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JAK-STATs信号转导通路的调控机制比其激活机制更为复杂。CIS家族的负调控作用，酪氨酸磷酸酶的参与，STATs的丝氨酸磷酸化，STATs与受体的降解，天然无活性STATs蛋白的生成，以及cAMP和钙离子载体霉素（calcium ionophore ionomycin）等可能均参与这一机制。