论文部分内容阅读
摘 要 《药品生产质量管理规范附件-计算机化系统》是药品生产企业所必需遵循的重要法规之一。对于法规生效之前已经投入使用的计算机化系统，本文参考了欧盟、PIC/S及FDA对此类计算机化系统的要求，结合本人经验提出了系统合规计划的策略。
关键词 法规生效前计算机化系统 设备清单 差距分析
中图分类号：R951 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）05-0069-03
Compliance strategy for legacy computerized system used before the implementation of GMP Annex
ZHENG Xi1， YAN Weimin2
[1. Sinopharm Geptech（Shanghai） Engineering Co. Ltd.， Shanghai 200235， China；
2. School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China]
ABSTRACT 《Chinese GMP Annex-computerized system》 is one of the fundamental regulations which should be followed by the pharmaceutical industry. The strategy for the compliance of legacy computerized system， which has been used before the regulation becomes effective， is proposed by referring to the foreign customs including EU GMP， PIC/S and FDA and moreover combining our previous project knowledge.
KEY WORDS legacy computerized； system inventory； gap analysis
国家食品药品监督管理总局颁布的《药品生产质量管理规范附件-计算机化系统》于2015年12月1日生效执行，法规对制药企业计算机化系统提出了全面的要求，包括人员，验证，系统等。为了符合法规要求，保证产品质量，计算机化系统产生的数据需保证完整性，准确性，可获得性及可追溯。目前许多企业面临的问题是在法规生效前就已经投入使用的原有计算机化系统应该如何合规，笔者参考欧盟（EU）、FDA以及PIC/S的要求，结合本人经验对GMP附录生效前原有系统合规计划提出了行动策略。
1 关键概念
1.1 计算机化系统
计算机化系统由一系列硬件和软件组成，以满足特定的功能[1]。
1.2 计算机系统
一组计算机软件及其配套硬件，其设计以满足特定的一项功能或一组功能[2]。根据PIC/S 指南，计算机化系统如图1。
1.3 法规生效前就已经投入使用的原有计算机化系统
系统已经使用了一段相当长的时间。在系统的开发及调试阶段，因为种种原因，缺失了一部分文件和记录来表明系统充分符合现行GMP要求。而且，由于使用的时间过长，系统可能没有正式的验证记录[3]。
2 国外规范介绍
2.1 FDA
1997年，美国联邦法规21章 第11款（以下简称part 11）关于电子记录、电子签名正式颁布并生效[4]。为了让企业能理解并顺利执行part 11， FDA从1997年开始发布了一系列的合规性指导文件草案，对其进行解释说明。经实践后在2003年正式颁布了行业指导文件：Part 11 关于电子记录、电子签名的范围和应用[5]。
FDA对在part 11生效前就已经投入使用的系统提出数据分类，指出经过评估后完全替代纸质记录的电子记录才符合part 11，并指出了合规的几个要素：
1）计算机化系统的验证需基于系统影响性，并评估电子签名和电子记录的准确性，可靠性，可获取性及真实性。
2）定义审计跟踪是1份带有时间印章，计算机自动生成的文件，此文件能记录数据的创建，修改或删除。
3）法规生效前系统如能证明有效地保证记录的有效性和完整性，可以不采用part 11。
2.2 EU
2011年，EU GMP颁布实施了Annex 11 计算机化系统，在随后官网中发布的问题与回复中，针对如何实施法规生效前就已经投入使用的系统再验证，官方给出的回复是在需求文件和差距分析中决定该系统再验证的项目和要求。
同时，欧洲合规研究院（European compliance academy，ECA）也提出对于没有审计跟踪功能的系统，在进行风险评估后，如果数据被修改的可能性很低，则可以接受以日志的形式代替审计跟踪[6]。
2.3 PIC/S
2007年，PIC/S颁布生效了“GxP”环境下计算机化系统良好实践指南，对计算机化系统进行了明确定义，并对软件分类评估给出了详细指导[2]。
3 我国法规生效前就已经投入使用的原有计算机化系统合规策略
国外的做法为我们提供了借鉴，但因为法规的不同，我国的法规生效前就已经投入使用的原有系统合规不能全盘照搬国外的做法，必须针对我国的《药品生产质量管理规范附件-计算机化系统》进行，笔者总结了自己的经验提出以下合规步骤。 3.1 系统分类
系统分类包括：系统识别，系统影响性分类，电子签名、电子记录分类，数据分类，软件分类，计算机化性能分类及控制需求分类。系统分类的目的是得出系统的控制需求。
3.2 系统功能性风险评估
根据用户需求及功能规范文件中对系统的功能及操作流程的风险进行推测，风险推测基于潜在的失效模式，并识别GxP 相关的结果。在风险评估后识别高风险关键
的功能[7]。
3.3 差距分析
差距分析的目的是将系统现有的性能与功能通过与检查标准进行对比，找到差距。
法规生效前原有计算机化系统的检查标准可分为2大类：控制需求及关键功能。控制需求分为校准，系统安全，数据备份及检查，审计跟踪，关键功能。其中系统安全又分为物理与环境安全、网络安全、操作系统安全、应用程序安全、数据保护、程序控制及控制策略。计算机化系统的关键功能是通过保证工艺性能和产品质量的一系列有计划的控制来实现的。如灭菌柜需保证在适当模式下，得到相应无菌期望的产品。楼宇控制系统，需具备通过控制空调系统，以达到温湿度控制的目的。这部分功能因为与工艺直接相关，必须通过功能风险评估以识别其关键部件及关键工艺参数（包括操作流程及外围环境）。
3.4 整改措施
根据差距分析识别出的系统合规过程中急需解决的问题，进行逐项整改。整改行动分为以下程序：建立整改小组，制定整改计划及方案，整改实施，整改方案批准，整改报告及其审批。
4 结语
法规生效前的原有计算机化系统因为种种原因，可能缺失了一部分文件和记录来表明系统充分符合现行GMP要求。但所有计算机化系统对于数据的完整性和安全性的要求都是一致的，所以对于法规生效前系统进行系统评估得出控制需求，然后通过差距分析，制定整改措施，并对整改情况进行审核，是法规生效前系统合规操作的核心步骤。
参考文献
[1] 国家食品药品监督管理总局.药品生产质量管理规范附件-计算机化系统[EB/OL]. [2015-12-15]. http：//www.sda. gov.cn/WS01/CL0087/120500.html.
[2] Pharmaceutical inspection convention & pharmaceutical inspection cooperation scheme. Good practice for computerised system in regulated “GxP” environment [EB/ OL]. [2015-12-15]. http：//www.picscheme.org/publication. php.
[3] International society for pharmaceutical engineering. GMAP5 a risk-based approach to compliant GxP computerised systems[EB/OL]. [2015-12-15]. http：// www2.ispe.org/imis/ISPE/Store/Category_Search_Results. aspx？InitialText=GAMP%205.
[4] Food and drug administration department of health and human services. 21 CRF PARTS 11 electronic record； electronic signature [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.ecfr.gov/cgibin/text-idx？SID=3ee286332416f26a91d9e6d786a604ab&mc=true&tpl=/ecfrbrowse/Title21/21tab_02.tpl.
[5] U.S. food and drug administration. Guidance for Industry Part 11，electronic record； electronic signature-scope and application [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.fda.gov/ regulatoryinformation/guidances/ucm125067.htm.
[6] European compliance academy. GMP advisor- the GMP question &answers guide version 01 april 2014[EB/OL] .[2015-12-15]. http：//www.gmp-compliance.org/eca_gmpguide.html.
[7] International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. Q9 quality risk management [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.ich.org/home.html.
关键词 法规生效前计算机化系统 设备清单 差距分析
中图分类号：R951 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）05-0069-03
Compliance strategy for legacy computerized system used before the implementation of GMP Annex
ZHENG Xi1， YAN Weimin2
[1. Sinopharm Geptech（Shanghai） Engineering Co. Ltd.， Shanghai 200235， China；
2. School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China]
ABSTRACT 《Chinese GMP Annex-computerized system》 is one of the fundamental regulations which should be followed by the pharmaceutical industry. The strategy for the compliance of legacy computerized system， which has been used before the regulation becomes effective， is proposed by referring to the foreign customs including EU GMP， PIC/S and FDA and moreover combining our previous project knowledge.
KEY WORDS legacy computerized； system inventory； gap analysis
国家食品药品监督管理总局颁布的《药品生产质量管理规范附件-计算机化系统》于2015年12月1日生效执行，法规对制药企业计算机化系统提出了全面的要求，包括人员，验证，系统等。为了符合法规要求，保证产品质量，计算机化系统产生的数据需保证完整性，准确性，可获得性及可追溯。目前许多企业面临的问题是在法规生效前就已经投入使用的原有计算机化系统应该如何合规，笔者参考欧盟（EU）、FDA以及PIC/S的要求，结合本人经验对GMP附录生效前原有系统合规计划提出了行动策略。
1 关键概念
1.1 计算机化系统
计算机化系统由一系列硬件和软件组成，以满足特定的功能[1]。
1.2 计算机系统
一组计算机软件及其配套硬件，其设计以满足特定的一项功能或一组功能[2]。根据PIC/S 指南，计算机化系统如图1。
1.3 法规生效前就已经投入使用的原有计算机化系统
系统已经使用了一段相当长的时间。在系统的开发及调试阶段，因为种种原因，缺失了一部分文件和记录来表明系统充分符合现行GMP要求。而且，由于使用的时间过长，系统可能没有正式的验证记录[3]。
2 国外规范介绍
2.1 FDA
1997年，美国联邦法规21章 第11款（以下简称part 11）关于电子记录、电子签名正式颁布并生效[4]。为了让企业能理解并顺利执行part 11， FDA从1997年开始发布了一系列的合规性指导文件草案，对其进行解释说明。经实践后在2003年正式颁布了行业指导文件：Part 11 关于电子记录、电子签名的范围和应用[5]。
FDA对在part 11生效前就已经投入使用的系统提出数据分类，指出经过评估后完全替代纸质记录的电子记录才符合part 11，并指出了合规的几个要素：
1）计算机化系统的验证需基于系统影响性，并评估电子签名和电子记录的准确性，可靠性，可获取性及真实性。
2）定义审计跟踪是1份带有时间印章，计算机自动生成的文件，此文件能记录数据的创建，修改或删除。
3）法规生效前系统如能证明有效地保证记录的有效性和完整性，可以不采用part 11。
2.2 EU
2011年，EU GMP颁布实施了Annex 11 计算机化系统，在随后官网中发布的问题与回复中，针对如何实施法规生效前就已经投入使用的系统再验证，官方给出的回复是在需求文件和差距分析中决定该系统再验证的项目和要求。
同时，欧洲合规研究院（European compliance academy，ECA）也提出对于没有审计跟踪功能的系统，在进行风险评估后，如果数据被修改的可能性很低，则可以接受以日志的形式代替审计跟踪[6]。
2.3 PIC/S
2007年，PIC/S颁布生效了“GxP”环境下计算机化系统良好实践指南，对计算机化系统进行了明确定义，并对软件分类评估给出了详细指导[2]。
3 我国法规生效前就已经投入使用的原有计算机化系统合规策略
国外的做法为我们提供了借鉴，但因为法规的不同，我国的法规生效前就已经投入使用的原有系统合规不能全盘照搬国外的做法，必须针对我国的《药品生产质量管理规范附件-计算机化系统》进行，笔者总结了自己的经验提出以下合规步骤。 3.1 系统分类
系统分类包括：系统识别，系统影响性分类，电子签名、电子记录分类，数据分类，软件分类，计算机化性能分类及控制需求分类。系统分类的目的是得出系统的控制需求。
3.2 系统功能性风险评估
根据用户需求及功能规范文件中对系统的功能及操作流程的风险进行推测，风险推测基于潜在的失效模式，并识别GxP 相关的结果。在风险评估后识别高风险关键
的功能[7]。
3.3 差距分析
差距分析的目的是将系统现有的性能与功能通过与检查标准进行对比，找到差距。
法规生效前原有计算机化系统的检查标准可分为2大类：控制需求及关键功能。控制需求分为校准，系统安全，数据备份及检查，审计跟踪，关键功能。其中系统安全又分为物理与环境安全、网络安全、操作系统安全、应用程序安全、数据保护、程序控制及控制策略。计算机化系统的关键功能是通过保证工艺性能和产品质量的一系列有计划的控制来实现的。如灭菌柜需保证在适当模式下，得到相应无菌期望的产品。楼宇控制系统，需具备通过控制空调系统，以达到温湿度控制的目的。这部分功能因为与工艺直接相关，必须通过功能风险评估以识别其关键部件及关键工艺参数（包括操作流程及外围环境）。
3.4 整改措施
根据差距分析识别出的系统合规过程中急需解决的问题，进行逐项整改。整改行动分为以下程序：建立整改小组，制定整改计划及方案，整改实施，整改方案批准，整改报告及其审批。
4 结语
法规生效前的原有计算机化系统因为种种原因，可能缺失了一部分文件和记录来表明系统充分符合现行GMP要求。但所有计算机化系统对于数据的完整性和安全性的要求都是一致的，所以对于法规生效前系统进行系统评估得出控制需求，然后通过差距分析，制定整改措施，并对整改情况进行审核，是法规生效前系统合规操作的核心步骤。
参考文献
[1] 国家食品药品监督管理总局.药品生产质量管理规范附件-计算机化系统[EB/OL]. [2015-12-15]. http：//www.sda. gov.cn/WS01/CL0087/120500.html.
[2] Pharmaceutical inspection convention & pharmaceutical inspection cooperation scheme. Good practice for computerised system in regulated “GxP” environment [EB/ OL]. [2015-12-15]. http：//www.picscheme.org/publication. php.
[3] International society for pharmaceutical engineering. GMAP5 a risk-based approach to compliant GxP computerised systems[EB/OL]. [2015-12-15]. http：// www2.ispe.org/imis/ISPE/Store/Category_Search_Results. aspx？InitialText=GAMP%205.
[4] Food and drug administration department of health and human services. 21 CRF PARTS 11 electronic record； electronic signature [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.ecfr.gov/cgibin/text-idx？SID=3ee286332416f26a91d9e6d786a604ab&mc=true&tpl=/ecfrbrowse/Title21/21tab_02.tpl.
[5] U.S. food and drug administration. Guidance for Industry Part 11，electronic record； electronic signature-scope and application [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.fda.gov/ regulatoryinformation/guidances/ucm125067.htm.
[6] European compliance academy. GMP advisor- the GMP question &answers guide version 01 april 2014[EB/OL] .[2015-12-15]. http：//www.gmp-compliance.org/eca_gmpguide.html.
[7] International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. Q9 quality risk management [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.ich.org/home.html.