那项研究中，李罗伊·胡德(Leroy Hood)和西雅图系统生物学研究所(Institute for SystemsBiology)的合作者们完成了一个四口核心家庭的基因组测序，这是第一例公布的家族全基因组测序。那个家庭中的两个孩子都有米勒综合症——一种罕见的颅面疾病。通过比较父母和子女的序列，研究人员们可以计算出人类基因组从一代传递到下一代时，随机自发突变的发生率。这个突变率大约是每个孩子30个突变，比以前的估计数低。
分析完整基因组数据的一个主要问题是：如何从噪音——包括测序错误和数以千计的对人体健康关系极小或无关的无害遗传变异——中分离重要的遗传信号。比较代际基因组使科学家们过滤掉一部分噪声。他们首先发现从一个世代到下一个的遗传变化，然后重新测序这些区域，以确定真正的基因改变。胡德估计，测序错误比真正的突变要高大约1000倍以上。“将来，当我们都将自己的基因组测序后，我们几乎可以肯定会做整个家庭的测序，因为它增加了数据的准确性。”胡德说。
通过比较无病症父母和有病症孩子的基因组，研究人员们确定了四个米勒综合征的候选基因。一个候选基因与1月份发表的一项疾病研究中的基因相重叠，该研究只测序了那些孩子与另外两名患有米勒综合征儿童的基因编码区域。(鲁普斯基的研究则相反，侧重于与腓骨肌萎缩或其他神经疾病有关的已知基因。但这种做法在确定意想不到的基因或未研究疾病的基因时，不会很有效。)
到目前为止，完全基因组测序已用于确定孟德尔遗传疾病的基因上，这类病是指单一基因突变引起的疾病。最终，鲁普斯基、胡德和其他人的目标是进入诸如老年痴呆症一类的更复杂疾病。“很多不同的原因，可以将一种常见疾病转化为一种罕见疾病——你可以从具有常见疾病的更严重形式或早期形式的家庭着手。”哈佛大学个体基因组计划的领导者乔治·车池(George Church)说，“我认为，几乎所有疾病都会有罕见(变体)类型。”正是这种方法，导致了1993年阿尔茨海默氏症的风险基因APOE4被识别出来，它依旧是迄今为止已知的、最强的遗传危险因素。现在，由于廉价的测序技术，完整扫描整个基因组将使得研究更广泛、更彻底。
鲁普斯基一家提供了一个潜在的案例，与罕见疾病有关的基因是怎样与常见疾病相关联的。这位科学家的两个兄弟只携带腓骨肌萎缩的一个基因突变，他们都有腕隧道症候群，一种因重复性运动而引起的常见紊乱症状。“这是一种非常常见的疾病，现在我们已经了解它了，”车池说。“我认为将会有很多这样的个案，你确定一家中仅有某个人所有的一个基因，然后开始询问家庭成员中只有一个人具有的表现症候。”
车池和其他人都认为，这两项研究标志着人类遗传学研究的一个新趋势。在过去的几年中，廉价筛选与常见的复杂疾病相关的常见遗传突变的芯片设计大多只选出了与疾病风险有轻微影响的变异。这些疾病的大部分遗传原因仍是一个谜，越来越多的科学家相信，这种与罕见变异相关的疾病风险只有在完整基因组测序中才能被检测出。
作为医疗遗传学家，鲁普斯基仍然每周看一次病人，却无法在最近一两年内向他们提供完整基因组测序。“我不希望人们认为，每个人都可以有这种诊断措施，或者认为，有了这种诊断方法就意味着可以完全治愈，”鲁普斯基说。“但是，我们可以开始越来越多地使用这项技术来发现基因。”
不过，从成本角度来看，个体基因组(测序)可能不会太遥远。例如，华盛顿大学的伯德说，一次全面的、遗传性神经疾病的基因筛选费用约为15,000美元。研究人员估计，鲁普斯基的基因组测序成本约5万美元。加州一家初创公司Complete Genomics为胡德研究的家庭测序，他们不久将提供约每基因组2万美金的一揽子测序服务，5千美元的价格也为期不远了。
詹姆斯·鲁普斯基(James Lupski)是一位医生兼科学家，他患有一种神经系统紊乱性疾病，腓骨肌萎缩症。过去的25年里，他一直在寻找自己疾病的遗传原因。2009年底，他终于找到了，因为他做了自己整个基因组的测序。虽然，迄今为止，已经有一些人类基因组序列公布了，鲁普斯基的研究却是第一次证明了：完全基因组测序可以用来确定个体遗传疾病的病因。
这项研究近日发表在《新英格兰医学杂志》上，论述了寻找疾病致病基因的新方法——一种因DNA测序成本大幅下降才成为可能的方法。作为这个领域发展趋势的一部分，这项研究结合了新技术和一种涉及到分析罕见遗传病症家族的传统基因搜寻方法。另一项研究则第一次描述了一个四口家庭的基因组，确认了一种罕见遗传疾病的基因根源，那就是困扰该家庭中两个孩子的米勒综合征。这项研究也于近日发表在《科学》杂志网络版上。
虽然这种方法目前仅限于罕见的遗传疾病，研究人员们希望，这将最终使发现的罕见遗传变异被越来越多地认为是根源于更普通的疾病上，如糖尿病和心脏病。
鲁普斯基少年时被诊断为腓骨肌萎缩症，一种每2500人中有一倒的病症，它影响感觉和运动神经，导致足部和腿部肌肉的弱化。他的7个兄弟姐妹中，有3人患有此病。虽然这种疾病有一些不同的形式，可以由一些不同的基因突变所引起，但它在鲁普斯基家族中似乎是隐性的，意思是说，一个人必须携带两个缺陷基因拷贝才会发病。
几十年后的1991年，鲁普斯基已经是一个分子生物学家兼医疗遗传学家。他在休斯敦贝勒医学院(BaylorCollege of Medicine)的实验室发现了第一个与腓骨肌萎缩有关的遗传突变，它是第17号染色体上的一个基因的副本，负责生产涵盖于神经纤维外层的隔离脂肪。他们也发现了其他几个与该疾病相关的基因。“每当我们发现了一个新基因时，我们就把我的DNA放在一组样本中进行测序。”鲁普斯基说。但是，这些研究都没能找出与他自己病例相关的突变。到目前为止，29个基因和9个遗传片段已被确认与这种疾病有关。
2007年，鲁普斯基和同事、贝勒医学院人类基因组测序中心主任理查德·吉布斯(Richard Gibbs)一起，协助詹姆斯·沃森(James Watson)的基因组测序，他是第一个公布个人基因组序列的人(除了克雷格·文特尔，他在私营进行的人类基因组计划中，测试了自己的DNA)。那项研究的问题是，沃森的身体太健康了，他的基因组没有揭示出什么临床意义——他没有任何疾病，也就没有什么可以和基因进行匹配。因此，吉布斯表示，愿意将中心的测序能力向鲁普斯基打开。
研究人员们使用应用生物系统(Applied Biosystems)公司的技术，这是一家在加州福斯特城(Foster City，CA)的测序公司。研究人员测绘了大约90千兆字节的原始序列数据，覆盖鲁普斯基的基因组大约30次。(由于不可避免的测序误差，人类基因组，必须经过多次分析，才能获得一个精确的读取。)然后，他们确定了他的基因与人类基因组计划中对照序列的不同区域，并将这些不同区域缩小到与以前发现的腓骨肌萎缩或其他神经疾病相关联的新变化。研究人员们发现，鲁普斯基的基因组在一个被称作SH3TG2的基因上携带着两种不同的突变基因，它们先前就已经被发现与该病相关。该小组随后进行了他兄弟姐妹、父母、逝去的祖父母的DNA测序。(为了准备这次发现，科学家们在25年前就收集了他家的DNA)他那几个有病的兄弟姐妹都携带这两种突变，而没有患病的家庭成员或是只带有一个突变，或是两个都没有，这正是隐性遗传病的模式。
“我认为这是未来的趋势。”西雅图的华盛顿大学神经遗传学门诊主任托马斯·伯德(Thomas Bird)说，他没有参与这项研究。“基因测试在医学上将变得越来越重要，因为技术正变得更广泛、更便宜。”
了解导致鲁普斯基病症的基因突变可以帮助科学家们寻找治疗方法。例如，动物可以通过基因工程，模仿大约70％腓骨肌萎缩人类病例的基因复制，这些动物病症可以因雌激素阻断药物而改善，目前正在进行临床试验阶段(其他遗传变异组成了其余的30％，包括一些尚未被发现的)。确定自己病症突变的那一周，鲁普斯基收到了一份研究报告，其中描述了创建一个缺乏同样基因(SH3TG2)的小鼠。“突然间，我们已经开始洞察疾病的过程了，这是25年来的第一次。”他说，他希望对其他原因不明的神经症患者进行基因测序也能够像他这样取得成功。
《科学》杂志上的那项研究中，李罗伊·胡德(Leroy Hood)和西雅图系统生物学研究所(Institute for SystemsBiology)的合作者们完成了一个四口核心家庭的基因组测序，这是第一例公布的家族全基因组测序。那个家庭中的两个孩子都有米勒综合症——一种罕见的颅面疾病。通过比较父母和子女的序列，研究人员们可以计算出人类基因组从一代传递到下一代时，随机自发突变的发生率。这个突变率大约是每个孩子30个突变，比以前的估计数低。
分析完整基因组数据的一个主要问题是：如何从噪音——包括测序错误和数以千计的对人体健康关系极小或无关的无害遗传变异——中分离重要的遗传信号。比较代际基因组使科学家们过滤掉一部分噪声。他们首先发现从一个世代到下一个的遗传变化，然后重新测序这些区域，以确定真正的基因改变。胡德估计，测序错误比真正的突变要高大约1000倍以上。“将来，当我们都将自己的基因组测序后，我们几乎可以肯定会做整个家庭的测序，因为它增加了数据的准确性。”胡德说。
通过比较无病症父母和有病症孩子的基因组，研究人员们确定了四个米勒综合征的候选基因。一个候选基因与1月份发表的一项疾病研究中的基因相重叠，该研究只测序了那些孩子与另外两名患有米勒综合征儿童的基因编码区域。(鲁普斯基的研究则相反，侧重于与腓骨肌萎缩或其他神经疾病有关的已知基因。但这种做法在确定意想不到的基因或未研究疾病的基因时，不会很有效。)
到目前为止，完全基因组测序已用于确定孟德尔遗传疾病的基因上，这类病是指单一基因突变引起的疾病。最终，鲁普斯基、胡德和其他人的目标是进入诸如老年痴呆症一类的更复杂疾病。“很多不同的原因，可以将一种常见疾病转化为一种罕见疾病——你可以从具有常见疾病的更严重形式或早期形式的家庭着手。”哈佛大学个体基因组计划的领导者乔治·车池(George Church)说，“我认为，几乎所有疾病都会有罕见(变体)类型。”正是这种方法，导致了1993年阿尔茨海默氏症的风险基因APOE4被识别出来，它依旧是迄今为止已知的、最强的遗传危险因素。现在，由于廉价的测序技术，完整扫描整个基因组将使得研究更广泛、更彻底。
鲁普斯基一家提供了一个潜在的案例，与罕见疾病有关的基因是怎样与常见疾病相关联的。这位科学家的两个兄弟只携带腓骨肌萎缩的一个基因突变，他们都有腕隧道症候群，一种因重复性运动而引起的常见紊乱症状。“这是一种非常常见的疾病，现在我们已经了解它了，”车池说。“我认为将会有很多这样的个案，你确定一家中仅有某个人所有的一个基因，然后开始询问家庭成员中只有一个人具有的表现症候。”
车池和其他人都认为，这两项研究标志着人类遗传学研究的一个新趋势。在过去的几年中，廉价筛选与常见的复杂疾病相关的常见遗传突变的芯片设计大多只选出了与疾病风险有轻微影响的变异。这些疾病的大部分遗传原因仍是一个谜，越来越多的科学家相信，这种与罕见变异相关的疾病风险只有在完整基因组测序中才能被检测出。
作为医疗遗传学家，鲁普斯基仍然每周看一次病人，却无法在最近一两年内向他们提供完整基因组测序。“我不希望人们认为，每个人都可以有这种诊断措施，或者认为，有了这种诊断方法就意味着可以完全治愈，”鲁普斯基说。“但是，我们可以开始越来越多地使用这项技术来发现基因。”
不过，从成本角度来看，个体基因组(测序)可能不会太遥远。例如，华盛顿大学的伯德说，一次全面的、遗传性神经疾病的基因筛选费用约为15,000美元。研究人员估计，鲁普斯基的基因组测序成本约5万美元。加州一家初创公司Complete Genomics为胡德研究的家庭测序，他们不久将提供约每基因组2万美金的一揽子测序服务，5千美元的价格也为期不远了。