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摘要 目的：系統评价痰热清注射液联合头孢呋辛钠治疗小儿支气管肺炎的有效性及安全性。方法：检索中国生物医学文献服务系统（CBM）、中国期刊全文数据库（CJFD）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、Cochrane Library、PubMed、Embase等数据库，查找干预措施为痰热清注射液联合头孢呋辛钠治疗小儿支气管肺炎的随机对照试验，并按照纳入与排除标准筛选文献、提取资料，采用Cochrane Handbook5.3版偏倚风险评估工具予以方法学质量评价，采用RevMan5.3软件进行统计分析。结果：纳入12篇文献共计患者1 258例;Meta分析结果显示，痰热清注射液联合头孢呋辛钠组在总有效率（RR=1.21，95%CI为1.16～1.26，P<0.000 01）;咳嗽消失时间（MD=-1.51，95%CI为-1.89～-1.13，P<0.000 01）;退热时间（MD=-1.93，95%CI为-2.20～-1.65，P<0.000 01）;肺部啰音消失时间（MD=-1.56，95%CI为-1.86～-1.27，P<0.000 01）;肺部浸润影消失时间（MD=-2.97，95%CI为-4.85～-1.08，P=0.002）;住院时间（MD=-1.45，95%CI为-1.73～-1.18，P<0.000 01）等方面均优于单用头孢呋辛钠组;12项研究不良反应轻微，无严重不良反应。结论：痰热清注射液联用头孢呋辛钠治疗小儿支气管肺炎疗效优于单纯使用头孢呋辛钠，且相对安全。但由于纳入的研究质量普遍较低，还需设计多中心大样本随机双盲对照试验提供更有说服力的证据。
关键词 痰热清注射液;小儿;支气管肺炎;头孢呋辛钠;系统评价;肺炎喘嗽;痰热闭肺;中西医结合
Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of TanReqing Injection combined with cefuroxime in the treatment of bronchopneumonia in children.Methods：SinoMed，CNKI，VIP，Wanfang，Cochrane Library，PubMed and Embase and other databases were retrieved.We found the intervention measures for the randomized controlled trial of Tanreqing Injection combined with cefuroxime sodium in the treatment of bronchial pneumonia in children，and selected the literature and extract data according to the inclusion and exclusion criteria，and used the Cochrane Handbook version 5.3 bias risk assessment tool to evaluate the methodological quality.RevMan5.3 software was used for statistical analysis.
Results：A total of 12 literature were adopted including 1258 patients.Meta analysis showed that Tanreqing combined with cefuroxime group had total effective rate[RR=1.21，95%CI（1.16 to 1.26），P<0.000 01]; cough disappearance time [MD=-1.51，95%CI （-1.89，-1.13），P<0.000 01]; fever withdrawal time [MD=-1.93，95%CI （-2.20，-1.65），P<0.000 01]; Time of disappearance of lung rales [MD=-1.56，95%CI（-1.86 to -1.27），P<0.000 01]; the disappearance time of lung infiltrates （MD=-2.97，95%CI was -4.85～-1.08，P=0.002）; hospitalization time [MD=-1.45，95%CI（-1.73 to -1.18），P<0.000 01] were better than the cefuroxime group; 12 studies had mild adverse reactions and with no serious adverse reactions.Conclusion：Tanreqing injection combined with cefuroxime in the treatment of bronchopneumonia in children is better than cefuroxime alone，and relatively safe.However，due to the generally low quality of the included studies，it is necessary to design more multi-center，large-sample，randomized，double-blind controlled trials to provide more convincing evidence. Keywords Tanreqing Injection; Children; Bronchopneumonia; Cefuroxime; Systematic Review; Pneumonia，asthma and cough; Phlegm-heat blocking lung; Integration of traditional and Western medicine
中图分类号：R289.5;R725文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.014
支气管肺炎（Bronchopneumonia）是儿科常见的呼吸系统疾病，多发于冬、春季节，占住院患儿总数的24.5%～56.2%[1]。因其死亡率高居儿科疾病的首位，被我国卫生部列为现阶段小儿四病防治之一[2]。现代医学认为其主要发病机制多为细菌与病毒感染[3]。针对小儿支气管炎的治疗，西医通常采用起效较快的抗生素类药物，但此类药物的长期不规范使用易导致耐药菌株增加[4-5]，甚至某些抗菌药物会影响儿童的生长发育，不利于儿童成长以及长期健康[6]。
中医认为，小儿支气管肺炎病变在“肺”，属“肺炎喘嗽”范畴[7]。因小儿为稚阴稚阳之体，脏腑娇嫩，形气未充，易感外邪，传变迅速，邪气多从阳化热。肺为娇脏，易受邪气侵袭，故致此病。治疗以宣肺开闭，清热解毒，化痰止咳为原则。中医汤药在儿科疾病治疗中发挥重要作用，但汤药本身的口感问题导致小儿治疗依从性差，影响治疗效果。因而亟须解决的问题是在确保药物疗效的同时，提高患儿依从性[8]。
痰热清注射液（简称“痰热清”）由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘等中药提取而成，具有清热润燥、解毒泻火、宣肺化痰之功[9-10]，临床常用于急性支气管炎、支气管肺炎等，与第二代头孢菌素头孢呋辛钠联用治疗小儿支气管肺炎有较好的临床疗效，一定程度上起到了互补的作用，提高患儿依从性的同时也兼顾了耐药性问题。近年关于痰热清的临床研究报道层出不穷，但文献质量参差不齐，说服力不足。有学者做过类似痰热清治疗小儿支气管肺炎的系统评价[11]，也存在纳入文献有待更新、评价不全面等局限性。因此，现拟全面收集现有临床研究资料，系统评价痰热清联合头孢呋辛钠治疗小儿支气管肺炎的有效性及安全性，为临床用药提供循证证据参考。
1 资料与方法
1.1 文献检索 检索中国生物医学文献服务系统（CBM）、中国期刊全文数据库（CJFD）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、Cochrane Library、PubMed、Embase。中文库采用题名或关键词和主题词相结合的方式进行检索，检索词为“痰热清”“痰热清注射液”“小儿”“儿童”“支气管肺炎”;英文库主要根据各个数据库的主题词结合自由词的方式进行检索，检索词为“tanreqing injection”“tanreqing”“children”“infant”“bronchial pneumonia”“bronchiolitis”。检索时限均为建库至2019年4月。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT），语种不限，无论是否采用分配隐藏或盲法。
1.2.2 研究对象 年龄在16周岁以下的患儿，性别、种族不限。
1.2.3 干预措施 对照组采用头孢呋辛钠治疗，不联合痰热清或其他相似药物;观察组在对照组基础上加用痰热清注射液，用药剂量、疗程不限。
1.2.4 质量评价标准 主要结局指标参照国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》[12]：总有效率=显效例数+有效例数/总例数×100%（治愈：治疗后体温恢复正常，咳嗽、喘憋、肺部湿啰音消失，X线片肺部阴影消失。有效：治疗后体温下降，咳嗽、喘憋、肺部湿啰音减轻，X线片肺部阴影减少。无效：治疗后上述症状、体征均无好转，甚至恶化）。次要结局指标：咳嗽消失时间、退热时间、肺部啰音消失时间、肺部浸润影消失时间、平均住院时间及不良反应发生情况等。
1.3 排除标准 治疗疾病非小儿支气管肺炎或合并其他疾病的研究;观察组或对照组为痰热清注射液联合相似功效的中成药的研究;将痰热清注射液作为辅助治疗手段或作为对照组的研究;个案报道、综述、系统评价与Meta分析等非临床研究文献;存在抄袭、重复发表的研究;数据无法提取的文献等。
1.4 诊断标准 符合第7版《诸福堂实用儿科学》小儿支气管肺炎诊断标准[13]，以及《中医儿科学》肺炎喘嗽，痰熱闭肺证诊断标准的患儿[14]。
1.5 资料提取 由2位研究者独立阅读文题和摘要，根据纳入与排除标准筛选试验，并用统一的数据提取表进行交叉核对，若存在争议则由第3位研究者协助解决，必要时可联系作者。提取资料包括：1）基本信息：研究名称、第一作者、发表时间、患者年龄、性别、纳入病例数、失访退出原因及例数;2）干预措施：治疗措施、药物剂量、用法、疗程;3）主要结局指标：治疗总有效率;4）次要结局指标：咳嗽消失时间、体温下降时间、肺部啰音消失时间、浸润影消失时间、平均住院时间及不良反应情况。
1.6 统计学方法 应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。二分类变量指标选用相对危险度（Relative Risk，RR），连续变量采用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）统计，均以95%置信区间（Confidence Interval，CI）表示。各研究间的异质性采用χ2检验。若无临床异质性（P>0.1，I2<50%），采用固定效应模型;若存在明显异质性（P≤0.1，I2≥50%），则采用随机效应模型，并进行敏感性分析查找异质性原因。通过森林图描述Meta分析的统计结果。若某结局指标所纳入的文献≥10篇，则绘制倒漏斗图判断是否存在发表偏倚。若临床试验提供的数据不能进行Meta分析时，则对其进行描述性分析。 1.7 方法学质量评价 采用Cochrane Handbook5.3版偏倚风险评估工具予以评价。主要包括：随机序列产生、分配隐藏、对患者及试验人员实施盲法、对结局评估者实施盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果以及存在着与特定的研究设计相关的潜在偏倚、作假等其他偏倚来源。并对上述7项做出“低风险（Low Risk）”“高风险（High Risk）”和“不清楚（Unclear）”的判断。
2 结果
2.1 文献检索与筛选结果 通过数据库检索获得文献1 114篇，剔重后剩余文献528篇，阅读文题和摘要排除不符合纳入标准的文献484篇，进一步阅读剩余44篇文献，根据排除标准排除文献32篇，最終纳入RCTs12篇[15-26]。文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入研究表 12篇文献共纳入患者1 258例，其中观察组与对照组各629例。观察组痰热清剂量在0.3～1.0 mL/（kg·d）之间，头孢呋辛钠剂量在15～100 mg/（kg·d）之间，对照组头孢呋辛钠剂量在15～100 mg/（kg·d）之间，均符合常规用量。有12项研究报道了总有效率，8项研究报道了咳嗽消失时间[15-16，18，20-23，26]，9项研究报道了退热时间[15-18，20-23，26]，9项研究报道肺部啰音消失时间[15-18，20-23，26]，2项研究报道了肺部浸润影消失时间[16-17]，8项研究报道了住院时间[15，17-21，23，26]，8项研究报道了不良反应[16-19，22-23，25-26]。纳入文献的基本特征见表1。
2.3 纳入研究的方法学质量 采用Cochrane Handbook5.3版偏倚风险评估工具予以评价其方法学质量。其中3项研究采用随机数字表法进行随机分组[16，19，22]，其余研究均未描述具体随机方法;1项研究采用双盲[15]，其余均未提及盲法或具体实施方法。12项研究均未提及分配隐藏、失访退出情况。纳入研究的质量评价结果见图2。
2.4 Meta分析的结果
2.4.1 总有效率 12项研究均比较了2组患者的总有效率，共纳入1 258例患者。异质性检验显示研究结果间同质性较好（P=0.79，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，痰热清联合头孢呋辛钠组总有效率高于头孢呋辛钠组，差异有统计学意义（RR=1.21，95%CI为1.16～1.26，P<0.000 01）。见图3。
2.4.2 咳嗽消失时间 有8项研究报道了咳嗽消失时间，共纳入846例患者。异质性检验显示研究结果间存在较大异质性（P<0.000 01，I2=85%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，痰热清联合头孢呋辛钠组咳嗽消失时间低于头孢呋辛钠组，差异有统计学意义（MD=-1.51，95%CI为-1.89～-1.13，P<0.000 01）。见图4。从森林图中可以看出，有4项研究置信区间与其他研究不重叠[15，21，23，26]，通过阅读原始文献发现，4项研究用药剂量与疗程与其他研究存在较大差异，这可能是导致异质性的主要原因。因此将这4项研究剔除后重新进行异质性检验，结果显示研究结果间同质性较好（P=0.3，I2=19%），故把随机效应模型替换为固定效应模型，重新合并分析其余4项研究，结果显示MD=-1.33，95%CI为-1.42～-1.23，I2=19%，P<0.000 01。
2.4.3 退热时间 有9项研究报道了退热时间，共纳入958例患者。异质性检验显示研究结果间存在较大异质性（P<0.000 1，I2=77%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，痰热清联合头孢呋辛钠组退热时间低于头孢呋辛钠组，组间差异有统计学意义（MD=-1.93，95%CI为-2.20～-1.65，P<0.000 01）。见图5。从森林图中可以看出，有2研究置信区间与其他研究不重叠[15，17]，通过阅读原始文献发现，2项研究的基线水平数据未明确报道，且可能存在方法学质量较低，这可能是导致异质性的主要原因。因此将这2项研究剔除后重新进行异质性检验，结果显示研究结果间同质性较好（P=0.18，I2=32%），故把随机效应模型替换为固定效应模型，重新合并分析其余7项研究，结果显示MD=-1.98，95%CI为-2.08～-1.88，I2=32%，P<0.000 01。
2.4.4 肺部啰音消失时间 有9项研究报道了肺部啰音消失时间，共纳入958例患者。异质性检验显示研究结果间存在较大异质性（P=0.0004，I2=72%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，痰热清联合头孢呋辛钠组肺部啰音消失时间低于头孢呋辛钠组，组间差异有统计学意义（MD=-1.56，95%CI为-1.86～-1.27，P<0.000 01）。见图6。从森林图中可以看出，有2研究置信区间与其他研究不重叠[18，22]，通过阅读原始文献发现，2项研究的基线水平数据未明确报道，且方法学质量较低，这可能是导致异质性的主要原因。因此将这2项研究剔除后重新进行异质性检验，结果显示研究结果间同质性较好（P=0.45，I2=0%），故把随机效应模型替换为固定效应模型，重新合并分析其余7项研究，结果显示MD=-1.33，95%CI为-1.53～-1.13），I2=0%，P<0.000 01。
2.4.5 肺部浸润影消失时间 有2项研究报道肺部浸润影消失时间，共纳入222例患者。异质性检验显示研究结果间存在较大异质性（P=0.008，I2=86%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，痰热清联合头孢呋辛钠组肺部浸润影消失时间低于头孢呋辛钠组，差异有统计学意义（MD=-2.97，95%CI为-4.85～-1.08，P=0.002）。见图7。2项研究存在较大异质性，通过阅读原始文献发现，2项研究的剂量存在较大差异，基线水平数据未明确报道，且方法学质量较低，这可能是导致异质性的主要原因。 2.4.6 住院时间 有8项研究报道了住院时间，共纳入862例患者。异质性检验显示研究结果间同质性较好（P=0.38，I2=7%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，痰热清联合头孢呋辛钠组住院时间短于头孢呋辛钠组，组间差异有统计学意义（MD=-1.45，95%CI为-1.73～-1.18，P<0.000 01）。见图8。
2.4.7 不良反应情况 纳入12篇文献中有8篇报告不良反应情况，其余均未提及。其中有3篇研究无论观察组还是对照组在用药过程中均未出现不良反应[19，23，26]。1篇观察组出现轻度腹泻1例[16]，对照组轻度腹泻2例，皮疹1例，2组不良反应均在3 d后消失;1篇观察组轻度腹泻1例，口干恶心2例，对照组3例轻度腹泻，1例轻度头痛[17];1篇观察组恶心呕吐1例[18]，对照组轻度腹泻2例，皮疹1例;1篇观察组心率过快1例，对照组口部不适1例[22];1篇观察组恶心呕吐1例，对照组轻度腹泻2例，皮疹1例[25]。
2.5 发表偏倚 对纳入12项研究的临床总有效率进行倒漏斗图分析，以纳入文献的RR值为横坐标，以SE[log（RR）]为纵坐标绘制倒漏斗图。结果显示图形散点分布左右不对称，考虑可能存在发表性偏倚，考虑与下列因素有关：阳性结果易发表;样本量较低而导致小样本效应;纳入文献均为中文，可能存在语言发表偏倚等。见图9。
3 讨论
3.1 痰热清注射液联合头孢呋辛钠治疗小儿支气管肺炎的有效性 现代药理研究证明，痰热清对肺炎链球菌、乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、嗜血流感杆菌等呼吸道有关致病菌有一定的抑制作用，可阻断炎症介质产生，有效抑制体内免疫病理过程，防止全身炎症反应[27-28]。头孢呋辛钠是第二代头孢菌素，对大多数革兰阳性和阴性菌以及部分厌氧菌疗效显著，适用于临床常见的各类呼吸道感染[29]。但受到了耐药性的影响，导致其单独使用疗效难以令人满意。相关报道指出痰热清与头孢呋辛钠联用可有效降低患者体温并且降低患者体内炎症介质的水平，有良好的抗炎作用[30]。因此痰热清与头孢呋辛钠的联合用药是一个相对互补，充分发挥中西医结合特色的治疗方案。Meta分析显示，痰热清联合头孢呋辛钠治疗小儿支气管在总有效率、咳嗽消失时间、退热时间、肺部啰音消失时间、肺部浸润影消失时间、住院时间等方面均优于单用头孢呋辛钠，组间差异有统计学意义，提示联合用药疗效较好，其疗效优势可能与其作用机制有关，还有待进一步研究。
3.2 痰热清注射液联合头孢呋辛钠治疗小儿支气管肺炎的安全性 痰热清注射液使用说明书指出：本品偶有过敏反应，可见头晕、恶心、呕吐、全身发红、瘙痒或皮疹。头孢呋辛钠的不良反应以皮疹、瘙痒、荨麻疹等为主;其次为腹泻、呕吐、恶心等;二者不良反应多在用药后10～30 min发生，大部分停药后均能恢复正常。本研究纳入12篇文献中，5篇文献报告治疗过程中少数患者出现以上不良反应，系统评价结果与相关研究结果基本一致[31-33]。但有2项研究分别报道了观察组出现口干、心率过快等不一致症状，经停药或简单处理后消失。结合不良反应发生因素，考虑可能与联合用药的作用机制、中医辨证的准确性、患者体质差异等因素有关。此外，纳入文献所报道的不良反应缺乏因果关系判定过程，因此不排除为不良事件的可能，建议临床研究明确区分不良事件与不良反应。本系统评价纳入文献均为轻微不良反应，但因文献质量不高，可能存在选择性发表偏倚，并且缺乏长期随访资料，尚不能确定远期疗效及影响，因此联合用药的安全性还需继续观察。建议临床上给药时必须注意询问患者过敏史、既往史，严格按照说明书规定并且在中医理论辨证体系指导下合理给药，在给药后0.5 h内应密切观察患儿情况，谨防不良反应发生。此外，有4篇文献报道痰热清组的不良反应发生率低于头孢呋辛钠组，提示可能是痰热清对头孢呋辛钠的不良反应发生率具有抑制作用。
3.3 研究的方法学质量 本研究纳入的12项研究存在如下局限性：12篇文献均未提供完整的试验方案，且同时未提及样本量估算的方法，使得研究在规范性和透明性上存疑，由此得出的研究结果质量难以保证;仅有3篇文献报道采用随机数字表法进行随机分组，其余研究均未描述具体产生随机序列的方法;12项研究均未提及如何实施分配隱藏，可能出现选择偏倚;仅1项研究采用双盲法，其余是否采用盲法或具体实施方法均不明确，可能出现信息偏倚;12项研究均未报道失访及退出情况，因此没有充分的证据判断结局数据的完整性，有可能存在发表性偏倚;研究之间用药的剂量与疗程有差异，可能存在异质性;未能检索到阴性结果及灰色文献，统计结果可能存在偏倚等。建议未来的RCT参照CONSORT标准设计多中心大样本随机双盲对照试验提供更具说服力的证据;此外，建议通过增加临床研究规范化培训、杂志统一研究报告格式等手段，提高研究的方法学质量[34]。
3.4 临床指导意义 综合本研究结果，痰热清与头孢呋辛钠联合使用治疗小儿支气管肺炎疗效明显，提示临床运用中，针对支气管肺炎的患儿可以考虑在使用头孢呋辛钠时与痰热清注射液合用，以提高总体有效率降低不良反应发生率，改善患儿症状体征，缩短患儿住院时间。但因纳入文献质量相对不高，建议谨慎使用本研究结果，并将本结果与医师个人的专业技能、长期的临床经验、患者的实际状况和意愿相结合，综合指导临床实践。需要注意的是，痰热清注射液适用于风热感冒、风温肺热证及痰热闭肺证等实热证，对寒痰阻肺和风寒感冒属不对症治疗范畴，故而在临床使用过程中要务必注意寒热辨证，合理应用。
4 总结
综上所述，相较于单纯的使用头孢呋辛钠来说，痰热清注射液联合头孢呋辛钠治疗小儿支气管肺炎更具优势，且无严重不良反应。但是鉴于纳入文献质量普遍不高，可能影响研究结果的可靠性，因此建议今后的临床研究参照SPIRIT标准[32]，科学设计多中心大样本、严格按照方案实施的RCT来验证痰热清注射液治疗小儿急性支气管肺炎的有效性和安全性;建议临床试验的报告应按照CONSORT标准进行以提高研究的质量和产出结果的真实性、可靠性，尤其建议研究者应该详细报告随机序列产生、分配隐藏、退出/脱落的情况[33]，并加强长期疗效的观察及持续随访。在充分发挥中医药整体观念和辨证论治的前提下，应用循证医学方法，为中医药的循证医学研究提供更加可信可循的证据。 参考文献
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（2020-03-23收稿 责任编辑：杨觉雄）
关键词 痰热清注射液;小儿;支气管肺炎;头孢呋辛钠;系统评价;肺炎喘嗽;痰热闭肺;中西医结合
Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of TanReqing Injection combined with cefuroxime in the treatment of bronchopneumonia in children.Methods：SinoMed，CNKI，VIP，Wanfang，Cochrane Library，PubMed and Embase and other databases were retrieved.We found the intervention measures for the randomized controlled trial of Tanreqing Injection combined with cefuroxime sodium in the treatment of bronchial pneumonia in children，and selected the literature and extract data according to the inclusion and exclusion criteria，and used the Cochrane Handbook version 5.3 bias risk assessment tool to evaluate the methodological quality.RevMan5.3 software was used for statistical analysis.
Results：A total of 12 literature were adopted including 1258 patients.Meta analysis showed that Tanreqing combined with cefuroxime group had total effective rate[RR=1.21，95%CI（1.16 to 1.26），P<0.000 01]; cough disappearance time [MD=-1.51，95%CI （-1.89，-1.13），P<0.000 01]; fever withdrawal time [MD=-1.93，95%CI （-2.20，-1.65），P<0.000 01]; Time of disappearance of lung rales [MD=-1.56，95%CI（-1.86 to -1.27），P<0.000 01]; the disappearance time of lung infiltrates （MD=-2.97，95%CI was -4.85～-1.08，P=0.002）; hospitalization time [MD=-1.45，95%CI（-1.73 to -1.18），P<0.000 01] were better than the cefuroxime group; 12 studies had mild adverse reactions and with no serious adverse reactions.Conclusion：Tanreqing injection combined with cefuroxime in the treatment of bronchopneumonia in children is better than cefuroxime alone，and relatively safe.However，due to the generally low quality of the included studies，it is necessary to design more multi-center，large-sample，randomized，double-blind controlled trials to provide more convincing evidence. Keywords Tanreqing Injection; Children; Bronchopneumonia; Cefuroxime; Systematic Review; Pneumonia，asthma and cough; Phlegm-heat blocking lung; Integration of traditional and Western medicine
中图分类号：R289.5;R725文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.014
支气管肺炎（Bronchopneumonia）是儿科常见的呼吸系统疾病，多发于冬、春季节，占住院患儿总数的24.5%～56.2%[1]。因其死亡率高居儿科疾病的首位，被我国卫生部列为现阶段小儿四病防治之一[2]。现代医学认为其主要发病机制多为细菌与病毒感染[3]。针对小儿支气管炎的治疗，西医通常采用起效较快的抗生素类药物，但此类药物的长期不规范使用易导致耐药菌株增加[4-5]，甚至某些抗菌药物会影响儿童的生长发育，不利于儿童成长以及长期健康[6]。
中医认为，小儿支气管肺炎病变在“肺”，属“肺炎喘嗽”范畴[7]。因小儿为稚阴稚阳之体，脏腑娇嫩，形气未充，易感外邪，传变迅速，邪气多从阳化热。肺为娇脏，易受邪气侵袭，故致此病。治疗以宣肺开闭，清热解毒，化痰止咳为原则。中医汤药在儿科疾病治疗中发挥重要作用，但汤药本身的口感问题导致小儿治疗依从性差，影响治疗效果。因而亟须解决的问题是在确保药物疗效的同时，提高患儿依从性[8]。
痰热清注射液（简称“痰热清”）由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘等中药提取而成，具有清热润燥、解毒泻火、宣肺化痰之功[9-10]，临床常用于急性支气管炎、支气管肺炎等，与第二代头孢菌素头孢呋辛钠联用治疗小儿支气管肺炎有较好的临床疗效，一定程度上起到了互补的作用，提高患儿依从性的同时也兼顾了耐药性问题。近年关于痰热清的临床研究报道层出不穷，但文献质量参差不齐，说服力不足。有学者做过类似痰热清治疗小儿支气管肺炎的系统评价[11]，也存在纳入文献有待更新、评价不全面等局限性。因此，现拟全面收集现有临床研究资料，系统评价痰热清联合头孢呋辛钠治疗小儿支气管肺炎的有效性及安全性，为临床用药提供循证证据参考。
1 资料与方法
1.1 文献检索 检索中国生物医学文献服务系统（CBM）、中国期刊全文数据库（CJFD）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、Cochrane Library、PubMed、Embase。中文库采用题名或关键词和主题词相结合的方式进行检索，检索词为“痰热清”“痰热清注射液”“小儿”“儿童”“支气管肺炎”;英文库主要根据各个数据库的主题词结合自由词的方式进行检索，检索词为“tanreqing injection”“tanreqing”“children”“infant”“bronchial pneumonia”“bronchiolitis”。检索时限均为建库至2019年4月。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT），语种不限，无论是否采用分配隐藏或盲法。
1.2.2 研究对象 年龄在16周岁以下的患儿，性别、种族不限。
1.2.3 干预措施 对照组采用头孢呋辛钠治疗，不联合痰热清或其他相似药物;观察组在对照组基础上加用痰热清注射液，用药剂量、疗程不限。
1.2.4 质量评价标准 主要结局指标参照国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》[12]：总有效率=显效例数+有效例数/总例数×100%（治愈：治疗后体温恢复正常，咳嗽、喘憋、肺部湿啰音消失，X线片肺部阴影消失。有效：治疗后体温下降，咳嗽、喘憋、肺部湿啰音减轻，X线片肺部阴影减少。无效：治疗后上述症状、体征均无好转，甚至恶化）。次要结局指标：咳嗽消失时间、退热时间、肺部啰音消失时间、肺部浸润影消失时间、平均住院时间及不良反应发生情况等。
1.3 排除标准 治疗疾病非小儿支气管肺炎或合并其他疾病的研究;观察组或对照组为痰热清注射液联合相似功效的中成药的研究;将痰热清注射液作为辅助治疗手段或作为对照组的研究;个案报道、综述、系统评价与Meta分析等非临床研究文献;存在抄袭、重复发表的研究;数据无法提取的文献等。
1.4 诊断标准 符合第7版《诸福堂实用儿科学》小儿支气管肺炎诊断标准[13]，以及《中医儿科学》肺炎喘嗽，痰熱闭肺证诊断标准的患儿[14]。
1.5 资料提取 由2位研究者独立阅读文题和摘要，根据纳入与排除标准筛选试验，并用统一的数据提取表进行交叉核对，若存在争议则由第3位研究者协助解决，必要时可联系作者。提取资料包括：1）基本信息：研究名称、第一作者、发表时间、患者年龄、性别、纳入病例数、失访退出原因及例数;2）干预措施：治疗措施、药物剂量、用法、疗程;3）主要结局指标：治疗总有效率;4）次要结局指标：咳嗽消失时间、体温下降时间、肺部啰音消失时间、浸润影消失时间、平均住院时间及不良反应情况。
1.6 统计学方法 应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。二分类变量指标选用相对危险度（Relative Risk，RR），连续变量采用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）统计，均以95%置信区间（Confidence Interval，CI）表示。各研究间的异质性采用χ2检验。若无临床异质性（P>0.1，I2<50%），采用固定效应模型;若存在明显异质性（P≤0.1，I2≥50%），则采用随机效应模型，并进行敏感性分析查找异质性原因。通过森林图描述Meta分析的统计结果。若某结局指标所纳入的文献≥10篇，则绘制倒漏斗图判断是否存在发表偏倚。若临床试验提供的数据不能进行Meta分析时，则对其进行描述性分析。 1.7 方法学质量评价 采用Cochrane Handbook5.3版偏倚风险评估工具予以评价。主要包括：随机序列产生、分配隐藏、对患者及试验人员实施盲法、对结局评估者实施盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果以及存在着与特定的研究设计相关的潜在偏倚、作假等其他偏倚来源。并对上述7项做出“低风险（Low Risk）”“高风险（High Risk）”和“不清楚（Unclear）”的判断。
2 结果
2.1 文献检索与筛选结果 通过数据库检索获得文献1 114篇，剔重后剩余文献528篇，阅读文题和摘要排除不符合纳入标准的文献484篇，进一步阅读剩余44篇文献，根据排除标准排除文献32篇，最終纳入RCTs12篇[15-26]。文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入研究表 12篇文献共纳入患者1 258例，其中观察组与对照组各629例。观察组痰热清剂量在0.3～1.0 mL/（kg·d）之间，头孢呋辛钠剂量在15～100 mg/（kg·d）之间，对照组头孢呋辛钠剂量在15～100 mg/（kg·d）之间，均符合常规用量。有12项研究报道了总有效率，8项研究报道了咳嗽消失时间[15-16，18，20-23，26]，9项研究报道了退热时间[15-18，20-23，26]，9项研究报道肺部啰音消失时间[15-18，20-23，26]，2项研究报道了肺部浸润影消失时间[16-17]，8项研究报道了住院时间[15，17-21，23，26]，8项研究报道了不良反应[16-19，22-23，25-26]。纳入文献的基本特征见表1。
2.3 纳入研究的方法学质量 采用Cochrane Handbook5.3版偏倚风险评估工具予以评价其方法学质量。其中3项研究采用随机数字表法进行随机分组[16，19，22]，其余研究均未描述具体随机方法;1项研究采用双盲[15]，其余均未提及盲法或具体实施方法。12项研究均未提及分配隐藏、失访退出情况。纳入研究的质量评价结果见图2。
2.4 Meta分析的结果
2.4.1 总有效率 12项研究均比较了2组患者的总有效率，共纳入1 258例患者。异质性检验显示研究结果间同质性较好（P=0.79，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，痰热清联合头孢呋辛钠组总有效率高于头孢呋辛钠组，差异有统计学意义（RR=1.21，95%CI为1.16～1.26，P<0.000 01）。见图3。
2.4.2 咳嗽消失时间 有8项研究报道了咳嗽消失时间，共纳入846例患者。异质性检验显示研究结果间存在较大异质性（P<0.000 01，I2=85%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，痰热清联合头孢呋辛钠组咳嗽消失时间低于头孢呋辛钠组，差异有统计学意义（MD=-1.51，95%CI为-1.89～-1.13，P<0.000 01）。见图4。从森林图中可以看出，有4项研究置信区间与其他研究不重叠[15，21，23，26]，通过阅读原始文献发现，4项研究用药剂量与疗程与其他研究存在较大差异，这可能是导致异质性的主要原因。因此将这4项研究剔除后重新进行异质性检验，结果显示研究结果间同质性较好（P=0.3，I2=19%），故把随机效应模型替换为固定效应模型，重新合并分析其余4项研究，结果显示MD=-1.33，95%CI为-1.42～-1.23，I2=19%，P<0.000 01。
2.4.3 退热时间 有9项研究报道了退热时间，共纳入958例患者。异质性检验显示研究结果间存在较大异质性（P<0.000 1，I2=77%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，痰热清联合头孢呋辛钠组退热时间低于头孢呋辛钠组，组间差异有统计学意义（MD=-1.93，95%CI为-2.20～-1.65，P<0.000 01）。见图5。从森林图中可以看出，有2研究置信区间与其他研究不重叠[15，17]，通过阅读原始文献发现，2项研究的基线水平数据未明确报道，且可能存在方法学质量较低，这可能是导致异质性的主要原因。因此将这2项研究剔除后重新进行异质性检验，结果显示研究结果间同质性较好（P=0.18，I2=32%），故把随机效应模型替换为固定效应模型，重新合并分析其余7项研究，结果显示MD=-1.98，95%CI为-2.08～-1.88，I2=32%，P<0.000 01。
2.4.4 肺部啰音消失时间 有9项研究报道了肺部啰音消失时间，共纳入958例患者。异质性检验显示研究结果间存在较大异质性（P=0.0004，I2=72%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，痰热清联合头孢呋辛钠组肺部啰音消失时间低于头孢呋辛钠组，组间差异有统计学意义（MD=-1.56，95%CI为-1.86～-1.27，P<0.000 01）。见图6。从森林图中可以看出，有2研究置信区间与其他研究不重叠[18，22]，通过阅读原始文献发现，2项研究的基线水平数据未明确报道，且方法学质量较低，这可能是导致异质性的主要原因。因此将这2项研究剔除后重新进行异质性检验，结果显示研究结果间同质性较好（P=0.45，I2=0%），故把随机效应模型替换为固定效应模型，重新合并分析其余7项研究，结果显示MD=-1.33，95%CI为-1.53～-1.13），I2=0%，P<0.000 01。
2.4.5 肺部浸润影消失时间 有2项研究报道肺部浸润影消失时间，共纳入222例患者。异质性检验显示研究结果间存在较大异质性（P=0.008，I2=86%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，痰热清联合头孢呋辛钠组肺部浸润影消失时间低于头孢呋辛钠组，差异有统计学意义（MD=-2.97，95%CI为-4.85～-1.08，P=0.002）。见图7。2项研究存在较大异质性，通过阅读原始文献发现，2项研究的剂量存在较大差异，基线水平数据未明确报道，且方法学质量较低，这可能是导致异质性的主要原因。 2.4.6 住院时间 有8项研究报道了住院时间，共纳入862例患者。异质性检验显示研究结果间同质性较好（P=0.38，I2=7%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，痰热清联合头孢呋辛钠组住院时间短于头孢呋辛钠组，组间差异有统计学意义（MD=-1.45，95%CI为-1.73～-1.18，P<0.000 01）。见图8。
2.4.7 不良反应情况 纳入12篇文献中有8篇报告不良反应情况，其余均未提及。其中有3篇研究无论观察组还是对照组在用药过程中均未出现不良反应[19，23，26]。1篇观察组出现轻度腹泻1例[16]，对照组轻度腹泻2例，皮疹1例，2组不良反应均在3 d后消失;1篇观察组轻度腹泻1例，口干恶心2例，对照组3例轻度腹泻，1例轻度头痛[17];1篇观察组恶心呕吐1例[18]，对照组轻度腹泻2例，皮疹1例;1篇观察组心率过快1例，对照组口部不适1例[22];1篇观察组恶心呕吐1例，对照组轻度腹泻2例，皮疹1例[25]。
2.5 发表偏倚 对纳入12项研究的临床总有效率进行倒漏斗图分析，以纳入文献的RR值为横坐标，以SE[log（RR）]为纵坐标绘制倒漏斗图。结果显示图形散点分布左右不对称，考虑可能存在发表性偏倚，考虑与下列因素有关：阳性结果易发表;样本量较低而导致小样本效应;纳入文献均为中文，可能存在语言发表偏倚等。见图9。
3 讨论
3.1 痰热清注射液联合头孢呋辛钠治疗小儿支气管肺炎的有效性 现代药理研究证明，痰热清对肺炎链球菌、乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、嗜血流感杆菌等呼吸道有关致病菌有一定的抑制作用，可阻断炎症介质产生，有效抑制体内免疫病理过程，防止全身炎症反应[27-28]。头孢呋辛钠是第二代头孢菌素，对大多数革兰阳性和阴性菌以及部分厌氧菌疗效显著，适用于临床常见的各类呼吸道感染[29]。但受到了耐药性的影响，导致其单独使用疗效难以令人满意。相关报道指出痰热清与头孢呋辛钠联用可有效降低患者体温并且降低患者体内炎症介质的水平，有良好的抗炎作用[30]。因此痰热清与头孢呋辛钠的联合用药是一个相对互补，充分发挥中西医结合特色的治疗方案。Meta分析显示，痰热清联合头孢呋辛钠治疗小儿支气管在总有效率、咳嗽消失时间、退热时间、肺部啰音消失时间、肺部浸润影消失时间、住院时间等方面均优于单用头孢呋辛钠，组间差异有统计学意义，提示联合用药疗效较好，其疗效优势可能与其作用机制有关，还有待进一步研究。
3.2 痰热清注射液联合头孢呋辛钠治疗小儿支气管肺炎的安全性 痰热清注射液使用说明书指出：本品偶有过敏反应，可见头晕、恶心、呕吐、全身发红、瘙痒或皮疹。头孢呋辛钠的不良反应以皮疹、瘙痒、荨麻疹等为主;其次为腹泻、呕吐、恶心等;二者不良反应多在用药后10～30 min发生，大部分停药后均能恢复正常。本研究纳入12篇文献中，5篇文献报告治疗过程中少数患者出现以上不良反应，系统评价结果与相关研究结果基本一致[31-33]。但有2项研究分别报道了观察组出现口干、心率过快等不一致症状，经停药或简单处理后消失。结合不良反应发生因素，考虑可能与联合用药的作用机制、中医辨证的准确性、患者体质差异等因素有关。此外，纳入文献所报道的不良反应缺乏因果关系判定过程，因此不排除为不良事件的可能，建议临床研究明确区分不良事件与不良反应。本系统评价纳入文献均为轻微不良反应，但因文献质量不高，可能存在选择性发表偏倚，并且缺乏长期随访资料，尚不能确定远期疗效及影响，因此联合用药的安全性还需继续观察。建议临床上给药时必须注意询问患者过敏史、既往史，严格按照说明书规定并且在中医理论辨证体系指导下合理给药，在给药后0.5 h内应密切观察患儿情况，谨防不良反应发生。此外，有4篇文献报道痰热清组的不良反应发生率低于头孢呋辛钠组，提示可能是痰热清对头孢呋辛钠的不良反应发生率具有抑制作用。
3.3 研究的方法学质量 本研究纳入的12项研究存在如下局限性：12篇文献均未提供完整的试验方案，且同时未提及样本量估算的方法，使得研究在规范性和透明性上存疑，由此得出的研究结果质量难以保证;仅有3篇文献报道采用随机数字表法进行随机分组，其余研究均未描述具体产生随机序列的方法;12项研究均未提及如何实施分配隱藏，可能出现选择偏倚;仅1项研究采用双盲法，其余是否采用盲法或具体实施方法均不明确，可能出现信息偏倚;12项研究均未报道失访及退出情况，因此没有充分的证据判断结局数据的完整性，有可能存在发表性偏倚;研究之间用药的剂量与疗程有差异，可能存在异质性;未能检索到阴性结果及灰色文献，统计结果可能存在偏倚等。建议未来的RCT参照CONSORT标准设计多中心大样本随机双盲对照试验提供更具说服力的证据;此外，建议通过增加临床研究规范化培训、杂志统一研究报告格式等手段，提高研究的方法学质量[34]。
3.4 临床指导意义 综合本研究结果，痰热清与头孢呋辛钠联合使用治疗小儿支气管肺炎疗效明显，提示临床运用中，针对支气管肺炎的患儿可以考虑在使用头孢呋辛钠时与痰热清注射液合用，以提高总体有效率降低不良反应发生率，改善患儿症状体征，缩短患儿住院时间。但因纳入文献质量相对不高，建议谨慎使用本研究结果，并将本结果与医师个人的专业技能、长期的临床经验、患者的实际状况和意愿相结合，综合指导临床实践。需要注意的是，痰热清注射液适用于风热感冒、风温肺热证及痰热闭肺证等实热证，对寒痰阻肺和风寒感冒属不对症治疗范畴，故而在临床使用过程中要务必注意寒热辨证，合理应用。
4 总结
综上所述，相较于单纯的使用头孢呋辛钠来说，痰热清注射液联合头孢呋辛钠治疗小儿支气管肺炎更具优势，且无严重不良反应。但是鉴于纳入文献质量普遍不高，可能影响研究结果的可靠性，因此建议今后的临床研究参照SPIRIT标准[32]，科学设计多中心大样本、严格按照方案实施的RCT来验证痰热清注射液治疗小儿急性支气管肺炎的有效性和安全性;建议临床试验的报告应按照CONSORT标准进行以提高研究的质量和产出结果的真实性、可靠性，尤其建议研究者应该详细报告随机序列产生、分配隐藏、退出/脱落的情况[33]，并加强长期疗效的观察及持续随访。在充分发挥中医药整体观念和辨证论治的前提下，应用循证医学方法，为中医药的循证医学研究提供更加可信可循的证据。 参考文献
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（2020-03-23收稿 责任编辑：杨觉雄）