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摘 要 通过对近年来一些治疗支气管哮喘的药物,如长效吸入型β2受体激动剂(LABA)和吸入型糖皮质激素(ICS)以及两药联合应用,茶碱类、抗胆碱药物、白三烯受体拮抗剂、免疫治疗剂等进行综述,以介绍支气管哮喘治疗药物的新进展。
关键词 支气管哮喘 治疗新进展
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.20.008
糖皮质激素
糖皮质激素可作用于炎症的多个环节,调控靶细胞的基因转录,抑制多种炎症细胞的活化及炎性因子的合成,抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化,提高β2受体的敏感性,进而预防气道重塑,改善哮喘患者的肺功能、减轻气道高反应性、减少发作频率,提高生活质量。糖皮质激素给药途径包括:吸入[1]、口服及静脉输注。吸入性糖皮质激素(ICS)是目前最有效的首选药物,其局部抗炎作用强,全身不良反应轻微,可供选择的品种有丙酸倍氯米松(BDP)、布地奈德和丙酸氟替卡松,其中倍氯米松的不良反应较明显,布地奈德和氟替卡松则较轻。口服治疗一般选用半衰期较短的激素,如泼尼松、泼尼松龙等。严重哮喘急性发作时应静脉及时给予大剂量琥珀氢化可的松或甲基强的松龙,病情缓解3～5天内减量或改用吸入剂型。
茶碱类
茶碱是一种具有扩张支气管、免疫调节和抗炎作用的支气管舒张剂。除此以外,尚有兴奋呼吸中枢和呼吸肌、强心、利尿及扩张冠状动脉作用,能抑制Th2淋巴细胞增殖,减少支气管壁嗜酸粒细胞数。近年,推荐应用茶碱的控释片或缓释片,二者能缓慢崩解吸收,维持较稳定的血药浓度,使作用更持久,不良反应也明显降低,应推广使用。对其他药物不能有效控制的哮喘发作,如无禁忌证,可静脉滴注氨茶碱,药液浓度不可过高,防止心律失常、血压降低、甚至猝死等严重并发症。
β2受体激动剂
近年来,长效β2受体激动剂如沙美特罗和福莫特罗吸入剂(干粉剂、定量吸入器)已引起更多的注意,它们具有较高的亲脂性和对β2受体的选择性,易于穿过胞膜储存而持续起效。福莫特罗既有亲水性又有中度亲脂性,因而起效迅速且作用时间长,可用于治疗哮喘急性发作。现有丙酸氟替卡松与沙美特罗的合剂及布地奈德与福莫特罗的合剂,供中、重度患者长期应用。口服或皮下注射β2受体激动剂(沙丁胺醇、肾上腺素)可使其β2受体选择性明显降低,不良反应增加,故仅在病情危重、吸入治疗无效时用。
抗胆碱能药物吸入剂
通过调低气道内迷走神经的胆碱能阈值来发挥支气管舒张作用,也能阻断由吸入刺激引起的反应性支气管收缩,作为哮喘治疗的辅助用药,如异丙托溴胺、氧托溴胺、噻托溴铵等,其中塞托溴铵对M1、M3受体的选择性更强,作用异常持久。抗胆碱能药与β2受体激动剂联合应用(如塞托溴铵加沙美特罗或福莫特罗)有协同作用,可使支气管舒张效应明显增强,尤其适用于重症哮喘和夜间哮喘患者,能显著改善症状和睡眠期氧合,改善肺内气体分布,减少急性发作次数。
白三烯拮抗剂
临床研究已证实白三烯调节剂具有支气管舒张作用,能减轻患者的哮喘症状、减少急性发作次数,改善患者的肺功能。对于变应原、冷空气、阿司匹林和运动所引起的哮喘,治疗效果优于其他药物。用白三烯受体拮抗剂扎鲁司特治疗轻至中度的成人哮喘患者,与单用β受体激动剂组相比,扎鲁司特组在89%以上的时间里无症状且不需用β受体激动剂,98%以上的时间里无哮喘发作加剧。扎鲁司特与Zileuton均为抑制白三烯合成的药物[2]。
抗组胺药及其他抗过敏药
H1受体阻断剂对过敏反应具有一定的抑制作用,可作为防治哮喘的辅助用药,包括酮替酚、阿伐斯汀、阿司咪唑、特非那定、赛庚啶、西替利嗪等。该类药物最常见的不良反应是嗜睡和乏力,尤其在治疗初期更明显。
免疫抑制治疗
Lock对环孢素(CsA)作为激素节制药物治疗激素依赖型哮喘的作用进行了试验。研究表明,使用小剂量CsA能明显减少严重哮喘患者长期口服激素的剂量,并能改善肺功能。
骨髓嗜酸粒细胞祖细胞抑制剂
近年来通过测定骨髓祖细胞表面抗原标记物,发现哮喘患者骨髓嗜酸粒细胞祖细胞数量明显增多,功能异常,其生成的嗜酸粒细胞经血循环聚集于肺,处于持续活化状态,导致气道过敏性炎症及哮喘症状,并认为这是哮喘发病机制的重要方面。吸入糖皮质激素对嗜酸粒细胞祖细胞有一定抑制作用。
免疫治疗剂
抗IgE抗体:如Omalizumab是一种重组人源单克隆抗体,价格昂贵。主要用于过敏原特异性IgE水平高,且吸入型糖皮质激素难以控制的中至重度哮喘患者。近斯研究显示,本品能降低游离IgE水平,减少吸入型糖皮质激素的用量,并可减少哮喘恶化。在给药2小时内少见过敏和过敏样反应,但血清游离IgE浓度长期降低是否会引起不良后果,如增加恶性肿瘤的发生率,尚不清楚[3]。
DNA疫苗
在DNA结构中,发现一种非甲基化CpG序列,它具有很强的免疫刺激作用,能活化抗炎因子IL-12及IFN-γ,从而增强Th1淋巴细胞的免疫反应,抑制Th2细胞增殖及活化。用重组变应原与含CpG序列的联合疫苗进行免疫,不仅能增强Th1细胞功能,还可减少Th2细胞因子的生成和嗜酸粒细胞浸润[4]。
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素(MA)长期低剂量应用可治疗哮喘、弥漫性全细支气管炎和支气管扩张等慢性炎症性疾病。通过临床研究证明,长期的MA治疗可通过抗炎机制减轻哮喘的症状和降低气道的高反应性,细胞和组织学研究也提示MA具有不依赖于其抗菌活性的一系列抗炎作用,且其抗炎活性仅限于十四元环的MA,而十六元环的交沙霉素等无此作用[5]。
色苷酸類
色苷酸类药物即色苷酸钠和奈多罗米钠,作为吸入型糖皮质激素的替代品,用于轻度持续性哮喘尤其是儿童患者的维持治疗。其可抑制肥大细胞脱颗粒并降低气道高反应性,但无支气管扩张作用。适用范围为轻度哮喘的长期预防和运动性、季节性哮喘的预防。
总之,尽管哮喘发病机制的某些环节尚未完全阐明,诸多平喘药物作用于支气管哮喘发病的不同环节,选择性地联合用药,可以提高疗效。
参考文献
1 李风森,王玲,杨健.支气管哮喘临床及研究过程中存在的问题及其中医药对策.新疆中医药,2007,25(2):3-4.
2 张红艳,马正海.基层哮喘防治中存在问题分析及对策.当代医学,2009,l5(22):64-65.
3 赵绪韬.支气管哮喘药物治疗指南.世界临床药物,2006,27(3):172-175.
4 宋正苓,赵锦,陆越香,等.中药治疗哮喘对肺功能影响的研究.中华临床医学杂志,2007,8(4):81-82.
5 马晓君,李新.卡介苗及卡介苗制剂在支气管哮喘防治中的研究现状.临床肺科杂志,2008,13(9):1194-1195.
关键词 支气管哮喘 治疗新进展
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.20.008
糖皮质激素
糖皮质激素可作用于炎症的多个环节,调控靶细胞的基因转录,抑制多种炎症细胞的活化及炎性因子的合成,抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化,提高β2受体的敏感性,进而预防气道重塑,改善哮喘患者的肺功能、减轻气道高反应性、减少发作频率,提高生活质量。糖皮质激素给药途径包括:吸入[1]、口服及静脉输注。吸入性糖皮质激素(ICS)是目前最有效的首选药物,其局部抗炎作用强,全身不良反应轻微,可供选择的品种有丙酸倍氯米松(BDP)、布地奈德和丙酸氟替卡松,其中倍氯米松的不良反应较明显,布地奈德和氟替卡松则较轻。口服治疗一般选用半衰期较短的激素,如泼尼松、泼尼松龙等。严重哮喘急性发作时应静脉及时给予大剂量琥珀氢化可的松或甲基强的松龙,病情缓解3～5天内减量或改用吸入剂型。
茶碱类
茶碱是一种具有扩张支气管、免疫调节和抗炎作用的支气管舒张剂。除此以外,尚有兴奋呼吸中枢和呼吸肌、强心、利尿及扩张冠状动脉作用,能抑制Th2淋巴细胞增殖,减少支气管壁嗜酸粒细胞数。近年,推荐应用茶碱的控释片或缓释片,二者能缓慢崩解吸收,维持较稳定的血药浓度,使作用更持久,不良反应也明显降低,应推广使用。对其他药物不能有效控制的哮喘发作,如无禁忌证,可静脉滴注氨茶碱,药液浓度不可过高,防止心律失常、血压降低、甚至猝死等严重并发症。
β2受体激动剂
近年来,长效β2受体激动剂如沙美特罗和福莫特罗吸入剂(干粉剂、定量吸入器)已引起更多的注意,它们具有较高的亲脂性和对β2受体的选择性,易于穿过胞膜储存而持续起效。福莫特罗既有亲水性又有中度亲脂性,因而起效迅速且作用时间长,可用于治疗哮喘急性发作。现有丙酸氟替卡松与沙美特罗的合剂及布地奈德与福莫特罗的合剂,供中、重度患者长期应用。口服或皮下注射β2受体激动剂(沙丁胺醇、肾上腺素)可使其β2受体选择性明显降低,不良反应增加,故仅在病情危重、吸入治疗无效时用。
抗胆碱能药物吸入剂
通过调低气道内迷走神经的胆碱能阈值来发挥支气管舒张作用,也能阻断由吸入刺激引起的反应性支气管收缩,作为哮喘治疗的辅助用药,如异丙托溴胺、氧托溴胺、噻托溴铵等,其中塞托溴铵对M1、M3受体的选择性更强,作用异常持久。抗胆碱能药与β2受体激动剂联合应用(如塞托溴铵加沙美特罗或福莫特罗)有协同作用,可使支气管舒张效应明显增强,尤其适用于重症哮喘和夜间哮喘患者,能显著改善症状和睡眠期氧合,改善肺内气体分布,减少急性发作次数。
白三烯拮抗剂
临床研究已证实白三烯调节剂具有支气管舒张作用,能减轻患者的哮喘症状、减少急性发作次数,改善患者的肺功能。对于变应原、冷空气、阿司匹林和运动所引起的哮喘,治疗效果优于其他药物。用白三烯受体拮抗剂扎鲁司特治疗轻至中度的成人哮喘患者,与单用β受体激动剂组相比,扎鲁司特组在89%以上的时间里无症状且不需用β受体激动剂,98%以上的时间里无哮喘发作加剧。扎鲁司特与Zileuton均为抑制白三烯合成的药物[2]。
抗组胺药及其他抗过敏药
H1受体阻断剂对过敏反应具有一定的抑制作用,可作为防治哮喘的辅助用药,包括酮替酚、阿伐斯汀、阿司咪唑、特非那定、赛庚啶、西替利嗪等。该类药物最常见的不良反应是嗜睡和乏力,尤其在治疗初期更明显。
免疫抑制治疗
Lock对环孢素(CsA)作为激素节制药物治疗激素依赖型哮喘的作用进行了试验。研究表明,使用小剂量CsA能明显减少严重哮喘患者长期口服激素的剂量,并能改善肺功能。
骨髓嗜酸粒细胞祖细胞抑制剂
近年来通过测定骨髓祖细胞表面抗原标记物,发现哮喘患者骨髓嗜酸粒细胞祖细胞数量明显增多,功能异常,其生成的嗜酸粒细胞经血循环聚集于肺,处于持续活化状态,导致气道过敏性炎症及哮喘症状,并认为这是哮喘发病机制的重要方面。吸入糖皮质激素对嗜酸粒细胞祖细胞有一定抑制作用。
免疫治疗剂
抗IgE抗体:如Omalizumab是一种重组人源单克隆抗体,价格昂贵。主要用于过敏原特异性IgE水平高,且吸入型糖皮质激素难以控制的中至重度哮喘患者。近斯研究显示,本品能降低游离IgE水平,减少吸入型糖皮质激素的用量,并可减少哮喘恶化。在给药2小时内少见过敏和过敏样反应,但血清游离IgE浓度长期降低是否会引起不良后果,如增加恶性肿瘤的发生率,尚不清楚[3]。
DNA疫苗
在DNA结构中,发现一种非甲基化CpG序列,它具有很强的免疫刺激作用,能活化抗炎因子IL-12及IFN-γ,从而增强Th1淋巴细胞的免疫反应,抑制Th2细胞增殖及活化。用重组变应原与含CpG序列的联合疫苗进行免疫,不仅能增强Th1细胞功能,还可减少Th2细胞因子的生成和嗜酸粒细胞浸润[4]。
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素(MA)长期低剂量应用可治疗哮喘、弥漫性全细支气管炎和支气管扩张等慢性炎症性疾病。通过临床研究证明,长期的MA治疗可通过抗炎机制减轻哮喘的症状和降低气道的高反应性,细胞和组织学研究也提示MA具有不依赖于其抗菌活性的一系列抗炎作用,且其抗炎活性仅限于十四元环的MA,而十六元环的交沙霉素等无此作用[5]。
色苷酸類
色苷酸类药物即色苷酸钠和奈多罗米钠,作为吸入型糖皮质激素的替代品,用于轻度持续性哮喘尤其是儿童患者的维持治疗。其可抑制肥大细胞脱颗粒并降低气道高反应性,但无支气管扩张作用。适用范围为轻度哮喘的长期预防和运动性、季节性哮喘的预防。
总之,尽管哮喘发病机制的某些环节尚未完全阐明,诸多平喘药物作用于支气管哮喘发病的不同环节,选择性地联合用药,可以提高疗效。
参考文献
1 李风森,王玲,杨健.支气管哮喘临床及研究过程中存在的问题及其中医药对策.新疆中医药,2007,25(2):3-4.
2 张红艳,马正海.基层哮喘防治中存在问题分析及对策.当代医学,2009,l5(22):64-65.
3 赵绪韬.支气管哮喘药物治疗指南.世界临床药物,2006,27(3):172-175.
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5 马晓君,李新.卡介苗及卡介苗制剂在支气管哮喘防治中的研究现状.临床肺科杂志,2008,13(9):1194-1195.