中国近代最重要的医药发现

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  屠呦呦,女,1930年12月30日生,药学家,中国中医研究院终身研究员兼首席研究员,青蒿素研究开发中心主任。1980年聘为硕士生导师,2001年聘为博士生导师。多年从事中药和中西药结合研究,突出贡献是创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素。2011年9月,获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。
  拉斯克奖是美国最有声望的生物医学奖,也是世界上最有声望的大奖之一。拉斯克奖设有四个奖项:基础医学奖、临床医学奖、公共服务奖和特殊贡献奖。屠呦呦获得的是临床医学奖,获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物,挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命”。
  目前有超过300人次获得了拉斯克奖,其中有80位后来获得了诺贝尔奖,因此拉斯克奖在业界向来被看作是诺贝尔奖的风向标。
  屠呦呦获奖时已经是一个年届耄耋之年的老人。由于北京大学生命科学院院长饶毅等人2011年8月22日在科学网上的一篇引起热议的博文《中药的科学研究丰碑》,她和另一位同样寂寂无闻且做出重大贡献的科学家张亭栋开始引起媒体和公众的注意。
  
  科研过程
  屠呦呦1951年考入北京大学医学院。1955年毕业于北京医学院药学系(该院1952年年底自北京大学独立建院,2000年4月回归北京大学,更名为北京大学医学部)。历任中国中医研究院中药研究所化学研究室副主任、副研究员。1971年首先从黄花蒿中发现抗疟有效提取物,1972年又分离出新型结构的抗疟有效成分青蒿素,1979年获国家发明奖二等奖。 2011年9月获得拉斯克临床医学奖,获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物,挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。”
  疟疾是种严重危害人类生命健康的世界性流行病。据世界卫生组织(WHO) 报告,全世界约数10亿人口生活在疟疾流行区,每年2亿余人患疟疾,百余万人死于疟疾。因疟原虫对喹啉类药物已产生抗药性,所以,疟疾的防治重新成为世界各国医药界的研究课题。60年代以来,美、英、法、德等国花费大量人力和物力,寻找有效的新结构类型化合物,但始终没有满意的结果。我国是从1964年重新开始了对抗疟新药研究,至1967年,又组织全国7大省、市全面开展这项工作。从中草药中寻找抗疟新药一直是整个工作的主流,但是,通过对数千种中草药的初步筛选,却没有任何重要发现。
  就在国内外都处于困境的情况下,1969年2月,屠呦呦接受了中草药抗疟研究的艰巨任务。她首先从收集整理历代医籍、本草、地方药志的单、验方入手,还走访当时中医研究院内老中医专家,搜集建院以来的有关群众来信,整理了一个从2000余方药中选编的以640种药物为主的抗疟方药集,并且在此基础上,进行实验研究,组织鼠疟筛选。然而,筛选的大量样品,均无好的苗头。不久,屠呦呦服从组织安排,到海南岛疟区实验室工作半年之久,回北京后,由于种种原因工作难以开展。1971年,抗疟队伍再次在广州召开专业会议,周恩来总理对此作了重要指示。屠呦呦也参加了这次会议,并肩负新的任务回到北京,组织力量成立课题组,投入了新的攻关研究。
  这次,在重新考虑对一些基础比较好的药物进行复筛时,她又系统查阅有关文献,特别注意在历代用药经验中吸取药物合理提取方法的线索,以寻找突破口,东晋名医葛洪《肘后备急方》中称,有“青蒿一握,水一升渍,绞取汁服”可治“久疟”。她细细琢磨这段记载,觉得里面大有文章。屠呦呦根据这条线索,改进了提取方法,采用乙醇冷浸法将温度控制在60℃,所得青蒿提取物对鼠疟效价有了显著提高;接着,用低沸点溶剂提取,使鼠疟效价更高,而且趋于稳定。
  当时正是“文化大革命”的非常时期,政治冲击一切。在这样的环境下,屠呦呦等人仍不受任何干扰,日以继夜地埋头于实验室,反复进行抗疟实验研究,终于在1971年10月4日,即广州会议后的第191次实验(先后筛选方药200余种)中,获得了青蒿抗疟发掘的成功。青蒿提取物对鼠疟原虫抑制率达100%,她又把青蒿提取物分为中性和酸性两大部分,并发现中性部分抗疟效价高而毒副作用低,酸性部分无效而毒性大。在确证中性部分为青蒿抗疟有效部分后,又进行猴疟实验,取得同样满意的效果。
  此后,她又进行了深入的药理、毒理研究,为确保用药安全她还亲自试服。在这种情况下,屠呦呦于1972年8-10 月,偕同有关医务人员携药赴海南昌江地区试用,从间日疟到恶性疟,从本地人口到外地人口,首次取得30例青蒿抗疟的成功。1973年,又在同一地方首次试用青蒿素单体,肯定其抗疟疗效胜于优选抗疟药氯喹。接着在全国各地的大力协助下,进一步扩大临床验证,至1978年,共治疗2099例(其中包括间日疟1511例,恶性疟588例),全部获得临床痊愈,使青蒿素真正成为一种令人瞩目的新结构类型抗疟新药。
  在临床证实青蒿抗疟有效的基础上,屠呦呦等人发扬连续作战的精神,从中性部分进一步分离提纯青蒿有效单体。这种新型化合物被命名为“青蒿素”,经大量化学工作、衍生物制备结合四大光谱研究,确定为倍半萜类成分。由于其结构的特殊性,后又在中国科学院生物物理研究所和有机化学研究所等单位的支持协助下,用X-衍射方法最终确定了其化学结构。青蒿素为一具过氧基团的“倍半萜内酯”,该结构仅含有碳、氢、氧3种元素,从而突破了抗疟药必须具有含氮杂环的理论“禁区”。结果还揭示,青蒿素的抗疟活性与“倍半萜内酯”结构中的过氧基团相关,为结构改造工作打下了理论基础。
  1977年3月,首次以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的论文《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》发表于《科学通报》(1977年第3期),引起了世界各国的密切关注和高度重视。
  青蒿素的发现和研制,是人类防治疟疾史上的一件大事,也是继喹啉类抗疟药后的一次重大突破。在1981年10月,在北京召开了由世界卫生组织等主办的国际青蒿素会议上,屠呦呦以首席发言人的身份作《青蒿素的化学研究》的报告,引起国内外代表们的极大兴趣。
  疟疾化疗科学工作组主席、印度中央药物研究所所长阿纳德教授认为:这一新的发现,更重要的意义是在于发现这种化合物独特的化学结构,它将为进一步设计合成新的药物指出方向。”世界卫生组织官员在报告中也指出:“在理论上,任何一种新药物都具有新的结构和它的作用方式,这样才能延缓抗药性的产生,具有较长的生命力。显然,中国青蒿素是符合这一要求的。”会议代表一致认为,青蒿素及其衍生物是中国科学工作者的发明,它的化学结构与抗疟作用与以往已知的抗疟药作用完全不同,对各种抗药疟原虫具有高效、速效、低毒的特点,是一个很有发展前途的新药。
  
   科技成就
  实际上早在19世纪初,人们就已经从金鸡纳树皮中得到了药物奎宁,它曾一度成为治疗疟疾的最有效药物。二战后,模仿奎宁的基本结构合成的药物如氯喹、伯喹等也曾在临床上广泛使用。但自1960年代开始,具有抗药性的疟原虫让曾经的特效药全都失去了效果。
  按照当时的部署,屠呦呦所参与的“523” 疟疾防治研究项目分了几个研究组,其中临床研究组赴疟疾疫区,观察先期研发出的疟疾预防药的效果;中医药组一方面查阅文献,一方面深入民间,寻找治疗疟疾的秘方和验方,采集中草药样品,有时还在疫区就地试用观察;还有化学合成药组,与药厂合作,进行合成、筛选新药的工作。
  1970年,在中国中医研究院中药研究所任实习研究员的屠呦呦加入了中医药组。她与军事医学科学院的研究人员一同查阅历代医药记载,挑选其中出现频率较高的抗疟疾药方,并实验这些药方的效果。
  根据她2009年出版的《青蒿及青蒿素类药物》一书记载,当时他们共筛选了两百多种中药,并终于在1971年10月从中药青蒿中获得具有100%疟原虫抑制率的提取物,取得中药青蒿抗疟的突破。后来又去粗取精,于1972年11月8日得到抗疟单体——青蒿素。
  1973年,青蒿素的抗疟功效在云南地区得到证实。后来,山东中医药研究所、云南省药物研究所等单位也从黄花蒿中获得了青蒿素结晶。同年,中医研究院中药研究所和中科院上海有机化学研究所等单位开始着手青蒿素化学结构的确定工作。1975年底,中科院生物物理研究所确定了青蒿素的确切结构,后又在1978年确定了青蒿素的绝对构型。1977年的《科学通报》介绍了青蒿素的化学结构,1979年在《化学学报》发表的《青蒿素的结构和反应》又更详细地介绍了青蒿素的相关化学反应。
  人们一度认为,抗疟药物的结构中必须有含氮元素的杂环才能有效,但青蒿素却完全是由碳、氢、氧三种元素组成的。这种新结构的抗疟药,解决了长期困扰医学界的对喹啉类药物产生耐药性疟疾的治疗问题,并在过去30年里挽救了无数疟疾患者的生命。在非洲,由屠呦呦主持研发的新一代抗疟药双氢青蒿素(商品名“科泰新”),广泛用于抗疟治疗,被誉为“神药”。有人甚至将自己刚出生的孩子起名叫“科泰新”。
  
  中药的潜力
  青蒿素是从中药中提取出来的,这一事实表明了中药的巨大潜力。
  “近几年对砷的机理的研究阐述,把传统的‘以毒攻毒’的简单提法从科学的角度在分子水平进行了全新的研究,使得对疗效和适用病人群体有了更清楚的了解,促进了国际科学界对砷疗法的近一步了解和接受。”鲁白等人说,“一方面,我们不应一提到是‘中医’就嗤之以鼻,认为是无用的老古董;另一方面,也不应因循守旧,死抱住‘秘方’、‘复方’不放,对有效成分及其机理不做任何探究。”
  (作者单位:厦门市信息协会)
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