【摘 要】
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丘脑是疼痛传导通路中重要的脑区之一,疼痛的上行传导与下行调控通路中均有丘脑参与调节.组织损伤和负面情绪(如抑郁)都能引起痛觉敏化,但是否由不同的丘脑环路调控尚不清楚.
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丘脑是疼痛传导通路中重要的脑区之一,疼痛的上行传导与下行调控通路中均有丘脑参与调节.组织损伤和负面情绪(如抑郁)都能引起痛觉敏化,但是否由不同的丘脑环路调控尚不清楚.目的:探讨丘脑调控组织损伤引起的痛敏和抑郁情绪产生痛敏的机制.方法:(1)动物模型:注射完全弗氏佐剂(CFA)建立小鼠慢性炎症痛模型或通过保留性神经损伤(SNI)建立小鼠神经病理性疼痛模型;采用慢性束缚应激(CRS)或慢性不可预测应激(CUS)诱导小鼠出现抑郁样行为的同时引起痛敏;(2)行为学实验:采用von Frey hair纤维丝检测机械痛敏;采用社交行为、悬尾实验和强迫游泳检测抑郁样情绪;(3)记录神经元兴奋性实验:在体电生理(多通道记录神经元放电)、在体钙成像(光纤钙成像记录神经元钙离子浓度实时变化)和离体电生理(脑片膜片钳记录EPSC和IPSC);(4)操控神经元兴奋性实验:通过注射光遗传病毒AAV-DIO-eNpHR-EYFP和化学遗传病毒AAV-DIO-hM4Di-mCherry抑制神经元;注射光遗传病毒AAV-DIO-ChR2-mCherry和化学遗传病毒AAV-DIO-hM3Dq-mCherry激活神经元;(5)丘脑-皮层神经环路操控:在CaMK2-Cre转基因鼠中,分别在背侧丘脑子核团(丘脑后核PO和丘脑束旁核PF)注射顺行跨突触病毒以确定下游脑区;分别在已确定下游脑区中(初级感觉皮层后肢区S1HL和前扣带皮层ACC)注射AAV-DIO-TVA-GFP和AAV-DIO-RVG辅助病毒,表达21天后再联合RV-EvnA-DsRed病毒以实现细胞类型特异性逆行跨突触示踪.结果:(1)背侧丘脑不同子核团调控不同类型的疼痛.在组织损伤(CFA或SNI)导致的疼痛模型鼠中,丘脑的PO谷氨酸能神经元(即POGlu)兴奋性增加.免疫荧光结果提示c-Fos主要表达在POGlu上,而非PFGlu;在体电生理和光纤钙成像结果表明POGlu兴奋性增强;当注射GABAA受体激动剂MUS抑制PO神经元活性后能明显缓解机械疼痛;(2)在抑郁样状态(CRS或CUS)诱导的痛敏模型鼠中,PF神经元(即PFGlu)兴奋性下降,而POGlu神经元兴奋性几乎不变;当注射抗抑郁药paroxetine能够有效缓解痛敏,但对组织损伤引起的疼痛无效;(3)POGlu→S1HLGlu神经环路特异性调控组织损伤下的疼痛.为了进一步揭示背侧丘脑子核团(PO和PF)的神经环路,分别向CaMK2-Cre小鼠的PO及PF区域注射顺行示踪病毒,结果发现POGlu神经元投射到下游的S1HL、未定带、丘脑腹后核、岛叶皮层,而PFGlu神经元投射到下游的ACC、次级躯体感觉皮层、未定带、乳头上核.进一步在S1HL区注射逆行示踪病毒,发现POGlu神经元(而非PF区)与其存在单突触连接.在疼痛模型小鼠中S1HLGlu神经元兴奋性增加,通过光遗传和化学遗传学抑制POGlu后可抑制S1Glu神经元兴奋,同时缓解疼痛;(4)PFGlu→ACCGABA→Glu特异性调控抑郁状态下的疼痛.类似地,通过病毒示踪发现PFGlu能够投射到ACCGlu和ACCGABA能神经元,但更偏向于GABA能神经元.而ACC存在局部微环路,即GABA能神经元调控Glu能神经元,即形成了PFGlu→ACCGABA→Glu神经环路.在CRS或CUS小鼠中,ACCGlu活性增加,放电活动增加,而ACCGABA放电活动降低.当用化学遗传学激活PFGlu后,ACCGABA兴奋性增加,ACCGlu兴奋性降低,同时缓解抑郁和疼痛.光遗传特异性激活PFGlu→ACCGABA→Glu神经环路,能够缓解应激引起的疼痛,但没有缓解抑郁样行为.综上所述,本文揭示了不同的丘脑-皮层神经环路调控不同类型的疼痛,为在临床上实现精准治疗疼痛提供了新的策略.
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