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【摘要】 瑞芬太尼因其起效迅速和消除不依赖输注时间而广泛用于静脉麻醉,但其所诱发的痛觉过敏现象却越来越受到重视。对瑞芬太尼诱发痛觉过敏的机制及其预防措施进行研究,不仅为临床正确用药提供指导,还有助于新药的研发。
【关键词】 瑞芬太尼;痛觉过敏;机制;预防
Advance in studies of hyperalgesia induced by remifentanil
WANG Zhe-yin,YANG Ya-li,REN Yong-gong.Department of Anesthesiology,Second Affiliated Hospital of Medical College,Jinan University,Shenzhen 518020,China
【Abstract】 Remifentanil has gained increasing popularity as an opioid for intravenous anaesthesia due to its fast and predictable onset and offset independenting of the infusion time.However,more and more attention has been paid to the hyperalgesia induced by remifentanil.Research of the mechanisms and preventions of hyperalgesia induced by remifentanil not onlyprovides clinical guidement of medicine usage,but also contributes to the development of new drug.
【Key words】Remifentanil; Hyperalgesia; Mechanism; Prevention
阿片药物所诱发的痛觉过敏OIH(opioid-induced hyperalgesia)是指暴露于阿片药物的患者出现一种以痛阈降低和(或)对正常疼痛刺激的过激反应为特点的皮肤感觉异常现象。恰恰由于瑞芬太尼起效迅速,作用时间短,时量半衰期短而恒定,代谢不依赖肝肾功能,重复用药无蓄积,这些独特的药代动力学特点导致它产生的痛觉过敏作用也明显频于、强于其他阿片类药物。本文就瑞芬太尼诱发痛觉过敏的机制及其预防措施加以综述。
1 瑞芬太尼诱发痛觉过敏的机制
1.1 阿片受体 瑞芬太尼主要是μ受体激动剂,通过激活受体相关的Gi/o蛋白而产生抗伤害感受和镇痛效应[1]。类似于其他阿片类药物,瑞芬太尼对其他阿片受体亚型(к、δ)也有活性[2]。μ、к和δ以同型或异性二聚体成对的表达在大脑和脊髓细胞表面。μ和δ受體,像NMDA受体一样,主要位于脊髓背角神经的突触后膜。Towett PK[3]等已证明活化μ和δ受体,并非к受体,参与OIH的形成和发展。最新研究[4]显示:瑞芬太尼通过活化δ受体,从而上调N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)功能作为瑞芬太尼诱发痛觉过敏的一个机制。瑞芬太尼所引起的NMDA上调效应具有浓度、时间和阿片受体依赖性。更重要的是,临床相关的瑞芬太尼浓度可以引起快速、持久的增强NMDA系统应答,从而诱发痛觉过敏的形成。并且使用δ受体抑制剂可以抑制OIH的形成。
1.2 NMDA伤害反应受体系统的激活
NMDA受体
是中枢神经系统中兴奋性递质谷氨酸受体的一种类型。NMDA受体有NR1、NR2A-D、NR3A-B等七种亚单位[5],其中NR1是必需的组成成分。在痛觉过敏中,外周组织损伤或炎症反应可以激活Aδ纤维和C纤维,在脊髓背角释放大量谷氨酸。谷氨酸可以直接激活突触后膜的NMDA受体,增加Na+和Ca2+通透性,Na+和Ca2+的内流,导致脊髓背角神经去极化和动作电位的产生,进一步促进谷氨酸释放,从而形成一种正反馈。正是这种正反馈导致脊髓背角神经元兴奋性损伤,形成中枢敏化。Hahnenkamp K[6]等报道瑞芬太尼能直接激活人类NMDA受体,并且可以刺激NMDA受体的不同亚型之间发生结合。可见,NMDA受体的激活在瑞芬太尼诱发的痛觉过敏的产生和维持中发挥着重要的作用。
1.3 兴奋性神经递质的释放 外周疼痛信号经过神经递质之间相互作用而被放大,进而传递到脊髓,导致中枢敏化。研究较多的有:胆囊收缩素(CCK)、神经激肽-1(NK-1)、强啡肽(dynorphin)、降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质(SP)等。
Xie JY[7]等通过微透析研究发现,当OIH发生时延髓头端腹内侧核(RVM)中CCK浓度增加,向RVM内注射CCK能进一步促进OIH的发生,而CCK2受体拮抗剂却能够抑制OIH.同样,King T[8]等基于以前动物模型关于CCK拮抗剂-丙谷胺的研究,也说明了CCK的拮抗剂能够阻止痛觉过敏的发展。
NK-1受体在OIH的产生中也有着重要的作用。研究员发现对鼠持续给予6 d吗啡,可诱发NK-1受体依赖的痛觉过敏产生。即痛敏现象仅在野生型鼠(NK-1+/+)中出现,而基因敲除NK-1受体(NK-1-/-)的鼠中却无,并且还可以被NK-1受体拮抗剂所逆转[9]。同样,Vera-Portocarrero LP[10]等通过鞘内注射SP-SAP的方法,通过除去NK-1受体在脊髓背角中所表达的细胞,也阻止了吗啡引起的热和机械性痛觉过敏。
1.4 一氧化氮(NO) NO由内皮细胞中一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸(L-Arg)转化而来。NO是一种非经典的信使分子,与神经源性疼痛密切相关,既可致痛,又可参与痛觉信息的中枢处理。通过调节神经元的兴奋性,增强突触联系,从而增加人和动物对疼痛的敏感性。Celerier E[11]等发现源自诱生型一氧化氮合酶(iNOS)产生的NO在瑞芬太尼诱发的痛觉过敏中扮演着重要的角色。基因敲除NOS的小鼠和野生型相比较,瑞芬太尼诱发术后切口周围痛觉过敏现象有所降低。
2 瑞芬太尼诱发痛觉过敏的药物预防
随着瑞芬太尼诱发痛觉过敏机制的不断深入探索,很多方法逐渐被用于OIH的预防和治疗中。现将研究较多且临床息息相关的药物总结如下。
2.1 芬太尼 Koppert W[12]研究证明阿片与纯阿片受体激动剂联合使用可以有效降低或阻止阿片诱发的痛觉过敏作用。然而Lenz H[13]等观察100例全凭静脉麻醉行前交叉韧带修补术患者,在瑞芬太尼泵注前预先组静脉给予芬太尼1.5 μg/kg,对照组给予生理盐水。术毕时预先组再次静脉给予芬太尼1.5 μg/kg,对照组给予芬太尼3.0 μg/kg。结果显示:在持续泵注瑞芬太尼[平均剂量为0.43 μg/(kg•min)]90 min内,预先给予芬太尼1.5 μg/kg并不能减轻术后疼痛和抗痛觉过敏效应。因此预先使用芬太尼剂量的多少、持续时间的长短在预防瑞芬太尼引起痛觉过敏效应中有待进一步的临床研究。
2.2 氯胺酮 氯胺酮为非竞争性NMDA受体拮抗剂,通过抑制NMDA受体而减弱神经元活动。所谓小剂量氯胺酮是指一次性肌肉注射<2 mg/kg,静脉或硬膜外注射<1 mg/kg或持续静脉输注速率≤20 μg/(kg•min)。
2.2.1 Angst MS[14]等和Koppert W[15]等均通过电刺激诱发疼痛模型,对健康志愿者进行研究,证明氯胺酮可以阻止瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏。另有研究发现在输注瑞芬太尼90 min后的 30 min内,原来存在的皮肤机械性痛觉过敏区域明显扩大。Joly[16]等对75名进行腹部大手术的患者随机分为三组:①小剂量瑞芬太尼组:0.05 μg/(kg•min);②大剂量瑞芬太尼组:0.40 μg/(kg•min);③大剂量瑞芬太尼-氯胺酮组:0.40 μg/(kg•min)-诱导后氯胺酮0.5 mg/kg+随后5 μg/(kg•min)持续泵注至缝皮+随后2 μg/(kg•min)维持48 h。结果显示:大剂量瑞芬太尼组手术切口附近对Von Frey纤维刺激的痛觉过敏较为明显,并且术后吗啡需要量也较大。即术中使用相对大剂量瑞芬太尼可触发术后继发性痛觉过敏,而小剂量的氯胺酮可以阻止这种痛觉过敏的发生。
2.2.2 事实上,在最近的研究中也有截然不同的结果。Engelhardt T[17]等对34例12~18岁行脊柱手术的患者随机分为小剂量氯胺酮组(予冲剂量0.5 mg/kg+随后4 μg/(kg•min)持续泵注)和等剂量的生理盐水组,异丙酚和瑞芬太尼维持全身麻醉。然而两组在术后24、48、72 h嗎啡累积需要量并没有统计学意义,镇痛和镇静评分也没有发现差别。即在儿科脊柱手术中小剂量的氯胺酮并不能阻止瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏。
总之,就OIH机制中研究最多的是NMDA系统。而在众多的NMDA受体拮抗剂中,无论从动物实验模型、对志愿者的研究或是对临床患者的观察,均有很多关于氯胺酮的报道,但是研究结果尚未一致化。因此就氯胺酮是否能预防瑞芬太尼诱发的痛觉过敏仍需要在大规模的前瞻性研究中进一步检验。
2.3 异丙酚 异丙酚因其优越的镇静效应广泛用于临床。特别的是,Singler B[18]等通过对健康志愿者研究发现亚镇静剂量的异丙酚具有镇痛效应。异丙酚通过NMDA受体NR1亚型对其产生抑制作用[19]。基于此我们推测异丙酚可减弱瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏现象。但是这种假设并没有得到Singler B[18]的认同。他们发现异丙酚可以延迟和减弱瑞芬太尼的抗镇痛作用,却导致继发性痛觉过敏的面积扩大。而实验中瑞芬太尼的研究浓度仅为0.025 μg/(kg•min)和0.05 μg/(kg•min),由于瑞芬太尼和异丙酚之间相互作用,我们就无法正确区分是抗镇痛还是痛觉过敏效应。因此异丙酚对稍大浓度瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏作用仍需要探讨。
2.4 环氧化酶-2(COX-2)抑制剂 前列腺素(PGs)在疼痛的产生过程中发挥着重要作用。前列腺素受体存在于脊髓背根神经节,是感觉传入神经轴索进入脊髓以及脊髓感受伤害过程的起始部位,脊髓中合成和释放出来的前列腺素,特别是PGE2,增加脊髓中兴奋性氨基酸的释放以及使背角神经元部分去极化,从而产生痛觉过敏。而COX恰恰是以花生四烯酸为底物生成前列腺素途径中的限速酶。
事实上,最近的研究证明COX-2抑制剂参与调节瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏。Troster A[20]等通过对志愿者研究显示,在瑞芬太尼持续泵注前30 min给予COX-2抑制剂(帕瑞考昔)40 mg可以有效地降低瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏。相反地,帕瑞考昔与瑞芬太尼同时使用,却没有此作用。临床研究显示术前提前1或2 h口服COX-2抑制剂更加有效。由此看来,术前充足的用药时间对于COX-2抑制剂对抗痛觉过敏显得格外重要。
2.5 α2受体激动剂关于α2受体激动剂在调节瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏中研究资料不是很多。Koppert W[15]等发现可乐定和瑞芬太尼联合使用,可以降低术后痛相关率和皮肤痛觉过敏区域的面积。
3 小结
目前关于瑞芬太尼诱发痛觉过敏的机制尚未完全清晰,并且也缺乏系统的预防和治疗方案。如何获得满意镇痛的同时又尽快恢复患者术后各脏器正常的生理功能,为我们临床镇痛提出了新挑战。当然,上述药物在临床上的应用还需要进一步的研究和证实,同时也为新药的开发提供了契机。
参考文献
[1] Scott LJ,Perry CM.Remifentanil:A review of its use during the induction and maintenance of general anaesthesia.Drugs,2005,65(13):1793-1823.
[2] Zhang Y,Irwin MG,Wong TM,et al.Remifentanil preconditioning confers cardioprotection via cardiac к-and δ-opioid receptors.Anesthesiology,2005,102(2):371-378.
[3] Towett PK,Kanui TI,Juma FD.Stimulation of mu and delta opioid receptors induces hyperalgesia while stimulation of kappa receptors induces antinociception in the hot plate test in the naked mole-rat (Heterocephaius glaber).Brain Res Bull,2006,71(1-3):60-68.
[4] Zhao M,Joo DT.Enhancement of spinal N-methyl-D-aspartate receptor function by remifentanil action at δ-opioid receptors as a mechanism for acute opioid-induced hyperalgesia or tolerance.Anesthesiology,2008,109(2):308-317.
[5] Chatterton JE,Awobuluyi M,Premkumar LS,et al.Excitatory glycine receptors containing the NR3 family of NMDA receptor subunits.Nature,2002,415(6873):793-798.
[6] Hahnenkamp K,Nollet J,Van Aken HK,et al.Remifentanil directly activates human N-methyl-D-aspartate receptors expressed in Xenopus laevis oocytes.Anesthesiology,2004,100(6):1531-1537.
[7] Xie JY,Herman DS,Stiller CO,et al.Cholecystokinin in rostral ventromedial medulla mediates opioid-induced hyperalgesia and antinociceptive tolerance.J Neurosci,2005,25(2):409-416.
[8] King T,Ossipov MH,Vanderah TW et al.Is paradoxical pain induced by sustained opioid exposure an underlying mechanism of opioid antinociceptive tolerance.Neurosignals,2005,14(4):194-205.
[9] King T,Gardell LR,Wang R,et al.Role of NK-1 neurotransmission in opioid-induced hyperalgesia.Pain,2005,116(3):276-288.
[10] Vera-Portocarrero LP,Zhang ET,King T,et al.Spinal NK-1 receptor expressing neurons mediate opioid-induced hyperalgesia and antinociceptive tolerance via activation of decending pathways.Pain,2007,129(1-2):35-45.
[11] Celerier E,Gonzalez JR,Maldonado R,et al.Opioid-induced hyperalgesia in a murine model of postoperative pain,role of nitric oxide generated from the inducible nitric oxide synthase.Anesthesiology,2006,104(3):546-555.
[12] Koppert W.Opioid-induced hyperalgesia-Pathophysiology and clinical relevance.Acute Pain,2007,9:21-34.
[13] Lenz H,Reader J,Hoymork SC,et al.Administration of fentanyl before remifentanil-based anaesthesia has no influence on post-operative pain or analgesic consumption.Acta Anaesthesiol Scand,2008,52(1):149-154.
[14] Angst MS,Koppert W,Pahl I,et al.Short-term infusion of the mu-opioid agonist remifentanil in humans causes hyperalgesia during withdrawal.Pain,2003,106(1-2):49-57.
[15] Koppert W,Sittl R,Scheuber K,et al.Differential modulation of remifentanil-induced analgesia and postinfusion hyperalgesia by S-ketamine and clonidine in humans.Anesthesiology,2003,99(1):152-159.
[16] Joly V,Richebe P,Guignard B,et al.Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine.Anesthesiology,2005,103(1):147-155.
[17] Engelhardt T,Zaarour C,Naser B,et al.Intraoperative low-dose ketamine does not prevent a remifentanil-induced increase in morphine requirement after pediatric scoliosis surgery.Anesth Analg,2008,107(4):1170-1175.
[18] Singler B,Troster A,Schuttler J,et al.Modulation of remifentanil-induced postinfusion hyperalgesia by propofol.Anesth Analg,2007,104(6):1397-1403.
[19] Kingston S,Mao L,Yang L,et al.Propofol inhibits phosphorylation of N-methyl-D-aspartate receptor NR1 subunits in neurons.Anesthesiology,2006,104(4):763-769.
[20] Troster A,Sittl R,Singler B,et al.Modulation of remifentanil-induced analgesia and postinfusion hyperalgesia by parecoxib in humans.Anesthesiology,2006,105(5):1016-1023.
【关键词】 瑞芬太尼;痛觉过敏;机制;预防
Advance in studies of hyperalgesia induced by remifentanil
WANG Zhe-yin,YANG Ya-li,REN Yong-gong.Department of Anesthesiology,Second Affiliated Hospital of Medical College,Jinan University,Shenzhen 518020,China
【Abstract】 Remifentanil has gained increasing popularity as an opioid for intravenous anaesthesia due to its fast and predictable onset and offset independenting of the infusion time.However,more and more attention has been paid to the hyperalgesia induced by remifentanil.Research of the mechanisms and preventions of hyperalgesia induced by remifentanil not onlyprovides clinical guidement of medicine usage,but also contributes to the development of new drug.
【Key words】Remifentanil; Hyperalgesia; Mechanism; Prevention
阿片药物所诱发的痛觉过敏OIH(opioid-induced hyperalgesia)是指暴露于阿片药物的患者出现一种以痛阈降低和(或)对正常疼痛刺激的过激反应为特点的皮肤感觉异常现象。恰恰由于瑞芬太尼起效迅速,作用时间短,时量半衰期短而恒定,代谢不依赖肝肾功能,重复用药无蓄积,这些独特的药代动力学特点导致它产生的痛觉过敏作用也明显频于、强于其他阿片类药物。本文就瑞芬太尼诱发痛觉过敏的机制及其预防措施加以综述。
1 瑞芬太尼诱发痛觉过敏的机制
1.1 阿片受体 瑞芬太尼主要是μ受体激动剂,通过激活受体相关的Gi/o蛋白而产生抗伤害感受和镇痛效应[1]。类似于其他阿片类药物,瑞芬太尼对其他阿片受体亚型(к、δ)也有活性[2]。μ、к和δ以同型或异性二聚体成对的表达在大脑和脊髓细胞表面。μ和δ受體,像NMDA受体一样,主要位于脊髓背角神经的突触后膜。Towett PK[3]等已证明活化μ和δ受体,并非к受体,参与OIH的形成和发展。最新研究[4]显示:瑞芬太尼通过活化δ受体,从而上调N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)功能作为瑞芬太尼诱发痛觉过敏的一个机制。瑞芬太尼所引起的NMDA上调效应具有浓度、时间和阿片受体依赖性。更重要的是,临床相关的瑞芬太尼浓度可以引起快速、持久的增强NMDA系统应答,从而诱发痛觉过敏的形成。并且使用δ受体抑制剂可以抑制OIH的形成。
1.2 NMDA伤害反应受体系统的激活
NMDA受体
是中枢神经系统中兴奋性递质谷氨酸受体的一种类型。NMDA受体有NR1、NR2A-D、NR3A-B等七种亚单位[5],其中NR1是必需的组成成分。在痛觉过敏中,外周组织损伤或炎症反应可以激活Aδ纤维和C纤维,在脊髓背角释放大量谷氨酸。谷氨酸可以直接激活突触后膜的NMDA受体,增加Na+和Ca2+通透性,Na+和Ca2+的内流,导致脊髓背角神经去极化和动作电位的产生,进一步促进谷氨酸释放,从而形成一种正反馈。正是这种正反馈导致脊髓背角神经元兴奋性损伤,形成中枢敏化。Hahnenkamp K[6]等报道瑞芬太尼能直接激活人类NMDA受体,并且可以刺激NMDA受体的不同亚型之间发生结合。可见,NMDA受体的激活在瑞芬太尼诱发的痛觉过敏的产生和维持中发挥着重要的作用。
1.3 兴奋性神经递质的释放 外周疼痛信号经过神经递质之间相互作用而被放大,进而传递到脊髓,导致中枢敏化。研究较多的有:胆囊收缩素(CCK)、神经激肽-1(NK-1)、强啡肽(dynorphin)、降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质(SP)等。
Xie JY[7]等通过微透析研究发现,当OIH发生时延髓头端腹内侧核(RVM)中CCK浓度增加,向RVM内注射CCK能进一步促进OIH的发生,而CCK2受体拮抗剂却能够抑制OIH.同样,King T[8]等基于以前动物模型关于CCK拮抗剂-丙谷胺的研究,也说明了CCK的拮抗剂能够阻止痛觉过敏的发展。
NK-1受体在OIH的产生中也有着重要的作用。研究员发现对鼠持续给予6 d吗啡,可诱发NK-1受体依赖的痛觉过敏产生。即痛敏现象仅在野生型鼠(NK-1+/+)中出现,而基因敲除NK-1受体(NK-1-/-)的鼠中却无,并且还可以被NK-1受体拮抗剂所逆转[9]。同样,Vera-Portocarrero LP[10]等通过鞘内注射SP-SAP的方法,通过除去NK-1受体在脊髓背角中所表达的细胞,也阻止了吗啡引起的热和机械性痛觉过敏。
1.4 一氧化氮(NO) NO由内皮细胞中一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸(L-Arg)转化而来。NO是一种非经典的信使分子,与神经源性疼痛密切相关,既可致痛,又可参与痛觉信息的中枢处理。通过调节神经元的兴奋性,增强突触联系,从而增加人和动物对疼痛的敏感性。Celerier E[11]等发现源自诱生型一氧化氮合酶(iNOS)产生的NO在瑞芬太尼诱发的痛觉过敏中扮演着重要的角色。基因敲除NOS的小鼠和野生型相比较,瑞芬太尼诱发术后切口周围痛觉过敏现象有所降低。
2 瑞芬太尼诱发痛觉过敏的药物预防
随着瑞芬太尼诱发痛觉过敏机制的不断深入探索,很多方法逐渐被用于OIH的预防和治疗中。现将研究较多且临床息息相关的药物总结如下。
2.1 芬太尼 Koppert W[12]研究证明阿片与纯阿片受体激动剂联合使用可以有效降低或阻止阿片诱发的痛觉过敏作用。然而Lenz H[13]等观察100例全凭静脉麻醉行前交叉韧带修补术患者,在瑞芬太尼泵注前预先组静脉给予芬太尼1.5 μg/kg,对照组给予生理盐水。术毕时预先组再次静脉给予芬太尼1.5 μg/kg,对照组给予芬太尼3.0 μg/kg。结果显示:在持续泵注瑞芬太尼[平均剂量为0.43 μg/(kg•min)]90 min内,预先给予芬太尼1.5 μg/kg并不能减轻术后疼痛和抗痛觉过敏效应。因此预先使用芬太尼剂量的多少、持续时间的长短在预防瑞芬太尼引起痛觉过敏效应中有待进一步的临床研究。
2.2 氯胺酮 氯胺酮为非竞争性NMDA受体拮抗剂,通过抑制NMDA受体而减弱神经元活动。所谓小剂量氯胺酮是指一次性肌肉注射<2 mg/kg,静脉或硬膜外注射<1 mg/kg或持续静脉输注速率≤20 μg/(kg•min)。
2.2.1 Angst MS[14]等和Koppert W[15]等均通过电刺激诱发疼痛模型,对健康志愿者进行研究,证明氯胺酮可以阻止瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏。另有研究发现在输注瑞芬太尼90 min后的 30 min内,原来存在的皮肤机械性痛觉过敏区域明显扩大。Joly[16]等对75名进行腹部大手术的患者随机分为三组:①小剂量瑞芬太尼组:0.05 μg/(kg•min);②大剂量瑞芬太尼组:0.40 μg/(kg•min);③大剂量瑞芬太尼-氯胺酮组:0.40 μg/(kg•min)-诱导后氯胺酮0.5 mg/kg+随后5 μg/(kg•min)持续泵注至缝皮+随后2 μg/(kg•min)维持48 h。结果显示:大剂量瑞芬太尼组手术切口附近对Von Frey纤维刺激的痛觉过敏较为明显,并且术后吗啡需要量也较大。即术中使用相对大剂量瑞芬太尼可触发术后继发性痛觉过敏,而小剂量的氯胺酮可以阻止这种痛觉过敏的发生。
2.2.2 事实上,在最近的研究中也有截然不同的结果。Engelhardt T[17]等对34例12~18岁行脊柱手术的患者随机分为小剂量氯胺酮组(予冲剂量0.5 mg/kg+随后4 μg/(kg•min)持续泵注)和等剂量的生理盐水组,异丙酚和瑞芬太尼维持全身麻醉。然而两组在术后24、48、72 h嗎啡累积需要量并没有统计学意义,镇痛和镇静评分也没有发现差别。即在儿科脊柱手术中小剂量的氯胺酮并不能阻止瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏。
总之,就OIH机制中研究最多的是NMDA系统。而在众多的NMDA受体拮抗剂中,无论从动物实验模型、对志愿者的研究或是对临床患者的观察,均有很多关于氯胺酮的报道,但是研究结果尚未一致化。因此就氯胺酮是否能预防瑞芬太尼诱发的痛觉过敏仍需要在大规模的前瞻性研究中进一步检验。
2.3 异丙酚 异丙酚因其优越的镇静效应广泛用于临床。特别的是,Singler B[18]等通过对健康志愿者研究发现亚镇静剂量的异丙酚具有镇痛效应。异丙酚通过NMDA受体NR1亚型对其产生抑制作用[19]。基于此我们推测异丙酚可减弱瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏现象。但是这种假设并没有得到Singler B[18]的认同。他们发现异丙酚可以延迟和减弱瑞芬太尼的抗镇痛作用,却导致继发性痛觉过敏的面积扩大。而实验中瑞芬太尼的研究浓度仅为0.025 μg/(kg•min)和0.05 μg/(kg•min),由于瑞芬太尼和异丙酚之间相互作用,我们就无法正确区分是抗镇痛还是痛觉过敏效应。因此异丙酚对稍大浓度瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏作用仍需要探讨。
2.4 环氧化酶-2(COX-2)抑制剂 前列腺素(PGs)在疼痛的产生过程中发挥着重要作用。前列腺素受体存在于脊髓背根神经节,是感觉传入神经轴索进入脊髓以及脊髓感受伤害过程的起始部位,脊髓中合成和释放出来的前列腺素,特别是PGE2,增加脊髓中兴奋性氨基酸的释放以及使背角神经元部分去极化,从而产生痛觉过敏。而COX恰恰是以花生四烯酸为底物生成前列腺素途径中的限速酶。
事实上,最近的研究证明COX-2抑制剂参与调节瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏。Troster A[20]等通过对志愿者研究显示,在瑞芬太尼持续泵注前30 min给予COX-2抑制剂(帕瑞考昔)40 mg可以有效地降低瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏。相反地,帕瑞考昔与瑞芬太尼同时使用,却没有此作用。临床研究显示术前提前1或2 h口服COX-2抑制剂更加有效。由此看来,术前充足的用药时间对于COX-2抑制剂对抗痛觉过敏显得格外重要。
2.5 α2受体激动剂关于α2受体激动剂在调节瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏中研究资料不是很多。Koppert W[15]等发现可乐定和瑞芬太尼联合使用,可以降低术后痛相关率和皮肤痛觉过敏区域的面积。
3 小结
目前关于瑞芬太尼诱发痛觉过敏的机制尚未完全清晰,并且也缺乏系统的预防和治疗方案。如何获得满意镇痛的同时又尽快恢复患者术后各脏器正常的生理功能,为我们临床镇痛提出了新挑战。当然,上述药物在临床上的应用还需要进一步的研究和证实,同时也为新药的开发提供了契机。
参考文献
[1] Scott LJ,Perry CM.Remifentanil:A review of its use during the induction and maintenance of general anaesthesia.Drugs,2005,65(13):1793-1823.
[2] Zhang Y,Irwin MG,Wong TM,et al.Remifentanil preconditioning confers cardioprotection via cardiac к-and δ-opioid receptors.Anesthesiology,2005,102(2):371-378.
[3] Towett PK,Kanui TI,Juma FD.Stimulation of mu and delta opioid receptors induces hyperalgesia while stimulation of kappa receptors induces antinociception in the hot plate test in the naked mole-rat (Heterocephaius glaber).Brain Res Bull,2006,71(1-3):60-68.
[4] Zhao M,Joo DT.Enhancement of spinal N-methyl-D-aspartate receptor function by remifentanil action at δ-opioid receptors as a mechanism for acute opioid-induced hyperalgesia or tolerance.Anesthesiology,2008,109(2):308-317.
[5] Chatterton JE,Awobuluyi M,Premkumar LS,et al.Excitatory glycine receptors containing the NR3 family of NMDA receptor subunits.Nature,2002,415(6873):793-798.
[6] Hahnenkamp K,Nollet J,Van Aken HK,et al.Remifentanil directly activates human N-methyl-D-aspartate receptors expressed in Xenopus laevis oocytes.Anesthesiology,2004,100(6):1531-1537.
[7] Xie JY,Herman DS,Stiller CO,et al.Cholecystokinin in rostral ventromedial medulla mediates opioid-induced hyperalgesia and antinociceptive tolerance.J Neurosci,2005,25(2):409-416.
[8] King T,Ossipov MH,Vanderah TW et al.Is paradoxical pain induced by sustained opioid exposure an underlying mechanism of opioid antinociceptive tolerance.Neurosignals,2005,14(4):194-205.
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