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【摘要】为了在口服固体制剂药物生产过程中及时发现存在安全隐患的环节，更好的将药害事件控制在萌芽状态，本文提出要发掘出口服固体制剂药物生产过程中潜在的质量风险，识别和控制出其在生产过程中潜在的质量问题，从而反映出企业在药品生产工艺方面的稳定性。
【关键词】口服固体制剂；含量；质量风险
药品是一种特殊的商品，直接关系到人们的健康，药品在直接作用于人体产生正面作用的同时，也对人体产生了一定的负面伤害，药品所带来的质量风险时刻伴随着人类。卫生部今年初颁布的卫生部第79号令《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中，已明确加入了质量风险管理的内容，要求企业根据科学知识及经验对药品整个生命周期的质量风险进行评估、控制、沟通、审核，以保证产品质量，并要求质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。质量风险管理已经势在必行，药品生产企业应充分运用质量风险管理这种事前预防、事后评估的分析管理方式，充分评估产品的质量风险，对生产过程各个环节的质量风险要了然于胸，更好地实现对生产工艺的控制，规避药品质量风险，真正对药品质量负责，对人民的健康负责。
1质量风险管理的原则
1.1质量风险管理应根据科学知识及经验对药品质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联。
1.2质量风险管理过程的投入水准、形式和文件，应与风险的级别相适应。
1.3质量风险管理活动通常，但并不总是，由一个多学科专家组成的小组来承担。在建立质量风险管理小组时，除了具有丰富质量风险管理程序知识的人员以外，还应包括相关领域（如质量、研发、工程、法规事务、生产操作、销售和市场、法律、统计学等部门）的专业人员。
2口服固体制剂在生产中遇到的质量风险因素
质量风险是危害发生的可能性和严重性的组合。质量风险识别是依靠相关初始信息，对已知风险或潜在风险进行判断、归类和鉴定的过程，这些信息包括历史数据、理论分析、现有的判断、涉险人员的关注点，质量风险识别要搞清楚的问题是“什么可能会出错，其可能的后果是什么”，这为质量风险管理程序的后序步骤奠定基础。质量风险分析是指运用有用的信息和工具，对危险进行识别和评价；它也是对危害发生的概率和严重性进行定性和定量的过程，在某些风险管理工具中，检出危险的能力也属于风险分析的因素。质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。
药品质量标准，是为保证药品质量而对各种检查项目、指标、限度、范围等所做的规定。药品质量标准是综合了药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。如果药品的质量符合其标准，那么药品自身的质量就会得到保证，就能在一定程度上保证患者的利益。
质量风险评估是将已确定和分析的风险与给定的风险标准进行比较。风险评估的结果既可以是一种风险的定量评价，也可以是风险范围的定性描述。当风险定量评估时，可采用概率数表示，有时，可以用“风险记分”来进一步限定风险排列的次序，定量风险评价有助于评估某时发生的某种特定后果。我们可以利用药品质量标准，结合质量风险评估原理，建立口服固体制剂的质量风险评估系统。对于一个有效的质量风险评估系统而言，数据的耐用性（完善和可靠）是十分重要的，因为它决定了风险评估结果的质量。
我们结合口服固体制剂质量标准的特性进行风险分析，可以确定口服固体制剂生产过程中遇到的质量风险因素与药品含量的波动与偏离有很大关系。
3口服固体制剂含量研究
3.1口服固体制剂含量要求
一般情况下，口服固体制剂在造粒完成后，应在盛装有中间产品颗粒的容器内，采用特制取样勺，在具有代表性的位置上分别抽取一定量的样品，送检验中心进行分析检测，然后再根据中间产品颗粒的含量结果来判断颗粒中主药的含量特征，以能满足主药含量特定的限度范围为前提条件，计算出主药的平均片重或装量，之后依据此数值来调节其填充量，进行压片或胶囊填充。只要保证压片机（或胶囊填充机）的性能良好，在生产的过程中每隔一段时间再进行一次取样测定片重或者胶囊装量，同时将误差控制在特定的合理范围内，这样以来就能有效避免药品因含量问题而引发的不良反应。
3.2口服固体制剂含量的均匀度
根据《中国药典》2010年版的要求，针对小规格制剂(每片标示量不大于25mg)和主药含量不大于每片重量25%的制剂，增加了含量均匀度评价的要求。
1）目前为止，国内药品的含量均匀度测定状况
根据国家食品药品监督管理局所公布的“国家药品质量公告”显示结果，以及笔者经过多年的实际检验工作所得出的结论是一样的：国内药品的含量均匀度测定基本上没有检出不合格的产品，可是却呈现出含量相对偏低的现象。
2）关于中国药典2010年版的讨论
2010年版药典对于片剂、硬胶囊等口服固体制剂需要进行含量均匀度测定的要求，由原“每片标示量不大于10mg或主药含量小于每片重量5%”变更为“每片标示量不大于25mg或主药含量小于每片重量25%”，增加了对10～25mg规格样品以及主药含量小于每片重量5～25%范围内的样品，需要增加进行含量均匀度测定的规定。其出处是借鉴了欧美日三国药典，这些药典中皆有一项附加规定：如果通过制剂工艺验证和研究证明，当样品的相对标准偏差不大于2%时，则可采用重(装)量差异检查法替代此项检查。经过实际了解，由于欧美日大部分医药企业生产工艺控制都相当严格，所以企业基本上不会采用这个替代项目进行检查，但是这点在我国目前却没有受到应有的重视。
3）针对“治疗窗狭窄药物”临床使用时，由于要根据人体个体差异调节使用剂量，故为保证用药安全与调节准确，美国药典几乎对所有此类品种皆规定需进行“含量均匀度”检测，即便是100mg规格的口服固体制剂也不例外，而我国2010版药典中仍未对此做出明确要求。
4口服固体制剂质量风险评价创新研究
结合口服固体制剂含量研究状况，利用基于因子分析的质量风险评估模型，我们从口服固体制剂药物的溶出度、药品的含量波动、有关物质高湿增量这三个方面，通过“风险记分”来分析和建立口服固体制剂质量风险评价系统。
4.1药物的溶出度
溶出度系指活性药物成分从片剂、胶囊剂等口服固体制剂中，在规定条件下溶出的速率和程度。溶出度在一定程度上反映了口服固体制剂可被人体吸收利用的活性物质的量。在生产过程中，压片冲力、胶囊填充速度及对空胶囊壳使用的选择等一系列工艺参数，都会对制剂的溶出度造成影响。如果制剂的溶出度越高，就越能说明设备在进行生产的过程中与各项有关的工艺参数控制得越合理。
药物溶出度的质量风险系数，是采用口服固体制剂在缓冲液中30min时的平均溶出量，胶囊剂也可以用45min时的平均溶出量减去产品标示量，再乘以权重系数来表示的。该因子项反映了药品在缓冲液中释放完全的程度，是奖励因子项。
4.2药品的含量波动
在药品的生产过程中，我们通过工艺验证来进一步确定标准的工艺参数和操作程序，并对其进行合理的控制。工艺验证结果要求其具有高度的重现性和稳定性。工艺验证时可通过药品的含量波动，即多批次药品含量测定结果的波动情况来确定所生产品种的稳定性。如果其含量波动越大的话，就说明其生产工艺的稳定性越差。
因此，药品含量波动的质量风险系数，可通过采用多批次药品含量测定结果的RSD值，再乘以权重系数来表示。该因子项反映了企业多批次产品含量的离散程度，是罚因子项。
4.3有关物质高湿增量
按照药品GMP规定，除有特殊工艺要求外，药品生产环境温度一般应控制在18～26℃，相对湿度在45～65%。对于环境温湿度有特殊要求的药品，如对于湿度敏感的药品在生产过程中就需要严格控制好环境湿度。高湿试验是考察药品的吸湿潮解性能，目的是要考察药品对湿度的敏感程度，从而确定药物制剂开发设计和生产工艺的合理性。在药品生产过程中，中间产品的贮存条件、生产环境的湿度控制均会影响药物的抗高湿能力。药品中有关物质的高湿增量越大，则说明药品生产过程湿度控制越差。
有关物质高湿增量是药品在高湿条件下有关物质的质量减去初始有关物质的质量所得出的数据。因此，有关物质高湿增量的质量风险系数，是通过药品高湿条件下有关物质与初始进行比较时的增量，再乘以权重系数来表示，反映出了药品在高湿条件中具有的不稳定性质，是罚因子项。
4.4权重系数
由于上述各项原系数均为客观测量值，各项测量值之间有数量级上的差别，若直接进行计算可能造成单项数据严重影响总体质量风险值的情况，因此在各项数值计算中应增加权重系数的内容。权重系数应以“10/客观值中的最大值”来计算，其中“客观值中的最大值”是指各项检测数据中多批次检测结果中的最大值。
5口服固体制剂的质量风险评价
企业的质量风险因子是作为每个罚因子项的总和减去各个奖励因子项总和，再对其质量风险因子进行有序的优先排列所得。如果质量风险因子越高就说明企业该产品生产的质量越不稳定，那么在产品质量方面遇到的风险可能就越大，从而出现药害事件或不符合规格的可能性就越大。
口服固体制剂质量风险评价系统可应用于企业的自我管理和自我评价中，通过对某一品种多批次的考察情况，根据各个质量风险因子显示的数值可客观或直观的体现出企业生产过程中的质量风险，从而对某一品种进行综合性评价，有效地寻求出质量风险控制要点，更好地完善产品的生产工艺过程，确保产品质量。质量风险控制的目的是将风险降到一个接受的水平，质量风险管理的恰当应用并不会使企业回避其履行法规要求的职责，而且有效的质量风险管理，还更有助于企业做出更好、更多明智的决定，增强监管部门对企业有能力处理潜在风险的信心，并积极地消除直接监管中一定范围和程度的疏忽。此外，质量风险管理能让各相关方更合理地利用资源。
药品监管工作中也可通过运用质量风险评价系统来指导实际工作，正视药品生产环节中的质量风险，在有限的药品监管资源条件下，最大程度地使药品生产在质量方面的风险降到最低，药品质量得到了保证，就可以使人民群众用药安全得到保障。与此同时也可以应用在全国的单一药品评价抽验活动中，通过科学合理的方法来综合评析各企业产品的有效性、各企业的生产水平、工艺稳定性、制剂工艺水平以及包装形式的科学性等多方面因素，从而增强评价药品质量水平的能力。
6结语
企业进行药品生产工艺验证时，通过综合性的产品质量评价，可以确定出比较单一的综合性质量风险评价系统，从而确定企业内部控制的限度，在生产的过程之中找出质量风险所要控制的要点，同时坚持不断的在生产过程中完善质量与工艺方面的控制，最后实现提高药品质量的目标。
参考文献
[1]杜晶晶，胡廷熹.浅谈FDA以质量风险为基础的药品生产检查方法及启示[J].中国药事，2007，21（3）：210-213．
[2]李认书，朱永宏，孙鹤.新药研发质量风险及创新管理机制的应对[J].中草药，2009，40（4）：660-663．
[3]孙星.质量风险管理[M].北京：经济管理出版社，2007：14-15．
【关键词】口服固体制剂；含量；质量风险
药品是一种特殊的商品，直接关系到人们的健康，药品在直接作用于人体产生正面作用的同时，也对人体产生了一定的负面伤害，药品所带来的质量风险时刻伴随着人类。卫生部今年初颁布的卫生部第79号令《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中，已明确加入了质量风险管理的内容，要求企业根据科学知识及经验对药品整个生命周期的质量风险进行评估、控制、沟通、审核，以保证产品质量，并要求质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。质量风险管理已经势在必行，药品生产企业应充分运用质量风险管理这种事前预防、事后评估的分析管理方式，充分评估产品的质量风险，对生产过程各个环节的质量风险要了然于胸，更好地实现对生产工艺的控制，规避药品质量风险，真正对药品质量负责，对人民的健康负责。
1质量风险管理的原则
1.1质量风险管理应根据科学知识及经验对药品质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联。
1.2质量风险管理过程的投入水准、形式和文件，应与风险的级别相适应。
1.3质量风险管理活动通常，但并不总是，由一个多学科专家组成的小组来承担。在建立质量风险管理小组时，除了具有丰富质量风险管理程序知识的人员以外，还应包括相关领域（如质量、研发、工程、法规事务、生产操作、销售和市场、法律、统计学等部门）的专业人员。
2口服固体制剂在生产中遇到的质量风险因素
质量风险是危害发生的可能性和严重性的组合。质量风险识别是依靠相关初始信息，对已知风险或潜在风险进行判断、归类和鉴定的过程，这些信息包括历史数据、理论分析、现有的判断、涉险人员的关注点，质量风险识别要搞清楚的问题是“什么可能会出错，其可能的后果是什么”，这为质量风险管理程序的后序步骤奠定基础。质量风险分析是指运用有用的信息和工具，对危险进行识别和评价；它也是对危害发生的概率和严重性进行定性和定量的过程，在某些风险管理工具中，检出危险的能力也属于风险分析的因素。质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。
药品质量标准，是为保证药品质量而对各种检查项目、指标、限度、范围等所做的规定。药品质量标准是综合了药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。如果药品的质量符合其标准，那么药品自身的质量就会得到保证，就能在一定程度上保证患者的利益。
质量风险评估是将已确定和分析的风险与给定的风险标准进行比较。风险评估的结果既可以是一种风险的定量评价，也可以是风险范围的定性描述。当风险定量评估时，可采用概率数表示，有时，可以用“风险记分”来进一步限定风险排列的次序，定量风险评价有助于评估某时发生的某种特定后果。我们可以利用药品质量标准，结合质量风险评估原理，建立口服固体制剂的质量风险评估系统。对于一个有效的质量风险评估系统而言，数据的耐用性（完善和可靠）是十分重要的，因为它决定了风险评估结果的质量。
我们结合口服固体制剂质量标准的特性进行风险分析，可以确定口服固体制剂生产过程中遇到的质量风险因素与药品含量的波动与偏离有很大关系。
3口服固体制剂含量研究
3.1口服固体制剂含量要求
一般情况下，口服固体制剂在造粒完成后，应在盛装有中间产品颗粒的容器内，采用特制取样勺，在具有代表性的位置上分别抽取一定量的样品，送检验中心进行分析检测，然后再根据中间产品颗粒的含量结果来判断颗粒中主药的含量特征，以能满足主药含量特定的限度范围为前提条件，计算出主药的平均片重或装量，之后依据此数值来调节其填充量，进行压片或胶囊填充。只要保证压片机（或胶囊填充机）的性能良好，在生产的过程中每隔一段时间再进行一次取样测定片重或者胶囊装量，同时将误差控制在特定的合理范围内，这样以来就能有效避免药品因含量问题而引发的不良反应。
3.2口服固体制剂含量的均匀度
根据《中国药典》2010年版的要求，针对小规格制剂(每片标示量不大于25mg)和主药含量不大于每片重量25%的制剂，增加了含量均匀度评价的要求。
1）目前为止，国内药品的含量均匀度测定状况
根据国家食品药品监督管理局所公布的“国家药品质量公告”显示结果，以及笔者经过多年的实际检验工作所得出的结论是一样的：国内药品的含量均匀度测定基本上没有检出不合格的产品，可是却呈现出含量相对偏低的现象。
2）关于中国药典2010年版的讨论
2010年版药典对于片剂、硬胶囊等口服固体制剂需要进行含量均匀度测定的要求，由原“每片标示量不大于10mg或主药含量小于每片重量5%”变更为“每片标示量不大于25mg或主药含量小于每片重量25%”，增加了对10～25mg规格样品以及主药含量小于每片重量5～25%范围内的样品，需要增加进行含量均匀度测定的规定。其出处是借鉴了欧美日三国药典，这些药典中皆有一项附加规定：如果通过制剂工艺验证和研究证明，当样品的相对标准偏差不大于2%时，则可采用重(装)量差异检查法替代此项检查。经过实际了解，由于欧美日大部分医药企业生产工艺控制都相当严格，所以企业基本上不会采用这个替代项目进行检查，但是这点在我国目前却没有受到应有的重视。
3）针对“治疗窗狭窄药物”临床使用时，由于要根据人体个体差异调节使用剂量，故为保证用药安全与调节准确，美国药典几乎对所有此类品种皆规定需进行“含量均匀度”检测，即便是100mg规格的口服固体制剂也不例外，而我国2010版药典中仍未对此做出明确要求。
4口服固体制剂质量风险评价创新研究
结合口服固体制剂含量研究状况，利用基于因子分析的质量风险评估模型，我们从口服固体制剂药物的溶出度、药品的含量波动、有关物质高湿增量这三个方面，通过“风险记分”来分析和建立口服固体制剂质量风险评价系统。
4.1药物的溶出度
溶出度系指活性药物成分从片剂、胶囊剂等口服固体制剂中，在规定条件下溶出的速率和程度。溶出度在一定程度上反映了口服固体制剂可被人体吸收利用的活性物质的量。在生产过程中，压片冲力、胶囊填充速度及对空胶囊壳使用的选择等一系列工艺参数，都会对制剂的溶出度造成影响。如果制剂的溶出度越高，就越能说明设备在进行生产的过程中与各项有关的工艺参数控制得越合理。
药物溶出度的质量风险系数，是采用口服固体制剂在缓冲液中30min时的平均溶出量，胶囊剂也可以用45min时的平均溶出量减去产品标示量，再乘以权重系数来表示的。该因子项反映了药品在缓冲液中释放完全的程度，是奖励因子项。
4.2药品的含量波动
在药品的生产过程中，我们通过工艺验证来进一步确定标准的工艺参数和操作程序，并对其进行合理的控制。工艺验证结果要求其具有高度的重现性和稳定性。工艺验证时可通过药品的含量波动，即多批次药品含量测定结果的波动情况来确定所生产品种的稳定性。如果其含量波动越大的话，就说明其生产工艺的稳定性越差。
因此，药品含量波动的质量风险系数，可通过采用多批次药品含量测定结果的RSD值，再乘以权重系数来表示。该因子项反映了企业多批次产品含量的离散程度，是罚因子项。
4.3有关物质高湿增量
按照药品GMP规定，除有特殊工艺要求外，药品生产环境温度一般应控制在18～26℃，相对湿度在45～65%。对于环境温湿度有特殊要求的药品，如对于湿度敏感的药品在生产过程中就需要严格控制好环境湿度。高湿试验是考察药品的吸湿潮解性能，目的是要考察药品对湿度的敏感程度，从而确定药物制剂开发设计和生产工艺的合理性。在药品生产过程中，中间产品的贮存条件、生产环境的湿度控制均会影响药物的抗高湿能力。药品中有关物质的高湿增量越大，则说明药品生产过程湿度控制越差。
有关物质高湿增量是药品在高湿条件下有关物质的质量减去初始有关物质的质量所得出的数据。因此，有关物质高湿增量的质量风险系数，是通过药品高湿条件下有关物质与初始进行比较时的增量，再乘以权重系数来表示，反映出了药品在高湿条件中具有的不稳定性质，是罚因子项。
4.4权重系数
由于上述各项原系数均为客观测量值，各项测量值之间有数量级上的差别，若直接进行计算可能造成单项数据严重影响总体质量风险值的情况，因此在各项数值计算中应增加权重系数的内容。权重系数应以“10/客观值中的最大值”来计算，其中“客观值中的最大值”是指各项检测数据中多批次检测结果中的最大值。
5口服固体制剂的质量风险评价
企业的质量风险因子是作为每个罚因子项的总和减去各个奖励因子项总和，再对其质量风险因子进行有序的优先排列所得。如果质量风险因子越高就说明企业该产品生产的质量越不稳定，那么在产品质量方面遇到的风险可能就越大，从而出现药害事件或不符合规格的可能性就越大。
口服固体制剂质量风险评价系统可应用于企业的自我管理和自我评价中，通过对某一品种多批次的考察情况，根据各个质量风险因子显示的数值可客观或直观的体现出企业生产过程中的质量风险，从而对某一品种进行综合性评价，有效地寻求出质量风险控制要点，更好地完善产品的生产工艺过程，确保产品质量。质量风险控制的目的是将风险降到一个接受的水平，质量风险管理的恰当应用并不会使企业回避其履行法规要求的职责，而且有效的质量风险管理，还更有助于企业做出更好、更多明智的决定，增强监管部门对企业有能力处理潜在风险的信心，并积极地消除直接监管中一定范围和程度的疏忽。此外，质量风险管理能让各相关方更合理地利用资源。
药品监管工作中也可通过运用质量风险评价系统来指导实际工作，正视药品生产环节中的质量风险，在有限的药品监管资源条件下，最大程度地使药品生产在质量方面的风险降到最低，药品质量得到了保证，就可以使人民群众用药安全得到保障。与此同时也可以应用在全国的单一药品评价抽验活动中，通过科学合理的方法来综合评析各企业产品的有效性、各企业的生产水平、工艺稳定性、制剂工艺水平以及包装形式的科学性等多方面因素，从而增强评价药品质量水平的能力。
6结语
企业进行药品生产工艺验证时，通过综合性的产品质量评价，可以确定出比较单一的综合性质量风险评价系统，从而确定企业内部控制的限度，在生产的过程之中找出质量风险所要控制的要点，同时坚持不断的在生产过程中完善质量与工艺方面的控制，最后实现提高药品质量的目标。
参考文献
[1]杜晶晶，胡廷熹.浅谈FDA以质量风险为基础的药品生产检查方法及启示[J].中国药事，2007，21（3）：210-213．
[2]李认书，朱永宏，孙鹤.新药研发质量风险及创新管理机制的应对[J].中草药，2009，40（4）：660-663．
[3]孙星.质量风险管理[M].北京：经济管理出版社，2007：14-15．