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【摘要】 目的：研究LncRNA-PRNCR1多态性与肠癌易感性及預后的关系。方法：分别比较对照组以及观察组LncRNA-PRNCR1多态性之间的差异，分析LncRNA-PRNCR1多态性与结直肠癌患者的易感性以及预后的相关性。结果：两组rs16901946中的基因型比较，差异有统计学意义（P<0.05），与rs16901946中的AG、GG、AG/GG基因型位点相比，AA位点的肠癌发病率较高（P<0.05）。在≥58岁患者中，rs16901946中的AA基因型与肠癌的易感性相关，其OR值为1.801，在<58岁患者中，其OR值为0.960。同时，在加性模型中显示，≥58岁患者中，每增加一个等位基因A，患者的结直肠癌风险增加33.3%;女性患者中，每增加一个等位基因A，患者直肠癌风险增加11.3%，差异均有统计学意义（P<0.05）。通过对不同基因型结肠癌患者的总体生存情况比较，患者的生存时间之间的差异有统计学意义（P<0.05）。结论：患者LncRNA-PRNCR1中的rs16901946基因突变与患者的结直肠癌的进展密切相关，未来可通过对患者的多基因量化分析，对肿瘤细胞的激活进行预测。
【关键词】 结直肠癌 基因多态性 易感性 预后
[Abstract] Objective： To study the relationship between polymorphism of LncRNA-PRNCR1 and susceptibility and prognosis of intestinal cancer. Method： The differences of LncRNA-PRNCR1 polymorphism between control group and observation group were compared， and the correlation between LncRNA-PRNCR1 polymorphism and susceptibility and prognosis of patients with colorectal cancer was analyzed. Result： The difference of rs16901946 genotype between the two groups was statistically significant （P<0.05）， compared with the AG， GG and Ag/GG genotypes in rs16901946， the incidence of colorectal cancer at AA locus was higher （P<0.05）. In patients ≥58 years old， the AA genotype in rs16901946 was associated with the susceptibility to colorectal cancer， and OR value was 1.801; in patients <58 years old， the OR value was 0.960. At the same time， in the additive model， the risk of colorectal cancer increased by 33.3% for every allele A increased in patients ≥58 years old; for every allele A increased in female patients， the risk of rectal cancer increased by 11.3%， the differences were statistically significant （P<0.05）. The difference of survival time of patients with different genotypes of colon cancer was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The rs16901946 gene mutation in lncRNA-PRNCR1 is closely related to the progress of colorectal cancer in patients. In the future， the activation of tumor cells can be predicted by quantitative analysis of multiple genes in patients.
[Key words] Colorectal cancer Genetic polymorphism Susceptibility Prognosis
First-author’s address： Pingxiang People’s Hospital， Pingxiang 337000， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.016
结直肠癌是临床常见的消化道肿瘤性疾病之一，流行病学调查显示，结肠癌仅次于肺癌，位于全球肿瘤疾病的第二位[1]。近年来，随着我国生活水平的不断提高，居民的饮食习惯以及生活方式发生显著变化，我国结肠癌的发病率以及死亡率呈现显著上升趋势[2]，根据2014年全国流行病学调查数据显示，我国的结肠癌患者的发病率和死亡率分别为23.37/10万以及13.90/10万[3]，从目前的治疗效果评价，由于结直肠癌的早期诊断存在一定的困难，患者一旦确诊，均已经发展为中晚期，制约着患者的治疗[4]。在对结肠癌患者的细胞生物学的研究中，非编码的RNA（ncRNA）区别于编码RNA，在由患者的基因组进行转录后，不再进行编码蛋白质，有研究显示，此类ncRNA主要通过对患者的正常细胞的时间以及空间的表达进行干预而发挥其生物学功能[5]。而长链非编码RNA（LncRNA）在物种之间的序列保守性较差，结构具有多样化，同时其显著的亚细胞定位功能也成为肿瘤细胞调控的靶点之一。研究显示，LncRNA对患者的DNA甲基化、基因组印记、染色体修饰以及X染色体的沉默具有积极的调控作用，而随着LncRNA基因的突变，势必会造成患者肿瘤细胞的恶性增殖，严重影响患者的生命质量[6]。LncRNA-PRNCR1存在遗传多态性位点，本研究通过LncRNA-PRNCR1多态性与肠癌易感性及预后的关系分析，为临床诊断提供科学依据，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 本次研究对象均来自2012年1月-2016年1月在本院治疗的结直肠癌患者50例作为观察组，其中病程：0～1年29例，1～2年21例;所有患者的临床TNM分期均为Ⅱa期以及Ⅲ期，其中Ⅱa期19例，Ⅲ期31例。另选取本院健康体检表观健康者50例为对照组。（1）纳入标准：所有患者均符合结直肠癌诊断标准[7];所有患者入院前均未进行抗肿瘤治疗。（2）排除标准：严重心脏、肝、肾功能障碍的患者;中途停止治疗或者转院患者;不配合随访患者。研究对象均签署知情同意书，并经医院伦理委员会论证通过。
1.2 方法 DNA提取方法：所有研究对象入组后，均进行静脉采血4 mL，离心后，取患者的血浆部分，采用磁珠法对患者的DNA进行提取，设备以及试剂盒由西安金磁纳米生物技术有限公司提供。采用PCR扩增仪对患者的样本进行DNA扩增，采用的PCR扩增仪器由美国ABI公司提供，引物由上海生物工程股份有限公司提供，采用美国thermo提供的蛋白核酸检测仪对样本的核酸进行检测，采用美国sequenom提供的基因分型massarray平台，对基因分型进行比较。
1.3 观察指标 采用NIBI数据库获得LncRNA-PRNCR1的不同编码区域位点，分析rs16901946，rs13252298，rs7463708以及rs7007694的不同基因型与结直肠癌患者的关系。分别对患者不同基因型的年龄以及性别进行分层后，分析与结直肠癌患者发病风险的关联性。对患者开展为期3年的随访，以患者死亡作为终点事件，分析不同基因型患者的生存情况之间的差异。
1.4 统计学处理 本研究数据使用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，比较t检验，计数资料采用率（%）表示，比较采用字2检验，基因分布之间的差异采用HWP进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较 两组的性别、年龄、体重指数比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
2.2 两组不同基因位点结肠癌情况比较 通过对不同基因位点与患者的结肠癌相关性分析，rs16901946中的基因型两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）;与rs16901946中的AG、GG、AG/GG基因型位点相比，AA位点的肠癌发病率较高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 rs16901946易感性分层分析 通过对患者的分层分析，在≥58岁患者中，rs16901946中的AA基因型与肠癌的易感性相关，其OR值为1.801，在<58岁患者中，其OR值为0.960。同时，在加性模型中显示，≥58岁患者中，每增加一个等位基因A，患者的结直肠癌风险增加33.3%;女性患者中，每增加一个等位基因A，患者直肠癌风险增加11.3%，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 rs16901946基因位点不同基因型结肠癌患者的总体生存情况比较 结肠癌患者rs16901946基因位点的基因型AA、AG、GG、AG/GG平均生存时间分别为（30.25±2.12）、（29.11±2.32）、（27.34±2.67）、（25.11±2.55）个月，比较差异有统计学意义（F=6.544，P=0.000）。
3 讨论
随着细胞生物学的不断发展，目前认为，结直肠癌患者的发生以及发展是一个较为复杂的突变过程[8]，长链非编码RNA广泛存在于哺乳动物中，在机体细胞的增殖以及分化过程中扮演重要角色[9]。大量研究证实，患者的肿瘤细胞的无序增殖以及细胞周期的变化，与患者的长链非编码RNA密切相关[10-11]。
本研究中，通过在已有的基因数据库中的LncRNA-PRNCR1數据进行分析，可得rs16901946中的基因型两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）;与rs16901946中的AA位点相比，AG、GG、AG/GG基因型的肠癌发病率较低，差异有统计学意义（P<0.05）。秦芹[12]通过对患者的长链非编码RNA与结直肠癌易感性的研究中指出，患者的rs16901946基因突变，可造成患者的结直肠癌发病风险的升高，与本研究一致。另外，在对患者的等位基因突变情况的分析中，为避免混杂因素的感染，本研究对患者不同的性别、年龄情况展开分层分析，在≥58岁患者中，rs16901946中的AA基因型与肠癌的易感性相关，其OR值为1.801;在<58岁患者的人群中，其OR值为0.960，同时，在加性模型中显示，≥58岁患者中，每增加一个等位基因A，患者的结直肠癌风险增加33.3%，在女性患者中，每增加一个等位基因A，患者的及直肠癌风险增加11.3%，差异均有统计学意义（P<0.05）。有研究报道显示，LncRNA-PRNCR1可以通过对患者的肿瘤细胞周期的影响而发挥作用[13]。而rs16901946在整个作用过程中，可能通过对患者的LncRNA-PRNCR1二级结构发挥作用，影响患者的靶基因结合，进而造成患者的肿瘤细胞的无需增殖[14]，而在进一步的分层分析中，认为年龄和性别之间存在显著差异，提示年龄和性别是导致患者发生细胞生物学差异的关键性指标[15]。同时全国性的流行病学数据显示，男性患者的结肠癌患者的发病情况高于女性[16]，且随着患者的年龄的升高，患者的发病风险以及疾病的恶化风险显著升高[17]，与本研究相互印证。
另外在对患者的预后分析中，通过对不同基因型患者的生存情况进行分析，随着患者的基因突变情况的增加，患者的生存期显著缩短，分析认为，在对患者的肿瘤细胞的调控中，由于LncRNA-PRNCR1对于患者肿瘤细胞无须增殖情况的失衡[18-19]，导致患者可能会产生相应的肿瘤细胞增殖以及变性，最终激活肿瘤活性，导致肿瘤细胞的无序增殖[20]。 本研究还存在一定的局限性，由于在结直肠癌患者的发病过程中，患者的生活方式、饮食习惯等都可能成为结直肠癌发病的重要影响因素。由于本研究样本量较小，所以，本研究结果的一致性有待在大样本研究中进行验证。
综上所述，患者LncRNA-PRNCR1中的rs16901946基因突变与患者的结直肠癌的进展密切相关，未来可通过对患者的多基因量化分析，对肿瘤细胞的激活进行预测。
参考文献
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[5]刘剑荣，陈小林.miR-124 rs531564、miR-26A rs7372209和miR-126 rs4636297基因多态性与结直肠癌患者预后的相关性研究[J].重庆医学，2017，46（36）：5076-5080.
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（收稿日期：2019-07-11） （本文編辑：周亚杰）
【关键词】 结直肠癌 基因多态性 易感性 预后
[Abstract] Objective： To study the relationship between polymorphism of LncRNA-PRNCR1 and susceptibility and prognosis of intestinal cancer. Method： The differences of LncRNA-PRNCR1 polymorphism between control group and observation group were compared， and the correlation between LncRNA-PRNCR1 polymorphism and susceptibility and prognosis of patients with colorectal cancer was analyzed. Result： The difference of rs16901946 genotype between the two groups was statistically significant （P<0.05）， compared with the AG， GG and Ag/GG genotypes in rs16901946， the incidence of colorectal cancer at AA locus was higher （P<0.05）. In patients ≥58 years old， the AA genotype in rs16901946 was associated with the susceptibility to colorectal cancer， and OR value was 1.801; in patients <58 years old， the OR value was 0.960. At the same time， in the additive model， the risk of colorectal cancer increased by 33.3% for every allele A increased in patients ≥58 years old; for every allele A increased in female patients， the risk of rectal cancer increased by 11.3%， the differences were statistically significant （P<0.05）. The difference of survival time of patients with different genotypes of colon cancer was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The rs16901946 gene mutation in lncRNA-PRNCR1 is closely related to the progress of colorectal cancer in patients. In the future， the activation of tumor cells can be predicted by quantitative analysis of multiple genes in patients.
[Key words] Colorectal cancer Genetic polymorphism Susceptibility Prognosis
First-author’s address： Pingxiang People’s Hospital， Pingxiang 337000， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.016
结直肠癌是临床常见的消化道肿瘤性疾病之一，流行病学调查显示，结肠癌仅次于肺癌，位于全球肿瘤疾病的第二位[1]。近年来，随着我国生活水平的不断提高，居民的饮食习惯以及生活方式发生显著变化，我国结肠癌的发病率以及死亡率呈现显著上升趋势[2]，根据2014年全国流行病学调查数据显示，我国的结肠癌患者的发病率和死亡率分别为23.37/10万以及13.90/10万[3]，从目前的治疗效果评价，由于结直肠癌的早期诊断存在一定的困难，患者一旦确诊，均已经发展为中晚期，制约着患者的治疗[4]。在对结肠癌患者的细胞生物学的研究中，非编码的RNA（ncRNA）区别于编码RNA，在由患者的基因组进行转录后，不再进行编码蛋白质，有研究显示，此类ncRNA主要通过对患者的正常细胞的时间以及空间的表达进行干预而发挥其生物学功能[5]。而长链非编码RNA（LncRNA）在物种之间的序列保守性较差，结构具有多样化，同时其显著的亚细胞定位功能也成为肿瘤细胞调控的靶点之一。研究显示，LncRNA对患者的DNA甲基化、基因组印记、染色体修饰以及X染色体的沉默具有积极的调控作用，而随着LncRNA基因的突变，势必会造成患者肿瘤细胞的恶性增殖，严重影响患者的生命质量[6]。LncRNA-PRNCR1存在遗传多态性位点，本研究通过LncRNA-PRNCR1多态性与肠癌易感性及预后的关系分析，为临床诊断提供科学依据，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 本次研究对象均来自2012年1月-2016年1月在本院治疗的结直肠癌患者50例作为观察组，其中病程：0～1年29例，1～2年21例;所有患者的临床TNM分期均为Ⅱa期以及Ⅲ期，其中Ⅱa期19例，Ⅲ期31例。另选取本院健康体检表观健康者50例为对照组。（1）纳入标准：所有患者均符合结直肠癌诊断标准[7];所有患者入院前均未进行抗肿瘤治疗。（2）排除标准：严重心脏、肝、肾功能障碍的患者;中途停止治疗或者转院患者;不配合随访患者。研究对象均签署知情同意书，并经医院伦理委员会论证通过。
1.2 方法 DNA提取方法：所有研究对象入组后，均进行静脉采血4 mL，离心后，取患者的血浆部分，采用磁珠法对患者的DNA进行提取，设备以及试剂盒由西安金磁纳米生物技术有限公司提供。采用PCR扩增仪对患者的样本进行DNA扩增，采用的PCR扩增仪器由美国ABI公司提供，引物由上海生物工程股份有限公司提供，采用美国thermo提供的蛋白核酸检测仪对样本的核酸进行检测，采用美国sequenom提供的基因分型massarray平台，对基因分型进行比较。
1.3 观察指标 采用NIBI数据库获得LncRNA-PRNCR1的不同编码区域位点，分析rs16901946，rs13252298，rs7463708以及rs7007694的不同基因型与结直肠癌患者的关系。分别对患者不同基因型的年龄以及性别进行分层后，分析与结直肠癌患者发病风险的关联性。对患者开展为期3年的随访，以患者死亡作为终点事件，分析不同基因型患者的生存情况之间的差异。
1.4 统计学处理 本研究数据使用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，比较t检验，计数资料采用率（%）表示，比较采用字2检验，基因分布之间的差异采用HWP进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较 两组的性别、年龄、体重指数比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
2.2 两组不同基因位点结肠癌情况比较 通过对不同基因位点与患者的结肠癌相关性分析，rs16901946中的基因型两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）;与rs16901946中的AG、GG、AG/GG基因型位点相比，AA位点的肠癌发病率较高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 rs16901946易感性分层分析 通过对患者的分层分析，在≥58岁患者中，rs16901946中的AA基因型与肠癌的易感性相关，其OR值为1.801，在<58岁患者中，其OR值为0.960。同时，在加性模型中显示，≥58岁患者中，每增加一个等位基因A，患者的结直肠癌风险增加33.3%;女性患者中，每增加一个等位基因A，患者直肠癌风险增加11.3%，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 rs16901946基因位点不同基因型结肠癌患者的总体生存情况比较 结肠癌患者rs16901946基因位点的基因型AA、AG、GG、AG/GG平均生存时间分别为（30.25±2.12）、（29.11±2.32）、（27.34±2.67）、（25.11±2.55）个月，比较差异有统计学意义（F=6.544，P=0.000）。
3 讨论
随着细胞生物学的不断发展，目前认为，结直肠癌患者的发生以及发展是一个较为复杂的突变过程[8]，长链非编码RNA广泛存在于哺乳动物中，在机体细胞的增殖以及分化过程中扮演重要角色[9]。大量研究证实，患者的肿瘤细胞的无序增殖以及细胞周期的变化，与患者的长链非编码RNA密切相关[10-11]。
本研究中，通过在已有的基因数据库中的LncRNA-PRNCR1數据进行分析，可得rs16901946中的基因型两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）;与rs16901946中的AA位点相比，AG、GG、AG/GG基因型的肠癌发病率较低，差异有统计学意义（P<0.05）。秦芹[12]通过对患者的长链非编码RNA与结直肠癌易感性的研究中指出，患者的rs16901946基因突变，可造成患者的结直肠癌发病风险的升高，与本研究一致。另外，在对患者的等位基因突变情况的分析中，为避免混杂因素的感染，本研究对患者不同的性别、年龄情况展开分层分析，在≥58岁患者中，rs16901946中的AA基因型与肠癌的易感性相关，其OR值为1.801;在<58岁患者的人群中，其OR值为0.960，同时，在加性模型中显示，≥58岁患者中，每增加一个等位基因A，患者的结直肠癌风险增加33.3%，在女性患者中，每增加一个等位基因A，患者的及直肠癌风险增加11.3%，差异均有统计学意义（P<0.05）。有研究报道显示，LncRNA-PRNCR1可以通过对患者的肿瘤细胞周期的影响而发挥作用[13]。而rs16901946在整个作用过程中，可能通过对患者的LncRNA-PRNCR1二级结构发挥作用，影响患者的靶基因结合，进而造成患者的肿瘤细胞的无需增殖[14]，而在进一步的分层分析中，认为年龄和性别之间存在显著差异，提示年龄和性别是导致患者发生细胞生物学差异的关键性指标[15]。同时全国性的流行病学数据显示，男性患者的结肠癌患者的发病情况高于女性[16]，且随着患者的年龄的升高，患者的发病风险以及疾病的恶化风险显著升高[17]，与本研究相互印证。
另外在对患者的预后分析中，通过对不同基因型患者的生存情况进行分析，随着患者的基因突变情况的增加，患者的生存期显著缩短，分析认为，在对患者的肿瘤细胞的调控中，由于LncRNA-PRNCR1对于患者肿瘤细胞无须增殖情况的失衡[18-19]，导致患者可能会产生相应的肿瘤细胞增殖以及变性，最终激活肿瘤活性，导致肿瘤细胞的无序增殖[20]。 本研究还存在一定的局限性，由于在结直肠癌患者的发病过程中，患者的生活方式、饮食习惯等都可能成为结直肠癌发病的重要影响因素。由于本研究样本量较小，所以，本研究结果的一致性有待在大样本研究中进行验证。
综上所述，患者LncRNA-PRNCR1中的rs16901946基因突变与患者的结直肠癌的进展密切相关，未来可通过对患者的多基因量化分析，对肿瘤细胞的激活进行预测。
参考文献
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[6]许晔琼，崔燕红，赵一琳，等.HOTAIR基因多态性与结直肠癌发病风险[J].临床检验杂志，2019（5）：364-368.
[7]顾晋，邢加迪.结肠癌治疗指南[J].中华胃肠外科杂志，2005，8（3）：269-272.
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（收稿日期：2019-07-11） （本文編辑：周亚杰）