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摘 要：目的：评价腹腔灌注重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）联合深部热疗治疗卵巢癌恶性腹腔积液的疗效和安全性。方法： 21例卵巢癌恶性腹腔积液患者，腹腔置管灌注由上海维科制药有限公司生产的rmhTNF（天恩福）1500万单位，3 d/次，连续4次，灌注同时联合腹腔深部热疗。结果：21例患者中，显效9.5%（2/21），有效61.9%（13/21），无效28.6%（6/21），总有效率71.4%（15/21）。生活质量根据KPS评分，提高20分以上的有3 例，提高10分的有10例。主要不良反应有发热14例（66.7 %）、恶心呕吐2例（9.5%）及腹痛5例（23.8%），均可耐受。结论 ： rmhTNF联合局部热疗治疗卵巢癌腹腔积液疗效可靠， 毒副作用轻、可控，患者生活质量提高，尤其适用于既往灌注化疗药物效果不佳及化疗耐受性差的患者。
关键词：重组改构人肿瘤坏死因子；卵巢癌腹腔积液；腹腔灌注；深部热疗
Abstract： Objective Evaluating the efficacy and safety of abdominal cavity perfusion Recombinant Mutan Human Tumor Necrosis Factor （rmhTNF） uniting with deep heat treatment to treat ovarian malignant peritoneal effusion. Methods 21 patients with ovarian malignant peritoneal effusion were injected rmhTNF by Shanghai Veike Biopharmaceutical Co.，LTD. through intraperitoneal perfusion tube 15 million units， 3 d / times， four times in a row， together with abdominal deep heat at the same time. Results Among the 21 patients， 9.5% （2/21）were markedly improved ， effective 61.9% （13/21）， invalid 28.6% （6/21） and the total efficiency of 71.4% （15 of 21）. According to KPS， there are three cases whose scores are increasing by 20 points or more and 10 cases above 10 points. The main adverse reactions are including causing fever about 14 cases （66.7%）， nausea and vomiting， 2 cases （9.5%） and abdominal pain 5 cases （23.8%）， which can be tolerated. Conclusion The curative effects of ovarian cancer ascites combining rmhTNF with local heat treatment in are reliable， side effects light， controllable and the quality of patients’ life is improved， especially applicable to the patients once with ineffective perfusion chemotherapy drugs and patients with poor tolerance .
key words：Recombinant Mutan Human Tumor Necrosis Factor ； Ovarian cancer peritoneal effusion； Abdominal cavity perfusion； Deep heat
恶性腹水是恶性肿瘤腹腔转移和播散所致的晚期表现[1]，卵巢癌则是易发生癌性腹腔积液的恶性肿瘤之一，既往腹腔化学治疗是主要治疗手段，但随着病程发展，卵巢癌合并腹水的患者大多数曾接受多轮全身化疗或腹腔化疗，腹水控制率及化疗耐受性逐步下降，而近年来重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）治疗恶性腹腔积液已经取得积极的效果，且副反应少，患者耐受性好。我科尝试使用腹腔灌注重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）联合深部热疗治疗21例卵巢癌恶性腹腔积液患者，取得较为满意的效果，现报告如下：
1 临床资料与方法
1.1 一般资料 选择21例患者均经病理证实为卵巢癌，其中浆液性囊腺癌13例，粘液性囊腺癌6例，低分化腺癌1例，生殖细胞肿瘤1例，均为住院病例，患者年龄50岁～69岁，平均年龄62岁，且所有患者腹水经脱落细胞学检查诊断为卵巢癌相关癌性腹腔积液。采用中量腹水定义标准：①卧位B超检查腹水≥3cm ②伴有临床症状（腹胀、气短、胸闷等不适）。入组前腹腔均经B超证实为中等量及以上腹水，所有患者既往曾至少接受一种化疗药物热灌注化疗，疗程≥1次，末次治疗至此次治疗前≥1月，治疗前血常规正常，无明显的肝肾功能障碍，预计生存期≥3个月。所选患者全身状态按Karnofsky标准评分，2例70分，10例60分，9例50分。
1.2 治疗方法 患者在B超引导定位下穿刺闭式引流术，穿刺成功后2-3天内充分引流完腹水，之后经引流管将药物rmhTNF 1500万单位注射入腹腔，药物注入后立即行腹腔深部热疗60分钟，后嘱患者采取15分钟多次变换体位，使药物与腔内充分接触、均匀分布。上述治疗3d/次，连续4次为1个疗程，治疗后4周复查B超评价疗效。 1.3 判定标准 腹水变化参考世界卫生组织1981年制定标准[2]：①完全缓解（CR）：腹腔积液消失至少维持4周以上；②部分缓解（PR）：腹腔积液显著减少（≥50%），并维持4周以上；③无效（NC）：治疗后腹水减少≦25%或短期内增加，1月以内仍需抽液者。不良反应：根据WHO制定的药物毒副反应标准评定：0（无），I（轻度），Ⅱ（中度可以耐受），Ⅲ（重度不可耐受），Ⅳ（产生并发症）。评价全身状态按Karnofsky标准评分。
2 结果
2.1 临床疗效
3 讨论
卵巢癌患者恶性腹腔积液发生率较高，曾有报道约2/3的卵巢癌患者伴有腹水[3]，积极治疗腹水是延长卵巢癌患者生存期和提高其生存质量的有效措施之一。初期治疗腹水主要是全身化疗、腹腔热灌注化疗药物等，但随着病情进展及耐药性的出现，腹水的治疗效果也逐渐下降，且患者体力状况逐渐变差，化疗耐受性逐渐降低。除化疗药物外是否还有针对卵巢癌腹腔积液可替代的安全、有效的药物，是近年来一直探寻的问题，早期曾发现天然肿瘤坏死因子是激活单核巨噬细胞产生的一种可溶性多功能因子，是被发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子之一，抗肿瘤活性高，可以局部使用，但其为炎性因子，临床应用过程中发生严重副反应几率较大，临床安全性低，患者耐受性差，后逐渐被淘汰。近年来仍不断探索生物反应修饰剂（BRM）治疗恶性腹水。重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）是天然肿瘤坏死因子经结构改造后得到的一种衍生物，具有相似的结构和抗肿瘤活性，使之与原始的TNF相比，具有活性高、毒性低、溶解肿瘤活性强的优点[4]。最明显的活性特征是可以在体内或体外杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞无明显毒副作用，且抗肿瘤作用没有明显肿瘤特异性。其抗肿瘤作用有以下几个途径[5]：①可特异性直接杀伤肿瘤细胞；②rmhTNF受体通过调节与细胞相关基因的表达，引发细胞凋亡；③逆转肿瘤细胞多药耐药，增加化疗敏感性；④抗肿瘤血管生成；⑤增加免疫效应细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
本研究中患者多数处于卵巢癌中晚期，既往曾接受多轮、多药治疗，入组前腹水控制不理想，生活质量评分偏低。总体使用rmhTNF治疗后疗效肯定，而伴随治疗出现的副反应明显降低到可耐受水平。此外患者腹腔灌注重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）的同时，配合同步42℃腹腔热疗60分钟，相关资料已经证实热疗能显著抗肿瘤药物对肿瘤细胞的毒性作用[6]，提高局部腹腔药物浓度。所选患者治疗耐受性较好，治疗毒性反应均在II度及以下，治疗后腹水总有效率高，大部分患者生活质量提高明显。
综上所述，腹腔灌注重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）联合深部热疗不仅对卵巢癌腹水患者近期治疗疗效与某些化疗药物疗效相当，而且副反应小，重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）可以成为既往灌注化疗疗效差或毒副反应大的卵巢癌腹水患者替代性药物之一，临床应用值得进一步推广。
参考文献：
[1] 阿依夏木古丽，柳江，韩忠诚.重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性腹腔积液 18例报告[J] . 实用临床医学杂志，2006， 10（7）：77-77
[2] 储大同.当代肿瘤内科治疗方案评价[M] . 北京： 北京大学出版社， 2004.330.
[3] 高春英，郭海燕，杨淑丽，屈智慧.高聚金葡素治疗卵巢癌腹腔积液的临床观察[J] . 吉林医学，2001，22（03 ）： 166
[4] Nakamoto T，Inagawa H，Takagi K，et al.A new method antitumor therapy with a high dose of TNF perfusion for un-resectable liver tumors [J].Anticancer Res，2005，20（6A）：4087-4096.
[5] 叶胜龙，汤钊猷，Bruce R Birtrian .肿瘤坏死因子对恶性肿瘤蛋白质代谢和细胞周期动力学的影响[J] . 中华肿瘤杂志，1994，16（5）：394-352.
[6] 韩金声，盛翠萍，梁传新， 杨岩丽， 黄锡英.热疗加局部用药治疗恶性胸腹 积液41例临床观察[J] . 现代肿瘤医学，2007，15（10）：1437-1438.
关键词：重组改构人肿瘤坏死因子；卵巢癌腹腔积液；腹腔灌注；深部热疗
Abstract： Objective Evaluating the efficacy and safety of abdominal cavity perfusion Recombinant Mutan Human Tumor Necrosis Factor （rmhTNF） uniting with deep heat treatment to treat ovarian malignant peritoneal effusion. Methods 21 patients with ovarian malignant peritoneal effusion were injected rmhTNF by Shanghai Veike Biopharmaceutical Co.，LTD. through intraperitoneal perfusion tube 15 million units， 3 d / times， four times in a row， together with abdominal deep heat at the same time. Results Among the 21 patients， 9.5% （2/21）were markedly improved ， effective 61.9% （13/21）， invalid 28.6% （6/21） and the total efficiency of 71.4% （15 of 21）. According to KPS， there are three cases whose scores are increasing by 20 points or more and 10 cases above 10 points. The main adverse reactions are including causing fever about 14 cases （66.7%）， nausea and vomiting， 2 cases （9.5%） and abdominal pain 5 cases （23.8%）， which can be tolerated. Conclusion The curative effects of ovarian cancer ascites combining rmhTNF with local heat treatment in are reliable， side effects light， controllable and the quality of patients’ life is improved， especially applicable to the patients once with ineffective perfusion chemotherapy drugs and patients with poor tolerance .
key words：Recombinant Mutan Human Tumor Necrosis Factor ； Ovarian cancer peritoneal effusion； Abdominal cavity perfusion； Deep heat
恶性腹水是恶性肿瘤腹腔转移和播散所致的晚期表现[1]，卵巢癌则是易发生癌性腹腔积液的恶性肿瘤之一，既往腹腔化学治疗是主要治疗手段，但随着病程发展，卵巢癌合并腹水的患者大多数曾接受多轮全身化疗或腹腔化疗，腹水控制率及化疗耐受性逐步下降，而近年来重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）治疗恶性腹腔积液已经取得积极的效果，且副反应少，患者耐受性好。我科尝试使用腹腔灌注重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）联合深部热疗治疗21例卵巢癌恶性腹腔积液患者，取得较为满意的效果，现报告如下：
1 临床资料与方法
1.1 一般资料 选择21例患者均经病理证实为卵巢癌，其中浆液性囊腺癌13例，粘液性囊腺癌6例，低分化腺癌1例，生殖细胞肿瘤1例，均为住院病例，患者年龄50岁～69岁，平均年龄62岁，且所有患者腹水经脱落细胞学检查诊断为卵巢癌相关癌性腹腔积液。采用中量腹水定义标准：①卧位B超检查腹水≥3cm ②伴有临床症状（腹胀、气短、胸闷等不适）。入组前腹腔均经B超证实为中等量及以上腹水，所有患者既往曾至少接受一种化疗药物热灌注化疗，疗程≥1次，末次治疗至此次治疗前≥1月，治疗前血常规正常，无明显的肝肾功能障碍，预计生存期≥3个月。所选患者全身状态按Karnofsky标准评分，2例70分，10例60分，9例50分。
1.2 治疗方法 患者在B超引导定位下穿刺闭式引流术，穿刺成功后2-3天内充分引流完腹水，之后经引流管将药物rmhTNF 1500万单位注射入腹腔，药物注入后立即行腹腔深部热疗60分钟，后嘱患者采取15分钟多次变换体位，使药物与腔内充分接触、均匀分布。上述治疗3d/次，连续4次为1个疗程，治疗后4周复查B超评价疗效。 1.3 判定标准 腹水变化参考世界卫生组织1981年制定标准[2]：①完全缓解（CR）：腹腔积液消失至少维持4周以上；②部分缓解（PR）：腹腔积液显著减少（≥50%），并维持4周以上；③无效（NC）：治疗后腹水减少≦25%或短期内增加，1月以内仍需抽液者。不良反应：根据WHO制定的药物毒副反应标准评定：0（无），I（轻度），Ⅱ（中度可以耐受），Ⅲ（重度不可耐受），Ⅳ（产生并发症）。评价全身状态按Karnofsky标准评分。
2 结果
2.1 临床疗效
3 讨论
卵巢癌患者恶性腹腔积液发生率较高，曾有报道约2/3的卵巢癌患者伴有腹水[3]，积极治疗腹水是延长卵巢癌患者生存期和提高其生存质量的有效措施之一。初期治疗腹水主要是全身化疗、腹腔热灌注化疗药物等，但随着病情进展及耐药性的出现，腹水的治疗效果也逐渐下降，且患者体力状况逐渐变差，化疗耐受性逐渐降低。除化疗药物外是否还有针对卵巢癌腹腔积液可替代的安全、有效的药物，是近年来一直探寻的问题，早期曾发现天然肿瘤坏死因子是激活单核巨噬细胞产生的一种可溶性多功能因子，是被发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子之一，抗肿瘤活性高，可以局部使用，但其为炎性因子，临床应用过程中发生严重副反应几率较大，临床安全性低，患者耐受性差，后逐渐被淘汰。近年来仍不断探索生物反应修饰剂（BRM）治疗恶性腹水。重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）是天然肿瘤坏死因子经结构改造后得到的一种衍生物，具有相似的结构和抗肿瘤活性，使之与原始的TNF相比，具有活性高、毒性低、溶解肿瘤活性强的优点[4]。最明显的活性特征是可以在体内或体外杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞无明显毒副作用，且抗肿瘤作用没有明显肿瘤特异性。其抗肿瘤作用有以下几个途径[5]：①可特异性直接杀伤肿瘤细胞；②rmhTNF受体通过调节与细胞相关基因的表达，引发细胞凋亡；③逆转肿瘤细胞多药耐药，增加化疗敏感性；④抗肿瘤血管生成；⑤增加免疫效应细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
本研究中患者多数处于卵巢癌中晚期，既往曾接受多轮、多药治疗，入组前腹水控制不理想，生活质量评分偏低。总体使用rmhTNF治疗后疗效肯定，而伴随治疗出现的副反应明显降低到可耐受水平。此外患者腹腔灌注重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）的同时，配合同步42℃腹腔热疗60分钟，相关资料已经证实热疗能显著抗肿瘤药物对肿瘤细胞的毒性作用[6]，提高局部腹腔药物浓度。所选患者治疗耐受性较好，治疗毒性反应均在II度及以下，治疗后腹水总有效率高，大部分患者生活质量提高明显。
综上所述，腹腔灌注重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）联合深部热疗不仅对卵巢癌腹水患者近期治疗疗效与某些化疗药物疗效相当，而且副反应小，重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）可以成为既往灌注化疗疗效差或毒副反应大的卵巢癌腹水患者替代性药物之一，临床应用值得进一步推广。
参考文献：
[1] 阿依夏木古丽，柳江，韩忠诚.重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性腹腔积液 18例报告[J] . 实用临床医学杂志，2006， 10（7）：77-77
[2] 储大同.当代肿瘤内科治疗方案评价[M] . 北京： 北京大学出版社， 2004.330.
[3] 高春英，郭海燕，杨淑丽，屈智慧.高聚金葡素治疗卵巢癌腹腔积液的临床观察[J] . 吉林医学，2001，22（03 ）： 166
[4] Nakamoto T，Inagawa H，Takagi K，et al.A new method antitumor therapy with a high dose of TNF perfusion for un-resectable liver tumors [J].Anticancer Res，2005，20（6A）：4087-4096.
[5] 叶胜龙，汤钊猷，Bruce R Birtrian .肿瘤坏死因子对恶性肿瘤蛋白质代谢和细胞周期动力学的影响[J] . 中华肿瘤杂志，1994，16（5）：394-352.
[6] 韩金声，盛翠萍，梁传新， 杨岩丽， 黄锡英.热疗加局部用药治疗恶性胸腹 积液41例临床观察[J] . 现代肿瘤医学，2007，15（10）：1437-1438.