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摘 要：Kv10.1，也称为Eag1/KCNH1，是电压门控钾离子通道中重要的一员，也是第一个被发现具有致癌作用的离子通道。癌症由于它的高死亡率、不良预后得到了广泛的关注。Kv10.1通道功能或表达异常参与多种肿瘤发生演化过程，在肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、复发、预后中都有作用。有研究表明，Kv10.1通道可作为肿瘤的标志物和抗癌药物的作用靶标。但是目前而言，它的抑制剂发现还不算广泛。因此，发现具有高效性、选择性、生物友好性的特征的Kv10.1通道的抑制剂，并开展药效研究和成药性评价具有重要的理论与应用意义。
关键词：Kv10.1通道;癌症;肿瘤标志物;药物靶点
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）02-021-02
1 离子通道与肿瘤
离子通道，是位于细胞膜上的一种蛋白，能够介导各种无机离子的跨膜被动运输。离子的通透性能与多种生命活动过程密切相关，例如感受器中电位的产生、神经的兴奋与信号传递、神经中枢系统的调控、平滑肌的蠕动、肌肉的收缩等等。离子通道的结构和功能是维持生命活动的基础，它的基因变异和功能异常与多种疾病的发生和发展息息相关。离子通道病[1]，指的是由于离子通道的结构或功能异常从而引起的疾病。其中，癌症已然成为了形式最为危机严峻的疾病之一。全国肿瘤登记年报的最新结果显示，在中国，平均每分钟有6个人被诊断患有癌症，5个人因癌症致死。癌症越来越大的威胁着人的健康和生命。而据统计，离子通道的异常在各种肿瘤中出现[2]。截至到2019年底，NCBI中已经收录了20000余篇离子通道与肿瘤的研究。研究发现，在神经胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤、白血病等20多种肿瘤中，超过30个离子通道出现了异常。
2 Kv10.1通道能够作为肿瘤标志物及药物靶点
Kv10.1，是电压门控钾离子通道中重要的一员，也称为Eag1/KCNH1，是Kv家族通道的成员之一，也是第一个被发现致癌作用的离子通道[3]。在人类细胞中，Kv10.1由KCNH1基因编码，位于bp32.1-32.3段。这是一个相对较大的钾通道基因组，包含着11个外显子和1个大的内含子[4]。人类细胞中Kv10.1通道的电生理特性与已得到考究的哺乳动物中的Kv10.1通道的电生理行为非常相似。首先，Kv10.1在异源系统中产生明显的非失活电流，也就是说，特征电流不出现失活现象。其次，它在相对去极化的膜电位下缓缓开启，进行缓慢地激活，呈现一种慢激活特征。最后，它的电流最显著的特性，就是它对前脉冲电位具有依赖性，也就是电压依赖性。其中，当给通道的起始膜电位去极化程度越大时，该通道的激活也就越快。这个特性被我们简称为Cole-Moore（科尔-摩尔）效应。
与已知的Kv结构一样，Kv10.1的跨膜区域具有六个螺旋段（S1-S6），S1-S4组成电压感受器（VS），而S5和S6螺旋形成钾离子孔道，PAS结构域位于胞内结构域的外部、VS的正下方，它们主要与相邻亚基的CNBHD相互作用。PAS域的N端主要影响电压通道的打开（激活）和关闭（关闭）速度。S6螺旋延伸到细胞内结构域并连接C-Linker区域。 C-Linker具有四个螺旋，折叠成螺旋-转角-螺旋的结构，与连接相邻亚基的后两个螺旋相互作用。 通过这种结构，C-Linker在CNBHD结构域的正上方形成一个环状结构，用来耦合S6和S6的相对运动。
在研究中，Kv10.1已被证实与肿瘤的发生和肿瘤的发展有关[5]。为了研究Kv10.1通道在正常组织和肿瘤组织中的相对表达情况，实验分别采用了RT-PCR（实时荧光定量PCR）和免疫组化两种方法分别得到正常组织和肿瘤组织中的Kv10.1表达情况。在RT-PCR实验中，经过21个循环后，Kv10.1仅在大脑中检测到清晰的信号，再进行几个循环后，睾丸和肾上腺中信号才达到阈值，其余组织均为阴性。也就是说，从RNA水平来看，Kv10.1主要存在于正常脑组织中，并在成肌细胞，胎盘，睾丸和肾上腺中少量表达。相反的是，免疫组化结果显示Kv10.1在大约70%的人类肿瘤中过表达，包括肝癌，宫颈癌[6]，肺癌，乳腺癌[5]，结肠癌[7]，白血病和前列腺癌等等。
虽然Kv10.1的致癌效果被广泛研究，但是其机制并不清楚。研究表明，Kv10.1在肿瘤的演化过程中起到了很重要的作用，它对肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、细胞周期变化等的关键步骤都具有一定的贡献[8]，其在肿瘤的演化中与很多因子相关。研究表明，Kv10.1可能会通过蛋白分子間相互作用、钙信号通路等调控肿瘤的演化过程。当细胞系经过Kv10.1转染后，获得了与癌细胞相似的特性，证明了该通道具有致癌特性，其中包括细胞系失去接触抑制、低血清浓度下细胞能够生长以及将表达通道的细胞注入免疫缺陷小鼠后形成了侵袭性肿瘤，有致癌基因相似的作用。此外，对于Kv10.1在细胞内的表达情况，会受到许多条件的影响，比如p53、p38MAPK、E2F1等等。其中p53作为一个已知的抑癌基因，对Kv10.1的表达起到很大的作用.它可以将Kv10.1控制在一个稳定的、较低的水平，在细胞的增殖、凋亡、迁移等方面，它与Kv10.1起到相反的作用。有人提出，Kv10.1可以作为某些癌症的潜在早期生物标志物[9]。
电压门控钾离子通道Kv10.1与肿瘤关系密切，有望成为抗癌靶点[10]。首先，在以往的研究中，抑制Kv10.1通道可以减少几种不同肿瘤细胞的增殖与迁移[11]。采用小干扰RNA（siRNA）特异性的下调Kv10.1的表达后，能够有效的对肿瘤细胞的活性产生抑制[12]。阿司咪唑作为一种Kv10.1抑制剂，它最初用作组胺H1受体拮抗剂，但后来显示为Kv家族阻断剂。阿司咪唑能够渗透脂质双层、然后结合细胞内侧的开放态通道，从而达到抑制Kv10.1通道的效果，阿司咪唑抑制是一种特异性较好的Kv10.1通道抑制剂其IC50约为200 nM[13]。实验证明，阿司咪唑对大鼠肝细胞癌的发展起到了预防和治疗作用，预防了肝癌的发展。同时，阿司咪唑可以通过抑制Kv10.1通道的活性，从而降低癌细胞的增殖和迁移，诱导HepG2细胞和HuH-7这两种肝癌细胞的凋亡。这种药理学作用可能是因为其抑制了Kv10.1通道的活性。其次，对于正常人而言，Kv10.1通道除主要分布于中枢神经系统，并在睾丸和肾上腺中有少量分布以外，在其他组织和器官中未见分布，即Kv10.1通道特异性抑制剂对于非肿瘤组织的影响较小。且膜上分布的特点更易于靶向。因此，认为Kv10.1可以作为一个理想的抗肝癌药物靶点，为肿瘤的治疗提供一个新型的治疗方法。 3 結论与展望
以上数据表明Kv10.1可能成为一种新型的肿瘤标志物及肿瘤治疗靶点，为肿瘤治疗提供了一种的新方法。迄今为止，国内外也发现了几种Kv10.1通道的抑制剂，但是药物的特异性都不理想。其中，现在被大家所广泛接受的Kv10.1抑制剂，是具有相对特异性的小分子阻断剂——阿司咪唑。由于阿司咪唑会抑制hERG和hEag2的电流，将来用作药物的话，药物安全性较差。另外一个Kv10.1的特异性的阻断剂是单克隆抗体mAb56[14]，mAb56能够靶向于Kv10.1的细胞外孔道区域从而抑制Kv10.1通道，IC50值约为300 nM，但是mAb56作为一种单克隆抗体，不利于临床进行实用。除此以外，还有几种Kv10.1通道的抑制剂，例如TEA +（四乙铵离子），氯喹（CQ），奎尼丁，丙咪嗪，钙调蛋白，氯非铵， LY97241，E4031，氟哌啶醇等等，多属于广谱抑制剂，不能特异识别Kv10.1通道，特异性差。米非地尔也是Kv10.1的抑制剂，但该药物剂量效应没有被确定。对于肽毒素药物而言，由于Kv10.1通道与其他Kv家族通道在分子结构上的差异，其S5-S6接头被延伸并被糖基化，因此肽毒素药物在孔位置附近结合时很容易受到糖链的影响，不容易结合。
总结来说，现有的Kv10.1通道抑制剂，在特异性与副作用方面都不够理想，随着研究的发展，天然化合物进入了我们的视野。天然化合物[15]，指的是天然的、不经过人工合成的天然活性物质，具有特殊的生理活性和药物价值。天然化合物凭借它新颖的结构、疗效高、副作用小的特点逐渐的被制药行业关注。近年来，随着技术的发展，许多结构复杂、成分微量的成分被分离并确定，极大地丰富了天然化合物分子库，为药物的发展提供了来源。天然化合物药物已经被应用于很多方面，比如治疗老年痴呆药物、抗心脑血管病药物、抗肿瘤药物等等。药物如抗癌药物紫杉醇、抗癌药物长春新碱，乙酰胆碱酯酶高效抑制剂石杉碱甲，抗疟药物青蒿素等。它具有很重要的意义：
（1）传统中药的应用：随着技术发展，传统中药中的微量有效成分逐渐被确定，其中一些成分具有很强的生物活性，使传统为重要文化走上舞台，比如人参、大蒜、三七等等;
（2）创新型新药：天然产物药理的筛选命中率明显高于合成化合物，从天然化合物作为先导化合物进行结构的修饰、类似物的合成、火星的研究、毒理的研究，成为了天然药物的新型研究方式;
（3）安全无毒：作为天然来源的药物，它的安全性能够得到保证。
通过这些现状，本研究认为从天然化合物中找到一种特异、高效抑制Kv10.1的药物，能够低副作用的靶向抑制Kv10.1的活性从进而抑制肝癌的演化是有潜力的。从而进一步证明Kv10.1通道有潜力作为一种肿瘤标志物及药物靶点。
参考文献：
[1] 张宗明， 裘法祖. 离子通道与疾病[J]. 世界华人消化杂志，013（005）：585-7.
[2] 李慧玉， 刘黎琼， 黄士昂. 钾离子通道--一个治疗癌症的新靶点[J]. 医药导报，025（7）：678-9.
[3] 肖武， 王振海. Eag1钾离子通道与肿瘤[J]. 临床与病理杂志，32（2）：160-4.
[4] 揭秘和癌症相关的钾离子通道的结构特性[J]. 肿瘤防治研究，2016（9）：824-.
[5] 来庆璇. Kv10.1通道在乳腺癌发生发展中的作用及PAS结构域对通道功能的影响： 中国科学院大学; 2014.
[6] 卢聪， 李碧岚， 陆雯， et al. Kv10.1通道对子宫内膜浆液性癌发生发展的影响及其机制研究. 中华医学会第十次全国妇产科学术会议妇科肿瘤会场（妇科肿瘤学组、妇科病理学组）论文汇编; 2012.
[7] 丁祥武， 罗和生， 严娟娟， et al. Eag1钾通道在结直肠癌组织中的表达[J]. 中华病理学杂志，036（6）：410-1.
[8] 陈慧， 张兰， 郭以河， et al. Eag1钾离子通道在卵巢癌组织中的表达及意义[J]. 东南国防医药，2016
[9]陈军. 钾通道EAG1在肝癌发生发展中的作用及其分子机制研究[D].浙江大学，2019.
[10] Pardo L A， Stühmer W. Eag1 as a Cancer Target[J]. Expert Opinion on Therapeutic Targets，12（7）：837-43.
[11] 熊远飞， 吴进， 刘庆军， et al. miRNA-34a调控Ether- Go-Go1基因抑制骨肉瘤细胞增殖的体外研究[J]. 肿瘤研究与临床（4）
[12] 陈志达， 戴立林， 吴采荣， et al. shRNA靶向沉默Eag1钾通道对骨肉瘤细胞增殖、细胞周期及cyclin D1/E表达的影响[J]. 临床肿瘤学杂志，2016，21（10）：874-8.
[13] Gómez-Varela D， Contreras-Jurado C， Furini S， et al. Different Relevance of Inactivation and F468 Residue in the Mechanisms of Heag1 Channel Blockage by Astemizole， Imipramine and Dofetilide[J]. FEBS Letters， 2006， 580（21）： 5059-66.
[14] Gómez-Varela D， Zwick-Wallasch E， Knotgen H， et al. Monoclonal Antibody Blockade of the Human Eag1 Potassium Channel Function Exerts Antitumor Activity[J]. Cancer Research，67（15）：7343-9.
[15] Stefania N， Donatella L， Ewa W， et al. Natural Compounds for Cancer Treatment and Prevention[J]. Pharmacological research， 2009， 59（6）： 365-78.
关键词：Kv10.1通道;癌症;肿瘤标志物;药物靶点
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）02-021-02
1 离子通道与肿瘤
离子通道，是位于细胞膜上的一种蛋白，能够介导各种无机离子的跨膜被动运输。离子的通透性能与多种生命活动过程密切相关，例如感受器中电位的产生、神经的兴奋与信号传递、神经中枢系统的调控、平滑肌的蠕动、肌肉的收缩等等。离子通道的结构和功能是维持生命活动的基础，它的基因变异和功能异常与多种疾病的发生和发展息息相关。离子通道病[1]，指的是由于离子通道的结构或功能异常从而引起的疾病。其中，癌症已然成为了形式最为危机严峻的疾病之一。全国肿瘤登记年报的最新结果显示，在中国，平均每分钟有6个人被诊断患有癌症，5个人因癌症致死。癌症越来越大的威胁着人的健康和生命。而据统计，离子通道的异常在各种肿瘤中出现[2]。截至到2019年底，NCBI中已经收录了20000余篇离子通道与肿瘤的研究。研究发现，在神经胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤、白血病等20多种肿瘤中，超过30个离子通道出现了异常。
2 Kv10.1通道能够作为肿瘤标志物及药物靶点
Kv10.1，是电压门控钾离子通道中重要的一员，也称为Eag1/KCNH1，是Kv家族通道的成员之一，也是第一个被发现致癌作用的离子通道[3]。在人类细胞中，Kv10.1由KCNH1基因编码，位于bp32.1-32.3段。这是一个相对较大的钾通道基因组，包含着11个外显子和1个大的内含子[4]。人类细胞中Kv10.1通道的电生理特性与已得到考究的哺乳动物中的Kv10.1通道的电生理行为非常相似。首先，Kv10.1在异源系统中产生明显的非失活电流，也就是说，特征电流不出现失活现象。其次，它在相对去极化的膜电位下缓缓开启，进行缓慢地激活，呈现一种慢激活特征。最后，它的电流最显著的特性，就是它对前脉冲电位具有依赖性，也就是电压依赖性。其中，当给通道的起始膜电位去极化程度越大时，该通道的激活也就越快。这个特性被我们简称为Cole-Moore（科尔-摩尔）效应。
与已知的Kv结构一样，Kv10.1的跨膜区域具有六个螺旋段（S1-S6），S1-S4组成电压感受器（VS），而S5和S6螺旋形成钾离子孔道，PAS结构域位于胞内结构域的外部、VS的正下方，它们主要与相邻亚基的CNBHD相互作用。PAS域的N端主要影响电压通道的打开（激活）和关闭（关闭）速度。S6螺旋延伸到细胞内结构域并连接C-Linker区域。 C-Linker具有四个螺旋，折叠成螺旋-转角-螺旋的结构，与连接相邻亚基的后两个螺旋相互作用。 通过这种结构，C-Linker在CNBHD结构域的正上方形成一个环状结构，用来耦合S6和S6的相对运动。
在研究中，Kv10.1已被证实与肿瘤的发生和肿瘤的发展有关[5]。为了研究Kv10.1通道在正常组织和肿瘤组织中的相对表达情况，实验分别采用了RT-PCR（实时荧光定量PCR）和免疫组化两种方法分别得到正常组织和肿瘤组织中的Kv10.1表达情况。在RT-PCR实验中，经过21个循环后，Kv10.1仅在大脑中检测到清晰的信号，再进行几个循环后，睾丸和肾上腺中信号才达到阈值，其余组织均为阴性。也就是说，从RNA水平来看，Kv10.1主要存在于正常脑组织中，并在成肌细胞，胎盘，睾丸和肾上腺中少量表达。相反的是，免疫组化结果显示Kv10.1在大约70%的人类肿瘤中过表达，包括肝癌，宫颈癌[6]，肺癌，乳腺癌[5]，结肠癌[7]，白血病和前列腺癌等等。
虽然Kv10.1的致癌效果被广泛研究，但是其机制并不清楚。研究表明，Kv10.1在肿瘤的演化过程中起到了很重要的作用，它对肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、细胞周期变化等的关键步骤都具有一定的贡献[8]，其在肿瘤的演化中与很多因子相关。研究表明，Kv10.1可能会通过蛋白分子間相互作用、钙信号通路等调控肿瘤的演化过程。当细胞系经过Kv10.1转染后，获得了与癌细胞相似的特性，证明了该通道具有致癌特性，其中包括细胞系失去接触抑制、低血清浓度下细胞能够生长以及将表达通道的细胞注入免疫缺陷小鼠后形成了侵袭性肿瘤，有致癌基因相似的作用。此外，对于Kv10.1在细胞内的表达情况，会受到许多条件的影响，比如p53、p38MAPK、E2F1等等。其中p53作为一个已知的抑癌基因，对Kv10.1的表达起到很大的作用.它可以将Kv10.1控制在一个稳定的、较低的水平，在细胞的增殖、凋亡、迁移等方面，它与Kv10.1起到相反的作用。有人提出，Kv10.1可以作为某些癌症的潜在早期生物标志物[9]。
电压门控钾离子通道Kv10.1与肿瘤关系密切，有望成为抗癌靶点[10]。首先，在以往的研究中，抑制Kv10.1通道可以减少几种不同肿瘤细胞的增殖与迁移[11]。采用小干扰RNA（siRNA）特异性的下调Kv10.1的表达后，能够有效的对肿瘤细胞的活性产生抑制[12]。阿司咪唑作为一种Kv10.1抑制剂，它最初用作组胺H1受体拮抗剂，但后来显示为Kv家族阻断剂。阿司咪唑能够渗透脂质双层、然后结合细胞内侧的开放态通道，从而达到抑制Kv10.1通道的效果，阿司咪唑抑制是一种特异性较好的Kv10.1通道抑制剂其IC50约为200 nM[13]。实验证明，阿司咪唑对大鼠肝细胞癌的发展起到了预防和治疗作用，预防了肝癌的发展。同时，阿司咪唑可以通过抑制Kv10.1通道的活性，从而降低癌细胞的增殖和迁移，诱导HepG2细胞和HuH-7这两种肝癌细胞的凋亡。这种药理学作用可能是因为其抑制了Kv10.1通道的活性。其次，对于正常人而言，Kv10.1通道除主要分布于中枢神经系统，并在睾丸和肾上腺中有少量分布以外，在其他组织和器官中未见分布，即Kv10.1通道特异性抑制剂对于非肿瘤组织的影响较小。且膜上分布的特点更易于靶向。因此，认为Kv10.1可以作为一个理想的抗肝癌药物靶点，为肿瘤的治疗提供一个新型的治疗方法。 3 結论与展望
以上数据表明Kv10.1可能成为一种新型的肿瘤标志物及肿瘤治疗靶点，为肿瘤治疗提供了一种的新方法。迄今为止，国内外也发现了几种Kv10.1通道的抑制剂，但是药物的特异性都不理想。其中，现在被大家所广泛接受的Kv10.1抑制剂，是具有相对特异性的小分子阻断剂——阿司咪唑。由于阿司咪唑会抑制hERG和hEag2的电流，将来用作药物的话，药物安全性较差。另外一个Kv10.1的特异性的阻断剂是单克隆抗体mAb56[14]，mAb56能够靶向于Kv10.1的细胞外孔道区域从而抑制Kv10.1通道，IC50值约为300 nM，但是mAb56作为一种单克隆抗体，不利于临床进行实用。除此以外，还有几种Kv10.1通道的抑制剂，例如TEA +（四乙铵离子），氯喹（CQ），奎尼丁，丙咪嗪，钙调蛋白，氯非铵， LY97241，E4031，氟哌啶醇等等，多属于广谱抑制剂，不能特异识别Kv10.1通道，特异性差。米非地尔也是Kv10.1的抑制剂，但该药物剂量效应没有被确定。对于肽毒素药物而言，由于Kv10.1通道与其他Kv家族通道在分子结构上的差异，其S5-S6接头被延伸并被糖基化，因此肽毒素药物在孔位置附近结合时很容易受到糖链的影响，不容易结合。
总结来说，现有的Kv10.1通道抑制剂，在特异性与副作用方面都不够理想，随着研究的发展，天然化合物进入了我们的视野。天然化合物[15]，指的是天然的、不经过人工合成的天然活性物质，具有特殊的生理活性和药物价值。天然化合物凭借它新颖的结构、疗效高、副作用小的特点逐渐的被制药行业关注。近年来，随着技术的发展，许多结构复杂、成分微量的成分被分离并确定，极大地丰富了天然化合物分子库，为药物的发展提供了来源。天然化合物药物已经被应用于很多方面，比如治疗老年痴呆药物、抗心脑血管病药物、抗肿瘤药物等等。药物如抗癌药物紫杉醇、抗癌药物长春新碱，乙酰胆碱酯酶高效抑制剂石杉碱甲，抗疟药物青蒿素等。它具有很重要的意义：
（1）传统中药的应用：随着技术发展，传统中药中的微量有效成分逐渐被确定，其中一些成分具有很强的生物活性，使传统为重要文化走上舞台，比如人参、大蒜、三七等等;
（2）创新型新药：天然产物药理的筛选命中率明显高于合成化合物，从天然化合物作为先导化合物进行结构的修饰、类似物的合成、火星的研究、毒理的研究，成为了天然药物的新型研究方式;
（3）安全无毒：作为天然来源的药物，它的安全性能够得到保证。
通过这些现状，本研究认为从天然化合物中找到一种特异、高效抑制Kv10.1的药物，能够低副作用的靶向抑制Kv10.1的活性从进而抑制肝癌的演化是有潜力的。从而进一步证明Kv10.1通道有潜力作为一种肿瘤标志物及药物靶点。
参考文献：
[1] 张宗明， 裘法祖. 离子通道与疾病[J]. 世界华人消化杂志，013（005）：585-7.
[2] 李慧玉， 刘黎琼， 黄士昂. 钾离子通道--一个治疗癌症的新靶点[J]. 医药导报，025（7）：678-9.
[3] 肖武， 王振海. Eag1钾离子通道与肿瘤[J]. 临床与病理杂志，32（2）：160-4.
[4] 揭秘和癌症相关的钾离子通道的结构特性[J]. 肿瘤防治研究，2016（9）：824-.
[5] 来庆璇. Kv10.1通道在乳腺癌发生发展中的作用及PAS结构域对通道功能的影响： 中国科学院大学; 2014.
[6] 卢聪， 李碧岚， 陆雯， et al. Kv10.1通道对子宫内膜浆液性癌发生发展的影响及其机制研究. 中华医学会第十次全国妇产科学术会议妇科肿瘤会场（妇科肿瘤学组、妇科病理学组）论文汇编; 2012.
[7] 丁祥武， 罗和生， 严娟娟， et al. Eag1钾通道在结直肠癌组织中的表达[J]. 中华病理学杂志，036（6）：410-1.
[8] 陈慧， 张兰， 郭以河， et al. Eag1钾离子通道在卵巢癌组织中的表达及意义[J]. 东南国防医药，2016
[9]陈军. 钾通道EAG1在肝癌发生发展中的作用及其分子机制研究[D].浙江大学，2019.
[10] Pardo L A， Stühmer W. Eag1 as a Cancer Target[J]. Expert Opinion on Therapeutic Targets，12（7）：837-43.
[11] 熊远飞， 吴进， 刘庆军， et al. miRNA-34a调控Ether- Go-Go1基因抑制骨肉瘤细胞增殖的体外研究[J]. 肿瘤研究与临床（4）
[12] 陈志达， 戴立林， 吴采荣， et al. shRNA靶向沉默Eag1钾通道对骨肉瘤细胞增殖、细胞周期及cyclin D1/E表达的影响[J]. 临床肿瘤学杂志，2016，21（10）：874-8.
[13] Gómez-Varela D， Contreras-Jurado C， Furini S， et al. Different Relevance of Inactivation and F468 Residue in the Mechanisms of Heag1 Channel Blockage by Astemizole， Imipramine and Dofetilide[J]. FEBS Letters， 2006， 580（21）： 5059-66.
[14] Gómez-Varela D， Zwick-Wallasch E， Knotgen H， et al. Monoclonal Antibody Blockade of the Human Eag1 Potassium Channel Function Exerts Antitumor Activity[J]. Cancer Research，67（15）：7343-9.
[15] Stefania N， Donatella L， Ewa W， et al. Natural Compounds for Cancer Treatment and Prevention[J]. Pharmacological research， 2009， 59（6）： 365-78.