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摘要：经皮给药系统（TDDS）是一种无创伤性给药方式的新剂型。不同结构类型的TDDS具有不同的释药模式。根据药物的不同特点可选择不同的促透技术，常用的促进透皮吸收技术有化学渗透促进剂、离子导入、电穿孔、超声导入、微针等物理化学和药剂学方法。已上市的数十种TDDS在临床应用中均取得了很好的疗效。TDDS将是国内外新药研究的主要方向之一，具有广阔的发展前景。
关键词：经皮给药;促渗技术;评价;应用
一、经皮给药技术体内药物代谢动力学评价
经皮给药技术的评价是经皮给药系统一个非常重要的步骤。由浓度差推动的被动扩散，是经皮给药的最基本方式。一般认为，这一过程可用Fick扩散定律来描述。将皮肤看作是一个均质膜，药物通过皮肤很快被毛细血管吸收进入体循环，因此药物在皮肤内表面的浓度很低，即符合扩散的漏槽条件[1]。药物的透皮吸收不同于其他的吸收过程，药物从给药部位进入到体循环要经过一系列动态过程，因此它的吸收不属于一级动力学，不会出现明显的“峰谷”现象。药物透皮吸收后，在低血药浓度峰值之后，由于SC有很大的贮库作用和较低的运输能力，常接着一个长时期的非常低的血药浓度扩散期，可持续数日之久[2]，了解这一药代动力学特点有助于了解长期局部用药后的积累作用。
（一）体内评价
体内实验时药物扩散通过表皮后即被真皮浅层毛细血管吸收，能真实反映生物效应的变化。
1.血藥浓度法
血药浓度法是目前经皮给药药代动力学的主要研究方法。血药浓度法作为经典的药动学研究方法，能用于临床治疗的药物监测，为合理制定给药方案提供依据。可直接测定血药浓度，数学模型拟合，求算药物动力学参数。
2.减量法
测量法是测定皮肤表面给药系统中药物量减少的方法，前提是假设药物给药量与残留量之差为药物的吸收总量。对于局部经皮给药系统，测定药物在皮肤中的含量和分布更具有实际意义[3]。
3.经皮微透析技术
经皮微透析技术是一种新型的在体测定药物浓度的方法，已成为透皮吸收研究中关注的热点。在体微透析（microdialysis）是在组织中植入半透膜探针，体外微量泵使灌流液流经探针，组织中被测物质沿浓度梯度差逆向扩散进入灌流液，并达到一种动态平衡，通过测定流出液待测物的浓度，研究组织细胞外液中待测物的水平及其变化过程。经皮微透析可以对实验动物或人体皮肤组织进行在体、连续的药物浓度测定，在微创的前提下解决定性、定量、定位、微分析、连续取样、动态分析的研究要求为经皮给药药代动力学研究提供可靠和全新的手段
二、临床应用
1979年，美国批准了第一个用于全身分娩的透皮系统，即为期三天的东莨菪碱贴片，用于治疗晕动病[4]。十年后，尼古丁贴片成为第一个经皮给药的产品，提高了经皮给药在医学和公众中的知名度[5]。到目前为止，全球范围内经皮给药制剂新品种的数量以每年11.2%的速度递增[3]。2003年经皮给药制剂在全球范围内销售额达91亿美元，美国医药界认为，今后10-15年内，1/3的现用药将制成经皮给药制剂[6]。
（一）国外使用情况
2002年2月美国FDA批准的ORTOEVRATM是第一个避孕贴剂，可缓慢释放孕激素和雌激素，用以替代口服避孕药片。目前美国FDA已批准了东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、尼古丁、睾酮、雌二醇/炔诺酮、芬太尼、利多卡因、奥昔布汀、丁丙诺啡、炔雌醇/诺孕曲明等十余种TDDS。另外，至少还有50余种TDDS正在进行评价和试验。硝酸甘油TDDS应用最多，主要用于预防心绞痛，商品有Transdermal-Nitro（美国Alza）、Nitrodisc（美国Searle）和Deponit（德国SchwarzPharma）。芬太尼贴剂主要用于手术后疼痛、癌症疼痛等[7]。此外，有报道[8]左旋咪唑涂布剂治疗小儿HBsAg携带者，其抑制乙型肝炎病毒作用明显。
（二）国内使用情况
传统中医药中，有很多经皮给药技术，如灸、贴、膏等。中药穴位敷贴法是在人体穴位处通过经皮给药达到治疗目的，往往使用小剂量的药物就可以达到良好的治疗效果[9]。国内相继开发了东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、尼古丁和尼群地平等贴片。目前，我们国内已经研制出简单、实用、疗效好、生产工艺易于掌控的贴剂，以及相关的吸收基质等研究方法也有较大的发展。如凝胶剂在皮肤病方面应用广泛，尤其是在治疗局限性皮肤病方面，用药时间短、复发少、临床效果显著。中药小儿感冒退热贴是以穴位贴剂形式用于小儿感冒退热[10]。这为小儿患者提供了一个新的给药途径，越来越受到重视。
小结：
根据世界医药市场专家的预测，口服、注射和TDDS三大给药剂型将形成“三分天下”的市场态势[11]。体外模型为筛选一系列药物制剂、评价皮肤渗透特性和载体系统的作用机制以及估计一系列药物分子的皮肤转运等提供了重要工具。
今后TDDS的研究仍将集中在新型经皮制剂、合适的药物载体的开发、透皮促进方法及其促进机制等方面。目前，大量的产品正在研发中，并有转向小型、智能化的趋势。同时，能够经皮给药的药物类型也随各种新技术的应用不断扩大，如蛋白质、多肽，乃至基因均有可能通过皮肤给药。TDDS是药剂学的一个新兴领域，它在新技术、新剂型、新工艺中处于前沿位置。
参考文献：
[1]边佳明， 赵维娟， 许景峰. 国外经皮给药系统的研究进展 [J].中国药房，2005，16（14）：1112-1114.
[2]梁佳敏，李楠，徐海蓉，段晓彦.经皮给药系统的体外释放、透皮特性及体内药动学研究进展[J].武警后勤学院学报（医学版），2013，22（12）：1137-1140.
[3]张艳，李周，王利胜.双藤微乳凝胶的制备和体外释放度的考察[J]. 今日药学，2017， 27（3） ：145.
[4]BARTOSOVAL，BAJGARJ. Transdermal drug delivery invitro using diffusion cells[J].Curr Med Chem，2012，19（27）：4671.
[5]周惠惠，王琦，梅兴国，肖若蕾. 经皮给药系统研究进展[J].湖北科技学院学报（医学版），2020，34（01）：87-89.
[6]祁荣，贺锐锐，李博，等.经皮给药系统研究新进展[J].中医外治杂志，2007，16（1）：3-6.
[7]Cachia E，Ahmedzai SH.Transdermal opioids for cancer pain[J]. Curr Opin Support Palliat Care，2011，5（1）：1519.
[8]于静，张昊. 干扰素、左旋咪唑涂布剂联合治疗乙型肝炎[J]. 实用儿科临床杂志， 2002， 17（4） ：353354.
[9]袁久荣，王爱武，荆淑红.中医经皮给药与中药透皮吸收研究进展[J]. 中国医药学报，2003，18（4） ：243 -246.
[10]李嵘.药物新剂型在儿科治疗中的作用及展望[J]. 儿科药学 杂志， 2004， 10（6） ：1012.
[11]华晓东，任变文. 经皮给药系统的研究进展[J]. 现代药物与临床，2009，24（5） ：282284.
关键词：经皮给药;促渗技术;评价;应用
一、经皮给药技术体内药物代谢动力学评价
经皮给药技术的评价是经皮给药系统一个非常重要的步骤。由浓度差推动的被动扩散，是经皮给药的最基本方式。一般认为，这一过程可用Fick扩散定律来描述。将皮肤看作是一个均质膜，药物通过皮肤很快被毛细血管吸收进入体循环，因此药物在皮肤内表面的浓度很低，即符合扩散的漏槽条件[1]。药物的透皮吸收不同于其他的吸收过程，药物从给药部位进入到体循环要经过一系列动态过程，因此它的吸收不属于一级动力学，不会出现明显的“峰谷”现象。药物透皮吸收后，在低血药浓度峰值之后，由于SC有很大的贮库作用和较低的运输能力，常接着一个长时期的非常低的血药浓度扩散期，可持续数日之久[2]，了解这一药代动力学特点有助于了解长期局部用药后的积累作用。
（一）体内评价
体内实验时药物扩散通过表皮后即被真皮浅层毛细血管吸收，能真实反映生物效应的变化。
1.血藥浓度法
血药浓度法是目前经皮给药药代动力学的主要研究方法。血药浓度法作为经典的药动学研究方法，能用于临床治疗的药物监测，为合理制定给药方案提供依据。可直接测定血药浓度，数学模型拟合，求算药物动力学参数。
2.减量法
测量法是测定皮肤表面给药系统中药物量减少的方法，前提是假设药物给药量与残留量之差为药物的吸收总量。对于局部经皮给药系统，测定药物在皮肤中的含量和分布更具有实际意义[3]。
3.经皮微透析技术
经皮微透析技术是一种新型的在体测定药物浓度的方法，已成为透皮吸收研究中关注的热点。在体微透析（microdialysis）是在组织中植入半透膜探针，体外微量泵使灌流液流经探针，组织中被测物质沿浓度梯度差逆向扩散进入灌流液，并达到一种动态平衡，通过测定流出液待测物的浓度，研究组织细胞外液中待测物的水平及其变化过程。经皮微透析可以对实验动物或人体皮肤组织进行在体、连续的药物浓度测定，在微创的前提下解决定性、定量、定位、微分析、连续取样、动态分析的研究要求为经皮给药药代动力学研究提供可靠和全新的手段
二、临床应用
1979年，美国批准了第一个用于全身分娩的透皮系统，即为期三天的东莨菪碱贴片，用于治疗晕动病[4]。十年后，尼古丁贴片成为第一个经皮给药的产品，提高了经皮给药在医学和公众中的知名度[5]。到目前为止，全球范围内经皮给药制剂新品种的数量以每年11.2%的速度递增[3]。2003年经皮给药制剂在全球范围内销售额达91亿美元，美国医药界认为，今后10-15年内，1/3的现用药将制成经皮给药制剂[6]。
（一）国外使用情况
2002年2月美国FDA批准的ORTOEVRATM是第一个避孕贴剂，可缓慢释放孕激素和雌激素，用以替代口服避孕药片。目前美国FDA已批准了东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、尼古丁、睾酮、雌二醇/炔诺酮、芬太尼、利多卡因、奥昔布汀、丁丙诺啡、炔雌醇/诺孕曲明等十余种TDDS。另外，至少还有50余种TDDS正在进行评价和试验。硝酸甘油TDDS应用最多，主要用于预防心绞痛，商品有Transdermal-Nitro（美国Alza）、Nitrodisc（美国Searle）和Deponit（德国SchwarzPharma）。芬太尼贴剂主要用于手术后疼痛、癌症疼痛等[7]。此外，有报道[8]左旋咪唑涂布剂治疗小儿HBsAg携带者，其抑制乙型肝炎病毒作用明显。
（二）国内使用情况
传统中医药中，有很多经皮给药技术，如灸、贴、膏等。中药穴位敷贴法是在人体穴位处通过经皮给药达到治疗目的，往往使用小剂量的药物就可以达到良好的治疗效果[9]。国内相继开发了东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、尼古丁和尼群地平等贴片。目前，我们国内已经研制出简单、实用、疗效好、生产工艺易于掌控的贴剂，以及相关的吸收基质等研究方法也有较大的发展。如凝胶剂在皮肤病方面应用广泛，尤其是在治疗局限性皮肤病方面，用药时间短、复发少、临床效果显著。中药小儿感冒退热贴是以穴位贴剂形式用于小儿感冒退热[10]。这为小儿患者提供了一个新的给药途径，越来越受到重视。
小结：
根据世界医药市场专家的预测，口服、注射和TDDS三大给药剂型将形成“三分天下”的市场态势[11]。体外模型为筛选一系列药物制剂、评价皮肤渗透特性和载体系统的作用机制以及估计一系列药物分子的皮肤转运等提供了重要工具。
今后TDDS的研究仍将集中在新型经皮制剂、合适的药物载体的开发、透皮促进方法及其促进机制等方面。目前，大量的产品正在研发中，并有转向小型、智能化的趋势。同时，能够经皮给药的药物类型也随各种新技术的应用不断扩大，如蛋白质、多肽，乃至基因均有可能通过皮肤给药。TDDS是药剂学的一个新兴领域，它在新技术、新剂型、新工艺中处于前沿位置。
参考文献：
[1]边佳明， 赵维娟， 许景峰. 国外经皮给药系统的研究进展 [J].中国药房，2005，16（14）：1112-1114.
[2]梁佳敏，李楠，徐海蓉，段晓彦.经皮给药系统的体外释放、透皮特性及体内药动学研究进展[J].武警后勤学院学报（医学版），2013，22（12）：1137-1140.
[3]张艳，李周，王利胜.双藤微乳凝胶的制备和体外释放度的考察[J]. 今日药学，2017， 27（3） ：145.
[4]BARTOSOVAL，BAJGARJ. Transdermal drug delivery invitro using diffusion cells[J].Curr Med Chem，2012，19（27）：4671.
[5]周惠惠，王琦，梅兴国，肖若蕾. 经皮给药系统研究进展[J].湖北科技学院学报（医学版），2020，34（01）：87-89.
[6]祁荣，贺锐锐，李博，等.经皮给药系统研究新进展[J].中医外治杂志，2007，16（1）：3-6.
[7]Cachia E，Ahmedzai SH.Transdermal opioids for cancer pain[J]. Curr Opin Support Palliat Care，2011，5（1）：1519.
[8]于静，张昊. 干扰素、左旋咪唑涂布剂联合治疗乙型肝炎[J]. 实用儿科临床杂志， 2002， 17（4） ：353354.
[9]袁久荣，王爱武，荆淑红.中医经皮给药与中药透皮吸收研究进展[J]. 中国医药学报，2003，18（4） ：243 -246.
[10]李嵘.药物新剂型在儿科治疗中的作用及展望[J]. 儿科药学 杂志， 2004， 10（6） ：1012.
[11]华晓东，任变文. 经皮给药系统的研究进展[J]. 现代药物与临床，2009，24（5） ：282284.