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阿地溴铵（aclidinium bromide）是西班牙Almirall制药公司和美国Forest实验室共同开发的一种抗毒蕈碱类药物。该药物于2012年7月获美国FDA批准上市商品名为Tudorza Pressair。阿地溴铵用于慢性阻塞性肺病（COPD）引起的支气管痉挛的长期维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿等 。
阿地溴铵的化学名称为(3R) - (2- Hydroxy- 2, 2- dithien- 2- ylacetoxy)- 1- (3-phenoxypropyl)- 1-azoniabicyclo [2.2.2]octane bromide；中文名为：3R-2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基-1-（3-苯氧丙基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物（化合物1）。我们通过文献查询 ，设计按照如下路线进行：
一、仪器与试剂
1H NMR核磁共振仪Brucker 400MHz；安捷伦质谱仪；YRT-3熔点仪（温度计未校正）。试剂均为试剂公司提供的分析纯或者化学纯试剂。
二、过程和结果
1.化合物4的合成
室温下，4.8g金属镁粉（0.2mol）加入200mL无水四氢呋喃中，加入少量的碘，氮气保护下，缓慢滴加19.4mL2-溴噻吩（0.2mol）的50mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，室温反应1小时，得到化合物6的溶液，不经纯化进行下一步反应。向上述溶液中缓慢滴加11.8g草酸二甲酯（0.1mol）的50mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，室温反应1小时后，升温至回流反应2小时。冰水浴冷却到5℃以下，缓慢滴加130mL6mol/L盐酸，用300mL乙酸乙酯萃取。水相用250mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和NaHCO3和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析得到9.0g化合物4。1H NMR（DMSO-d6）δ(ppm) 3.73(s,3H), 6.92-7.02(m,2H), 7.05-7.10(m,2H), 7.35(s,1H,OH), 7.45-7.52(m,2H)。MS：255（M+1）。
2.化合物2的合成
6.0g化合物4（23.6mmol）和4.0g3R-奎寧醇（化合物3，31.4mmol）溶于200mL无水甲苯中，分批加入1.25g 60%NaH（31.2mmol）。加毕，升温到回流，用分水器接收蒸出的甲苯同时不断补充新鲜的甲苯保持反应溶液的体积基本不变以保证酯交换的顺利进行。回流反应2小时后，反应溶液冷却到室温，用250mL 2N HCl洗涤萃取2次。合并水相，乙酸乙酯洗涤萃取后，水相用碳酸钾调至碱性后，用500mL氯仿萃取2次。合并氯仿相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析得到4.1g化合物2。1H NMR（DMSO-d6）δ(ppm) 1.12-1.35 (m,1H), 1.36-1.70 (m,3H), 1.87-1.97 (m,1H), 2.34-2.78 (m,5H), 3.04-3.20 (m,1H), 7.37(br s,1H), 7.46-7.56 (m,2H)。MS：350（M+1）。
3.化合物1的合成
5.0g化合物2（14.3mmol）和16.0g3-溴丙氧基苯（74.4mmol）溶于80mL乙腈和120mL氯仿中，室温反应24小时，减压浓缩至无液滴滴下，加入100mL乙腈打浆1小时。过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得到6.8g化合物1。熔点大于200℃。1H NMR（DMSO-d6）δ(ppm) 1.60-1.90 (m,2H), 1.85-2.06 (m,2H), 2.06-2.24 (m,2H), 2.26-2.38 (m,1H), 3.13-3.30 (m,1H), 3.32-3.64 (m,6H), 3.90-4.07 (m,1H), 4.03 (t, J=5.8Hz, 2H), 5.19-5.31 (m,1H), 6.91-7.00 (m,3H), 7.00-7.06 (m,2H), 7.17-7.22 (m,2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.50(s,1H), 7.50-7.56 (m,2H)。MS：484（M -Br）。
三、结果和讨论
我们通过文献分析并进行实验，得到了阿地溴铵，并通过结构分析确证了化合物。为下一步的药物仿制打下了基础。参考文献[1]于洋 阿地溴铵[J] 中国药物化学杂志2013,23（1）75.[2]M. Prat, D. Fernandez et al, J. Med. Chem. 2009, 52,5076.
阿地溴铵的化学名称为(3R) - (2- Hydroxy- 2, 2- dithien- 2- ylacetoxy)- 1- (3-phenoxypropyl)- 1-azoniabicyclo [2.2.2]octane bromide；中文名为：3R-2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基-1-（3-苯氧丙基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物（化合物1）。我们通过文献查询 ，设计按照如下路线进行：
一、仪器与试剂
1H NMR核磁共振仪Brucker 400MHz；安捷伦质谱仪；YRT-3熔点仪（温度计未校正）。试剂均为试剂公司提供的分析纯或者化学纯试剂。
二、过程和结果
1.化合物4的合成
室温下，4.8g金属镁粉（0.2mol）加入200mL无水四氢呋喃中，加入少量的碘，氮气保护下，缓慢滴加19.4mL2-溴噻吩（0.2mol）的50mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，室温反应1小时，得到化合物6的溶液，不经纯化进行下一步反应。向上述溶液中缓慢滴加11.8g草酸二甲酯（0.1mol）的50mL四氢呋喃溶液。滴加完毕后，室温反应1小时后，升温至回流反应2小时。冰水浴冷却到5℃以下，缓慢滴加130mL6mol/L盐酸，用300mL乙酸乙酯萃取。水相用250mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和NaHCO3和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析得到9.0g化合物4。1H NMR（DMSO-d6）δ(ppm) 3.73(s,3H), 6.92-7.02(m,2H), 7.05-7.10(m,2H), 7.35(s,1H,OH), 7.45-7.52(m,2H)。MS：255（M+1）。
2.化合物2的合成
6.0g化合物4（23.6mmol）和4.0g3R-奎寧醇（化合物3，31.4mmol）溶于200mL无水甲苯中，分批加入1.25g 60%NaH（31.2mmol）。加毕，升温到回流，用分水器接收蒸出的甲苯同时不断补充新鲜的甲苯保持反应溶液的体积基本不变以保证酯交换的顺利进行。回流反应2小时后，反应溶液冷却到室温，用250mL 2N HCl洗涤萃取2次。合并水相，乙酸乙酯洗涤萃取后，水相用碳酸钾调至碱性后，用500mL氯仿萃取2次。合并氯仿相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析得到4.1g化合物2。1H NMR（DMSO-d6）δ(ppm) 1.12-1.35 (m,1H), 1.36-1.70 (m,3H), 1.87-1.97 (m,1H), 2.34-2.78 (m,5H), 3.04-3.20 (m,1H), 7.37(br s,1H), 7.46-7.56 (m,2H)。MS：350（M+1）。
3.化合物1的合成
5.0g化合物2（14.3mmol）和16.0g3-溴丙氧基苯（74.4mmol）溶于80mL乙腈和120mL氯仿中，室温反应24小时，减压浓缩至无液滴滴下，加入100mL乙腈打浆1小时。过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得到6.8g化合物1。熔点大于200℃。1H NMR（DMSO-d6）δ(ppm) 1.60-1.90 (m,2H), 1.85-2.06 (m,2H), 2.06-2.24 (m,2H), 2.26-2.38 (m,1H), 3.13-3.30 (m,1H), 3.32-3.64 (m,6H), 3.90-4.07 (m,1H), 4.03 (t, J=5.8Hz, 2H), 5.19-5.31 (m,1H), 6.91-7.00 (m,3H), 7.00-7.06 (m,2H), 7.17-7.22 (m,2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.50(s,1H), 7.50-7.56 (m,2H)。MS：484（M -Br）。
三、结果和讨论
我们通过文献分析并进行实验，得到了阿地溴铵，并通过结构分析确证了化合物。为下一步的药物仿制打下了基础。参考文献[1]于洋 阿地溴铵[J] 中国药物化学杂志2013,23（1）75.[2]M. Prat, D. Fernandez et al, J. Med. Chem. 2009, 52,5076.