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[摘要] 目的 分析疫苗衍生脊髓灰质炎病毒患者发病原因，并探索控制对策。 方法 对发生VDPV的患者进行个案调查，采集大便标本分离病毒；开展急性弛缓性麻痹患者主动搜索；对患者所在地及相邻地区开展口服脊髓灰质炎减毒活疫苗快速评价；对密切接触者和周围健康儿童进行大便标本带毒情况调查；开展应急免疫。 结果 该病发病症状属于AFP，并从其标本中分离1型VDPV病毒和2型疫苗病毒，最终分类诊断为VDPV；患者密切接触者及周围健康儿童大便标本分离到脊髓灰质炎疫苗病毒，无VDPV；当地OPV3接种率偏低。 结论 该VDPV患者未在当地造成循环；今后务必引起高度重视，维持高水平的OPV3接种率，保持AFP监测系统的灵敏性，加强技术培训和督导检查。
[关键词] 疫苗；脊髓灰质炎；病毒；调查
[中图分类号] R186；R512.4 [文献标识码] C [文章编号] 2095-0616（2012）08-91-03
全球自1988年第41届通过2000年消灭脊髓灰质炎（简称脊灰）的决议后，世界卫生组织（WHO）中美洲、西太平洋区、欧洲区消灭脊灰活动获得成功，已成为无脊灰区[1-2]。但近年来，部分国家和地区出现了感染疫苗衍生脊灰病毒（vaccine-derived poliovirus，VDPV）患者[3]，对消灭脊灰及保持无脊灰状态构成了威胁和冲击。菏泽市巨野县2011年发现1例VDPV患者，对该患者的调查、实验室检测及控制对策进行分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 资料来源
资料来源包括：菏泽市急性弛缓性麻痹（acute flaccid paralysis，AFP）患者监测系统报告的个案调查表，山东省疾病预防控制中心（centers for disease control，CDC）脊灰实验室和中国CDC病毒预防控制所国家脊灰实验室的检验结果，个案住院患者，菏泽市常规免疫接种率报告和脊灰强化免疫接种率报告。
1.2 调查方法
调查采用AFP病例个案调查表进行，按照卫生部《高危和聚集性AFP病例调查指南》开展病例所在地及医院AFP病例主动搜索，密切接触者和健康儿童大便标本病毒调查，儿童脊灰疫苗（oral polio vaccine 3，OPV3）接种率调查。
1.3 病毒分离
按照WHO《脊灰病毒检验手册》要求，山东省CDC脊灰实验室采用RD、L20B两种细胞进行病毒分离并定型，病毒型内鉴别由国家脊灰实验室完成。
1.4 免疫功能测定及抗体检测
免疫功能测定由于北京市儿童医院免疫学研究室完成，脊灰抗体检测采用微量细胞中和试验检测由山东省CDC脊灰实验室完成。
2 结果
2.1 现场流行病学调查
王某，女，2010年1月20日出生，山东省巨野县人。依据2011年4月25日省立医院住院病历记录及个案调查判断，患者于2011年4月18日无明显诱因出现发热，体温达38℃，给予退热药物后体温降至正常。2011年4月20日曾服脊髓灰质炎糖丸，2011年4月23日再次出现发热，体温达37.5℃左右，并出现右下肢不能站立，活动异常，口服消炎、退热药物（具体不详）体温下降。时有哭闹，无抽搐、声音嘶哑，无眼睑下垂，无咳嗽、呕吐，无腹疼、腹泻。发病前无注射史。曾就诊于济宁医学院附属医院，右下肢肌电图、波幅及传导速度均未见明显异常。血常规：WBC12.4×109/L，RBC 5.0×1012/L，HGB 115 g/L，PLT 228×109/L，N 46.5％，L 46.8％。CRP：0.90 mg/L。2011年4月25日转山东省省立医院就诊，以“右下肢活动异常原因待查”收入住院。省立医院小儿神经呼吸科体格检查显示：神志清，精神可，饮食、睡眠可，大小便未见明显异常。脊柱四肢外观无异常，双下肢无水肿，右下肢肌力Ⅲ级，肌张力降低，腱反射未引出，左下肢、双上肢肌力、肌张力、腱反射皆正常。颈软，无抵抗，双侧巴氏征阴性。神经肌电图检测提示：神经源性损害（脊髓前角病变）。经住院治疗病情有所好转，2011年5月15日出院，出院诊断为“急性弛缓性麻痹”。后到北京市儿童医院神经康复中心等医疗机构门诊进行康复治疗。2011年12月2日菏泽市和巨野县预防接种异常反应调查诊断专家组对该患者进行了体检：患者右下肢肌力Ⅲ+级，肌张力减弱，膝腱反射未引出，右下肢肌肉轻度萎缩。左下肢及双上肢肌力、肌张力、腿反射皆正常。其余无异常发现。
2.2 实验室检测
2.2.1 患者大便标本病毒分离 于2011年5月5、6日分别采集两份大便标本，分离到I型VDPV。2011年7月1、2日采集两份患者的大便标本，分离到II型脊灰疫苗病毒株，未发生变异。2011年9月16、17日再次采集了患者的两份大便标本，结果为阴性。以上标本登记记录显示均为合格标本，均冷藏送省级脊灰实验室检测。
2.2.2 患者密切接触者及周围健康儿童大便标本 2011年6月份采集患者密切接触者及周围健康儿童大便标本63份，共分离到2株PV1、2株PV3、1株PV1+3和10株Npev，经国家脊灰实验室进型内鉴定，均为疫苗相关株，无疫苗衍生病毒株。
2.2.3 当地儿童血标本抗体检测 对患者密切接触者及周围健康儿童60份血清标本进行了脊灰病毒3种血清型中和抗体效价检测，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型脊灰病毒中和抗体阳性率分别为98.0％、93.3％、83.3％，中和抗体的几何平均滴度分别为81.35、79.29、31.56。
2.2.4 患者免疫功能检测 采集患者血标本检测Ig系列（IgA，IgG，IgM，IgE），免疫功能数据基本正常，个别检测项目异常。
2.3 患者最终诊断
根据患者临床症状、体征及实验室检查结果，依据中华人民共和国卫生部2008年12月11日发布的《脊髓灰质炎诊断标准》（WS294-2008），最终分类诊断：VDPV患者。
2.4 当地以前的免疫预防接种情况
2.4.1 患者免疫预防接种情况 该患者经山东省、市、县疾控机构调查，未建立接种证、卡，无服苗现场记录，省立医院住院病历和疾控机构个案调查显示患者发病前服用1粒脊灰疫苗。经调查，所服疫苗为北京天坛生物制品研究所生产，产品质量合格，批号为2010050229，有效期为2012年5月。为其提供服务的预防接种门诊具有巨野县卫生局下发的接种单位资质证书，接种人员具备相应的资质，并经专业培训后上岗。
2.4.2 儿童快速接种率评估 对患者所在的村庄、乡镇及周围相邻乡镇共进行了脊灰疫苗调查，共调查3个乡镇，每个乡镇抽查3个村，每村抽取30名2007年1月1日以来出生的儿童进行调查，全程免疫接种率为87.78％。见表1、2。
2.5 控制对策
对患者所在县0～4岁儿童开展了脊灰疫苗强化免疫，采取控制对策。最后经评估，昌邑镇、陶庙乡、营里镇的脊灰疫苗应急免疫接种率共调查270名儿童，接种率为100％。
3 讨论
3.1 王某VDPV患者诊断成立
VDPV是指机体接种脊灰疫苗后，疫苗株病毒在体内复制过程中，碱基发生变异，经过多次复制，病毒毒力回升，与原始Sabin疫苗病毒相比，VP1区全基因序列的差异在1％～15％。局部地区发生2例及以上VDPV患者时，则称为VDPV循环。VDPV具有较强的致病性和致麻痹性，在生物学性状上很难与脊灰病毒相区分[4]。发生VDPV的原因主要与脊灰病毒变异、病毒基因重组以及宿主等方面的因素有关，VDPV病历的流行病学意义等同于脊灰野病毒引起的病历[5]。根据卫生部颁发的《预防接种工作规范》（2005年版）及《脊髓灰质炎诊断标准》（WS294-2008），以及患者病史、临床表现、体格检查，该患者属于AFP病例，并与相关的疾病做了鉴别诊断。患者无免疫缺陷史，发病急性弛缓性麻痹前已服过1次脊灰疫苗，采集到合格的大便标本并分离到VDPV，支持VDPV患者诊断。由于该患者为计划外出生儿童，个体确切的资料不完整，同时所在乡镇预防接种门诊关于该儿童的接种信息记录也不明确，发生VDPV感染的原因有待调查。
3.2 当地有存在VDPV循环的风险
该患者尽管2011年7月份的标本中分离出脊灰疫苗株，但不宜诊断为“服苗者疫苗相关麻痹型脊灰病例”，因为《脊髓灰质炎诊断标准》（WS294-2008）中“服苗者疫苗相关麻痹型脊灰病例”诊断标准对标本中病毒分离提出了非常严格的要求，该患者从大便标本中只分离到脊灰疫苗病毒，并且没有发生变异。该患者标本中的脊灰疫苗株应与其所在地适龄儿童服用脊灰疫苗有关，另外，通过患者密切接触者和健康儿童标本脊灰病毒监测，只发现有脊灰疫苗株而没有再发现VDPV株，说明当地未形成VDPV循环。由于当地免疫规划工作存在薄弱环节，患者所在乡镇及相邻乡镇脊灰疫苗调查接种率较低，人群免疫屏障不牢固，因此有形成VDPV循环的风险。
3.3 今后的工作重点
VDPV感染主要发生在未免疫人群中。因此，菏泽市在AFP患者监测过程中发现VDPV患者之后，务必引起高度重视。
3.3.1 提高认识，加强领导 VDPV具有一定的传染性和致病性，若控制不力，将引发突发公共卫生事件。按照卫生部《脊灰野病毒输入性疫情和疫苗衍生病毒相关事件应急预案（试行）》的要求，一旦VDPV报告发生，立即启动Ⅳ级应急响应，成立相应防控工作领导小组，在当地政府的统一领导下，落实各项工作责任和防控措施，以及工作所需相关经费，确保各项防控工作的有序开展。
3.3.2 加强病例监测和搜索，落实病例报告制度 保持AFP监测系统的灵敏性，对于及时发现和切断VDPV循环，保持无脊灰状态成果具有十分重要。要按照《山东省急性弛缓性麻痹病例监测方案》的要求，加强病例监测和搜索工作，及时发现AFP患者，并按照监测方案要求开展病例调查、采样等工作。避免迟报或漏报等现象的发生。
3.3.3 落实相关技术措施，做好应急防控工作 根据国家有关规定，按照《山东省部分地区脊髓灰质炎疫苗强化免疫活动实施方案》要求，对适龄儿童中开展1次2轮脊灰疫苗强化免疫活动，制定当地详细的实施方案，精心组织，统筹安排，在充分摸底的基础上，开展强化免疫工作，确保强化免疫接种率达到95％以上。
3.3.4 加强技术培训和督导检查 要对相关人员开展技术培训，确保防控工作质量，要以此次VDPV事件为戒，深刻思考，
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认真梳理免疫规划工作中存在的问题，重点对基层儿童预防接种管理、疫苗和冷链管理、疫苗针对传染病监测等工作，开展一次自查自纠工作，确保各项工作指标达到国家要求。
[参考文献]
[1] 刘丹青，李黎，王斌冰，等.中国首例免疫缺陷疫苗衍生脊髓灰质炎病毒病例的流行病学调查分析及其控制对策[J].中国计划免疫，2006，12（6）：459-463.
[2] WHO.Progress in certification of poliomyelitis eradiation and in laboratoy containment of wild poliovirus[J].WER，2003，78（48）：410-414.
[3] WHO.Laboratory surveillance for wild and vaccine-derived polioviruses，January 2002-June2003[J]WER，2003，78（39）：341-346.
[4] 王隆德.预防接种实践与管理[M].北京：人民卫生出版社，2006：157.
[5] 戴振威，刘丹青.脊灰病毒疫苗株与衍生株的流行病学意义及对策[J].安徽预防医学杂志，2003，9（4）：261-263.
（收稿日期：2012-02-27）
[关键词] 疫苗；脊髓灰质炎；病毒；调查
[中图分类号] R186；R512.4 [文献标识码] C [文章编号] 2095-0616（2012）08-91-03
全球自1988年第41届通过2000年消灭脊髓灰质炎（简称脊灰）的决议后，世界卫生组织（WHO）中美洲、西太平洋区、欧洲区消灭脊灰活动获得成功，已成为无脊灰区[1-2]。但近年来，部分国家和地区出现了感染疫苗衍生脊灰病毒（vaccine-derived poliovirus，VDPV）患者[3]，对消灭脊灰及保持无脊灰状态构成了威胁和冲击。菏泽市巨野县2011年发现1例VDPV患者，对该患者的调查、实验室检测及控制对策进行分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 资料来源
资料来源包括：菏泽市急性弛缓性麻痹（acute flaccid paralysis，AFP）患者监测系统报告的个案调查表，山东省疾病预防控制中心（centers for disease control，CDC）脊灰实验室和中国CDC病毒预防控制所国家脊灰实验室的检验结果，个案住院患者，菏泽市常规免疫接种率报告和脊灰强化免疫接种率报告。
1.2 调查方法
调查采用AFP病例个案调查表进行，按照卫生部《高危和聚集性AFP病例调查指南》开展病例所在地及医院AFP病例主动搜索，密切接触者和健康儿童大便标本病毒调查，儿童脊灰疫苗（oral polio vaccine 3，OPV3）接种率调查。
1.3 病毒分离
按照WHO《脊灰病毒检验手册》要求，山东省CDC脊灰实验室采用RD、L20B两种细胞进行病毒分离并定型，病毒型内鉴别由国家脊灰实验室完成。
1.4 免疫功能测定及抗体检测
免疫功能测定由于北京市儿童医院免疫学研究室完成，脊灰抗体检测采用微量细胞中和试验检测由山东省CDC脊灰实验室完成。
2 结果
2.1 现场流行病学调查
王某，女，2010年1月20日出生，山东省巨野县人。依据2011年4月25日省立医院住院病历记录及个案调查判断，患者于2011年4月18日无明显诱因出现发热，体温达38℃，给予退热药物后体温降至正常。2011年4月20日曾服脊髓灰质炎糖丸，2011年4月23日再次出现发热，体温达37.5℃左右，并出现右下肢不能站立，活动异常，口服消炎、退热药物（具体不详）体温下降。时有哭闹，无抽搐、声音嘶哑，无眼睑下垂，无咳嗽、呕吐，无腹疼、腹泻。发病前无注射史。曾就诊于济宁医学院附属医院，右下肢肌电图、波幅及传导速度均未见明显异常。血常规：WBC12.4×109/L，RBC 5.0×1012/L，HGB 115 g/L，PLT 228×109/L，N 46.5％，L 46.8％。CRP：0.90 mg/L。2011年4月25日转山东省省立医院就诊，以“右下肢活动异常原因待查”收入住院。省立医院小儿神经呼吸科体格检查显示：神志清，精神可，饮食、睡眠可，大小便未见明显异常。脊柱四肢外观无异常，双下肢无水肿，右下肢肌力Ⅲ级，肌张力降低，腱反射未引出，左下肢、双上肢肌力、肌张力、腱反射皆正常。颈软，无抵抗，双侧巴氏征阴性。神经肌电图检测提示：神经源性损害（脊髓前角病变）。经住院治疗病情有所好转，2011年5月15日出院，出院诊断为“急性弛缓性麻痹”。后到北京市儿童医院神经康复中心等医疗机构门诊进行康复治疗。2011年12月2日菏泽市和巨野县预防接种异常反应调查诊断专家组对该患者进行了体检：患者右下肢肌力Ⅲ+级，肌张力减弱，膝腱反射未引出，右下肢肌肉轻度萎缩。左下肢及双上肢肌力、肌张力、腿反射皆正常。其余无异常发现。
2.2 实验室检测
2.2.1 患者大便标本病毒分离 于2011年5月5、6日分别采集两份大便标本，分离到I型VDPV。2011年7月1、2日采集两份患者的大便标本，分离到II型脊灰疫苗病毒株，未发生变异。2011年9月16、17日再次采集了患者的两份大便标本，结果为阴性。以上标本登记记录显示均为合格标本，均冷藏送省级脊灰实验室检测。
2.2.2 患者密切接触者及周围健康儿童大便标本 2011年6月份采集患者密切接触者及周围健康儿童大便标本63份，共分离到2株PV1、2株PV3、1株PV1+3和10株Npev，经国家脊灰实验室进型内鉴定，均为疫苗相关株，无疫苗衍生病毒株。
2.2.3 当地儿童血标本抗体检测 对患者密切接触者及周围健康儿童60份血清标本进行了脊灰病毒3种血清型中和抗体效价检测，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型脊灰病毒中和抗体阳性率分别为98.0％、93.3％、83.3％，中和抗体的几何平均滴度分别为81.35、79.29、31.56。
2.2.4 患者免疫功能检测 采集患者血标本检测Ig系列（IgA，IgG，IgM，IgE），免疫功能数据基本正常，个别检测项目异常。
2.3 患者最终诊断
根据患者临床症状、体征及实验室检查结果，依据中华人民共和国卫生部2008年12月11日发布的《脊髓灰质炎诊断标准》（WS294-2008），最终分类诊断：VDPV患者。
2.4 当地以前的免疫预防接种情况
2.4.1 患者免疫预防接种情况 该患者经山东省、市、县疾控机构调查，未建立接种证、卡，无服苗现场记录，省立医院住院病历和疾控机构个案调查显示患者发病前服用1粒脊灰疫苗。经调查，所服疫苗为北京天坛生物制品研究所生产，产品质量合格，批号为2010050229，有效期为2012年5月。为其提供服务的预防接种门诊具有巨野县卫生局下发的接种单位资质证书，接种人员具备相应的资质，并经专业培训后上岗。
2.4.2 儿童快速接种率评估 对患者所在的村庄、乡镇及周围相邻乡镇共进行了脊灰疫苗调查，共调查3个乡镇，每个乡镇抽查3个村，每村抽取30名2007年1月1日以来出生的儿童进行调查，全程免疫接种率为87.78％。见表1、2。
2.5 控制对策
对患者所在县0～4岁儿童开展了脊灰疫苗强化免疫，采取控制对策。最后经评估，昌邑镇、陶庙乡、营里镇的脊灰疫苗应急免疫接种率共调查270名儿童，接种率为100％。
3 讨论
3.1 王某VDPV患者诊断成立
VDPV是指机体接种脊灰疫苗后，疫苗株病毒在体内复制过程中，碱基发生变异，经过多次复制，病毒毒力回升，与原始Sabin疫苗病毒相比，VP1区全基因序列的差异在1％～15％。局部地区发生2例及以上VDPV患者时，则称为VDPV循环。VDPV具有较强的致病性和致麻痹性，在生物学性状上很难与脊灰病毒相区分[4]。发生VDPV的原因主要与脊灰病毒变异、病毒基因重组以及宿主等方面的因素有关，VDPV病历的流行病学意义等同于脊灰野病毒引起的病历[5]。根据卫生部颁发的《预防接种工作规范》（2005年版）及《脊髓灰质炎诊断标准》（WS294-2008），以及患者病史、临床表现、体格检查，该患者属于AFP病例，并与相关的疾病做了鉴别诊断。患者无免疫缺陷史，发病急性弛缓性麻痹前已服过1次脊灰疫苗，采集到合格的大便标本并分离到VDPV，支持VDPV患者诊断。由于该患者为计划外出生儿童，个体确切的资料不完整，同时所在乡镇预防接种门诊关于该儿童的接种信息记录也不明确，发生VDPV感染的原因有待调查。
3.2 当地有存在VDPV循环的风险
该患者尽管2011年7月份的标本中分离出脊灰疫苗株，但不宜诊断为“服苗者疫苗相关麻痹型脊灰病例”，因为《脊髓灰质炎诊断标准》（WS294-2008）中“服苗者疫苗相关麻痹型脊灰病例”诊断标准对标本中病毒分离提出了非常严格的要求，该患者从大便标本中只分离到脊灰疫苗病毒，并且没有发生变异。该患者标本中的脊灰疫苗株应与其所在地适龄儿童服用脊灰疫苗有关，另外，通过患者密切接触者和健康儿童标本脊灰病毒监测，只发现有脊灰疫苗株而没有再发现VDPV株，说明当地未形成VDPV循环。由于当地免疫规划工作存在薄弱环节，患者所在乡镇及相邻乡镇脊灰疫苗调查接种率较低，人群免疫屏障不牢固，因此有形成VDPV循环的风险。
3.3 今后的工作重点
VDPV感染主要发生在未免疫人群中。因此，菏泽市在AFP患者监测过程中发现VDPV患者之后，务必引起高度重视。
3.3.1 提高认识，加强领导 VDPV具有一定的传染性和致病性，若控制不力，将引发突发公共卫生事件。按照卫生部《脊灰野病毒输入性疫情和疫苗衍生病毒相关事件应急预案（试行）》的要求，一旦VDPV报告发生，立即启动Ⅳ级应急响应，成立相应防控工作领导小组，在当地政府的统一领导下，落实各项工作责任和防控措施，以及工作所需相关经费，确保各项防控工作的有序开展。
3.3.2 加强病例监测和搜索，落实病例报告制度 保持AFP监测系统的灵敏性，对于及时发现和切断VDPV循环，保持无脊灰状态成果具有十分重要。要按照《山东省急性弛缓性麻痹病例监测方案》的要求，加强病例监测和搜索工作，及时发现AFP患者，并按照监测方案要求开展病例调查、采样等工作。避免迟报或漏报等现象的发生。
3.3.3 落实相关技术措施，做好应急防控工作 根据国家有关规定，按照《山东省部分地区脊髓灰质炎疫苗强化免疫活动实施方案》要求，对适龄儿童中开展1次2轮脊灰疫苗强化免疫活动，制定当地详细的实施方案，精心组织，统筹安排，在充分摸底的基础上，开展强化免疫工作，确保强化免疫接种率达到95％以上。
3.3.4 加强技术培训和督导检查 要对相关人员开展技术培训，确保防控工作质量，要以此次VDPV事件为戒，深刻思考，
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认真梳理免疫规划工作中存在的问题，重点对基层儿童预防接种管理、疫苗和冷链管理、疫苗针对传染病监测等工作，开展一次自查自纠工作，确保各项工作指标达到国家要求。
[参考文献]
[1] 刘丹青，李黎，王斌冰，等.中国首例免疫缺陷疫苗衍生脊髓灰质炎病毒病例的流行病学调查分析及其控制对策[J].中国计划免疫，2006，12（6）：459-463.
[2] WHO.Progress in certification of poliomyelitis eradiation and in laboratoy containment of wild poliovirus[J].WER，2003，78（48）：410-414.
[3] WHO.Laboratory surveillance for wild and vaccine-derived polioviruses，January 2002-June2003[J]WER，2003，78（39）：341-346.
[4] 王隆德.预防接种实践与管理[M].北京：人民卫生出版社，2006：157.
[5] 戴振威，刘丹青.脊灰病毒疫苗株与衍生株的流行病学意义及对策[J].安徽预防医学杂志，2003，9（4）：261-263.
（收稿日期：2012-02-27）