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【摘要】 目的探讨含奥沙利铂的化学治疗方案对Ⅱ期结直肠癌患者肝纤维化的影响。方法收集123例Ⅱ期结直肠癌患者的数据，将接受含奥沙利铂化学治疗方案者纳入化学治疗组（85例），无接受化学治疗或未完成化学治疗疗程者纳入非化学治疗组（38例），比较2组术前及术后3个月、6个月、1年的肝损害情况，包括谷草转氨酶一血小板比指数（ APRI）、基于因子的纤维化指数（FIB-4）、肝体积、脾体积和肝密度，及其他不良反应情况。结果化学治疗组患者术后3个月、6个月和12个月的APRI值和FIB-4均较术前升高（P均<0.017）;肝密度和脾体积在术后3、6个月较术前升高（P均<0.017），术后12个月时降至术前水平;肝体积术前术后比较差异无统计学意义（ P>0.017）。非化学治疗组的APRI、FIB-4、肝密度、肝体积和脾体积术前术后比较差异均无统计学意义（P均>0.017）。化学治疗组患者治疗后的APRI和肝密度值高于非化学治疗组患者（P均<0.05）;化学治疗组患者术后6个月（即化学治疗结束时）的FIB-4高于非化学治疗组患者（P<0.05）。结论 Ⅱ期结直肠癌术后使用含奥沙利铂的化学治疗方案会导致肝纤维化，其影响在化学治疗结束时达到峰值，但或可在术后1年内逐渐恢复。
【关键词】 结直肠癌，Ⅱ期;奥沙利铂;谷草转氨酶一血小板比指数;
基于因子的纤维化指数;肝纤维化;药物性肝损伤
结直肠癌的全球发病率在所有癌症中居第3位，癌症病死率居第2位[1]。化学治疗是结直肠癌最重要的辅助治疗之一，大量研究证实，绝大多数结直肠癌Ⅲ、Ⅳ期患者可以从辅助化学治疗中获益[2-4]。但辅助化学治疗对Ⅱ期结直肠癌患者的利与弊仍是研究者们争论的焦点[5-6]’。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，结直肠癌化学治疗优选含奥沙利铂的化学治疗方案（ OBC）。但OBC有许多不良反应，其中包括肝损伤[7-8]。在手术中笔者观察到部分经OBC治疗的患者肝脏呈淤血肿大，表面散布蓝色淤斑，提示了奥沙利铂等化学治疗药物对患者肝脏的影响不容忽视。在这项回顾性研究中，本研究组分析了Ⅱ期结直肠癌患者经OBC治疗后的肝纤维化情况以评估OBC对Ⅱ期结直肠癌患者的毒副作用。
对象与方法
一、研究对象
2006年6月至2015年12月在我院胃肠外科接受手术且术后病理活组织检查（活检）证实为Ⅱ期的结直肠癌患者，收集其临床资料并登记人数据库。人选标准：①符合结直肠腺癌的病理诊断;②术后TNM病理分期为Ⅱ期;③术中切缘阴性;④行D2或D3淋巴结清扫术。排除标准：①有严重的基础疾病;②术后发生严重并发症或围手术期死亡（术后30 d内）;③接受非OBC治疗;④有酒精性肝硬化或病毒性肝炎。
二、分组
人选本研究患者的OBC为FOLFOX方案或XELOX方案，FOLFOX方案为第1日奥沙利铂100 mg/m2静脉滴注2h，亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注2h，氟尿嘧啶400 mg/m2静脉注射，氟尿嘧啶2 400 -3 000 mg/m2通过静脈泵连续输注46 h。XELOX方案为第1日奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注3h，卡培他滨1 000 mg/m2口服、2次/日、第1- 14日。与标准剂量相比，奥沙利铂的剂量降低在25%以内被认为达到标准。将人选患者分为化学治疗组及非化学治疗组，化学治疗组为接受FOLFOX方案治疗满6个疗程或接受XELOX方案治疗满4个疗程的患者，非化学治疗组则是未进行化学治疗或者疗程不满的患者。
三、OBC安全性评价
记录OBC治疗后的不良反应，包括胃肠道反应、造血系统毒性、外周神经毒性、药物性肝损伤和肝窦阻塞综合征等，根据化学治疗期间不良反应分度4.0.3版，对患者发生的不良反应进行分度。于术后3、6和12个月检测肝纤维化相关指标，包括谷草转氨酶一血小板比指数（ APRI，APRI=（AST/AST的正常上限）×100）、基于因子的纤维化
血小板计数（ 109/L）指数（FIB-4， FIB-4=年龄×AST）、肝体积
血小板计数×ALT（CT测量）、脾体积（CT测量）和肝密度（采用TOSHIBA Vitrea成像软件2.1版获取）[9-12]。
四、统计学处理
采用SPSS 22.0处理数据。正态分布的计量资料采用x±s表示，2组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验，重复测量资料采用重复测量方差分析。定性资料采用例数（%）表示，其中等级资料组间比较采用秩和检验，无序分类资料采用x2检验。α= 0.05。术后3、6、12个月数据与术前比较用Bonferroni校正检验水准，即P< 0.05/3= 0.017为差异具有统计学意义。
结 果
一、人组研究对象一般情况
共有123例患者进入本研究，其中化学治疗组85例、非化学治疗组38例，2组一般情况见表l。
二、OBC安全性评价结果
1.不良反应情况
化学治疗组患者发生的不良反应包括胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、造血系统毒性（白细胞减少、血小板减少）、外周神经毒性（肢体末端感觉障碍、感觉异常）、药物性肝损伤（血清转氨酶升高），见表2。
2.化学治疗组与非化学治疗组肝纤维化评估比较
2.1化学治疗组与非化学治疗组APRI的比较
术后3、6和12个月化学治疗组患者APRI分别为0.49±0.35、0.68±0.79、0.38±0.23，非化学治疗组为0.27±0.15、0.33±0.18、0.30±0.14，化学治疗组患者术后3、6和12个月APRI值均较化学治疗前升高（P均<0.017），非化学治疗组术前术后APRI比较差异无统计学意义（P均>0.017），组间比较差异有统计学意义（F交互效应=1.56，P交互效应> 0.05;F时间效应=2.43，P时间效应>0.05;F处理主效应=7.78，P处理主效应<0.05）。 2.2化学治疗组与非化学治疗组FIB-4的比较
术后3、6和12月化学治疗组患者FIB-4分别为2.15±1.06、2.70±1.78、1.73±0.81，非化学治疗组为1.83±1.16、1.87±0.80、1.56±0.60，化学治疗组患者术后3、6和12个月FIB-4值均较化学治疗前升高（P均< 0.017）。非化学治疗组术前术后FIB-4比较差异无统计学意义（P均>0.017），组间比较差异无统计学意义（F交互效应= 0.71，P交互效应< 0.05;F时间效应= 3.67，P时间效应<0.05;F处理主效应=1.55，P处理主效应> 0.05）。
因2组患者年龄不在同一水平，而年龄与FIB-4值呈正比，所以，当以非化学治疗组患者年龄对化学治疗组患者年龄进行标准化后，术后3、6和12个月化学治疗组患者标准化的FIB-4分别为2.66±1.50、3.17±2.34、1.87±1.97，尽管组间比较仍无统计学差异，但交互效应有统计学意义（F交互效应= 4.86，P交互效应<0.01;F时间效应=0.251，P时间效直>0.05;F处理主效应=1.65，P处理主效应> 0.05）。各个时间点分别对比2组时，术后6个月化学治疗组FIB-4值高于非化学治疗组（P<0.05），其余时间点与非化学治疗组比较差异无统计学意义。
2.3化学治疗组与非化学治疗组肝密度的比较
术后3、6和12个月化学治疗组患者肝密度分别为（ 62.87±5.43） Hu、（61.27±6.22） Hu、（ 59.19±9.23 ）Hu，非化学治疗组为（57.57 +5.52）Hu、（58.83 +6.09） Hu、（57.28±10.18） Hu，术后3、6个月时较术前增加（P均< 0.017），非化学治疗组术前术后肝密度比较差异无统计学意义（P均> 0.017），组间比较差异有统计学意义（F交互效应= 1.38，P交互效应>0.05;F时间效应= 0.97，P时间效应>0.05;F处理主效应=5.00，P处理主效应<0.05）。
2.4化学治疗组与非化学治疗组肝体积的比较
术后3、6和12个月化学治疗组患者肝体积分别为（ 970.05 +276.98） cm3、（ 1007.57±254.12） cm3、（1 004.51±225.97） cm3，非化学治疗组为（1 079.17±177.95） cm3、（1 006.43±199.50）cm3、（1 108.11±206.37） cm3，2組的术前术后组内比较差异均无统计学差异（P均> 0.017），组间比较差异亦无统计学意义（F 交互效应= 0.087，P交互效应> 0.05;F时间效应=0.05l，P时间效应>0.05;F处理主效应=1.094，P处理主效应>0.05）。
2.5化学治疗组与非化学治疗组脾体积的比较
术后3、6和12个月化学治疗组患者脾体积分别为（ 161.76±77.11） cm3、（ 179.38±96.28） cm3、（ 155.42±83.12） cm3，非化学治疗组为（ 178.43±60.04） cm3、（ 143.76±89.44） cm3、（ 173.08±83.25） cm3，化学治疗组脾体积在术后3、6个月较术前增加（P均<0.017），非化学治疗组则无明显变化，组间比较差异无统计学意义（F交互效应= 0.316，P交互效应>0.05;F时间效应=0.186，P时间效应>0.05;F处理主效应=0.362，P处理主效应>0.05）。
讨论
有研究表明，OBC可能会导致药物性肝损伤，甚至引发罕见的肝窦阻塞综合征[13-15]。本研究中化学治疗组患者不良反应分度集中在3度以下，各类不良反应发生率与文献报道相符，未发现肝窦阻塞综合征的患者，我们认为可能的原因是，一方面，肝窦阻塞综合征本身是相对罕见的疾病，我们的病例数量不足;另一方面，Ⅱ期结直肠癌患者术后化学治疗方案相对温和，治疗时间相对较短，奥沙利铂的最终累积剂量较低[16]。
Lu等[17]的研究表明，在小鼠体内，奥沙利铂除了可诱导小鼠急性肝损伤，还能增加肝脏内胶原沉积，加剧肝纤维化。本研究采用了APRI、FIB-4、肝密度、肝体积和脾体积综合评估奥沙利铂对患者肝纤维化的影响。结果显示，化学治疗后患者的APRI、FIB-4、肝密度和脾体积较化学治疗前升高/增大，于化学治疗结束时达到最大效应，在术后1年，肝密度和脾体积降至术前水平，APRI和FIB-4虽也有下降，但仍高于术前水平。总体比较，化学治疗后患者的APRI值和肝密度值高于未经化学治疗的患者，而化学治疗后患者的FIB-4在术后6个月，即化学治疗结束时，高于未经化学治疗的患者。
本研究的不足之处包括：①样本量较少，非化学治疗组患者的数量远少于化学治疗组患者数量，部分患者未能在随访的时间点完成所有的随访项目也导致符合标准的人组患者数量少;②为回顾性研究，有一定的选择偏倚。
综上所述，本研究明确了Ⅱ期结直肠癌术后使用OBC治疗的确会导致肝纤维化，且在化学治疗结束时达到峰值，但或可在术后1年内逐渐恢复。我们认为Ⅱ期结直肠癌术后使用OBC导致的肝纤维化可能可逆和具有自限性。 参考文献
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【关键词】 结直肠癌，Ⅱ期;奥沙利铂;谷草转氨酶一血小板比指数;
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对象与方法
一、研究对象
2006年6月至2015年12月在我院胃肠外科接受手术且术后病理活组织检查（活检）证实为Ⅱ期的结直肠癌患者，收集其临床资料并登记人数据库。人选标准：①符合结直肠腺癌的病理诊断;②术后TNM病理分期为Ⅱ期;③术中切缘阴性;④行D2或D3淋巴结清扫术。排除标准：①有严重的基础疾病;②术后发生严重并发症或围手术期死亡（术后30 d内）;③接受非OBC治疗;④有酒精性肝硬化或病毒性肝炎。
二、分组
人选本研究患者的OBC为FOLFOX方案或XELOX方案，FOLFOX方案为第1日奥沙利铂100 mg/m2静脉滴注2h，亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注2h，氟尿嘧啶400 mg/m2静脉注射，氟尿嘧啶2 400 -3 000 mg/m2通过静脈泵连续输注46 h。XELOX方案为第1日奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注3h，卡培他滨1 000 mg/m2口服、2次/日、第1- 14日。与标准剂量相比，奥沙利铂的剂量降低在25%以内被认为达到标准。将人选患者分为化学治疗组及非化学治疗组，化学治疗组为接受FOLFOX方案治疗满6个疗程或接受XELOX方案治疗满4个疗程的患者，非化学治疗组则是未进行化学治疗或者疗程不满的患者。
三、OBC安全性评价
记录OBC治疗后的不良反应，包括胃肠道反应、造血系统毒性、外周神经毒性、药物性肝损伤和肝窦阻塞综合征等，根据化学治疗期间不良反应分度4.0.3版，对患者发生的不良反应进行分度。于术后3、6和12个月检测肝纤维化相关指标，包括谷草转氨酶一血小板比指数（ APRI，APRI=（AST/AST的正常上限）×100）、基于因子的纤维化
血小板计数（ 109/L）指数（FIB-4， FIB-4=年龄×AST）、肝体积
血小板计数×ALT（CT测量）、脾体积（CT测量）和肝密度（采用TOSHIBA Vitrea成像软件2.1版获取）[9-12]。
四、统计学处理
采用SPSS 22.0处理数据。正态分布的计量资料采用x±s表示，2组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验，重复测量资料采用重复测量方差分析。定性资料采用例数（%）表示，其中等级资料组间比较采用秩和检验，无序分类资料采用x2检验。α= 0.05。术后3、6、12个月数据与术前比较用Bonferroni校正检验水准，即P< 0.05/3= 0.017为差异具有统计学意义。
结 果
一、人组研究对象一般情况
共有123例患者进入本研究，其中化学治疗组85例、非化学治疗组38例，2组一般情况见表l。
二、OBC安全性评价结果
1.不良反应情况
化学治疗组患者发生的不良反应包括胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、造血系统毒性（白细胞减少、血小板减少）、外周神经毒性（肢体末端感觉障碍、感觉异常）、药物性肝损伤（血清转氨酶升高），见表2。
2.化学治疗组与非化学治疗组肝纤维化评估比较
2.1化学治疗组与非化学治疗组APRI的比较
术后3、6和12个月化学治疗组患者APRI分别为0.49±0.35、0.68±0.79、0.38±0.23，非化学治疗组为0.27±0.15、0.33±0.18、0.30±0.14，化学治疗组患者术后3、6和12个月APRI值均较化学治疗前升高（P均<0.017），非化学治疗组术前术后APRI比较差异无统计学意义（P均>0.017），组间比较差异有统计学意义（F交互效应=1.56，P交互效应> 0.05;F时间效应=2.43，P时间效应>0.05;F处理主效应=7.78，P处理主效应<0.05）。 2.2化学治疗组与非化学治疗组FIB-4的比较
术后3、6和12月化学治疗组患者FIB-4分别为2.15±1.06、2.70±1.78、1.73±0.81，非化学治疗组为1.83±1.16、1.87±0.80、1.56±0.60，化学治疗组患者术后3、6和12个月FIB-4值均较化学治疗前升高（P均< 0.017）。非化学治疗组术前术后FIB-4比较差异无统计学意义（P均>0.017），组间比较差异无统计学意义（F交互效应= 0.71，P交互效应< 0.05;F时间效应= 3.67，P时间效应<0.05;F处理主效应=1.55，P处理主效应> 0.05）。
因2组患者年龄不在同一水平，而年龄与FIB-4值呈正比，所以，当以非化学治疗组患者年龄对化学治疗组患者年龄进行标准化后，术后3、6和12个月化学治疗组患者标准化的FIB-4分别为2.66±1.50、3.17±2.34、1.87±1.97，尽管组间比较仍无统计学差异，但交互效应有统计学意义（F交互效应= 4.86，P交互效应<0.01;F时间效应=0.251，P时间效直>0.05;F处理主效应=1.65，P处理主效应> 0.05）。各个时间点分别对比2组时，术后6个月化学治疗组FIB-4值高于非化学治疗组（P<0.05），其余时间点与非化学治疗组比较差异无统计学意义。
2.3化学治疗组与非化学治疗组肝密度的比较
术后3、6和12个月化学治疗组患者肝密度分别为（ 62.87±5.43） Hu、（61.27±6.22） Hu、（ 59.19±9.23 ）Hu，非化学治疗组为（57.57 +5.52）Hu、（58.83 +6.09） Hu、（57.28±10.18） Hu，术后3、6个月时较术前增加（P均< 0.017），非化学治疗组术前术后肝密度比较差异无统计学意义（P均> 0.017），组间比较差异有统计学意义（F交互效应= 1.38，P交互效应>0.05;F时间效应= 0.97，P时间效应>0.05;F处理主效应=5.00，P处理主效应<0.05）。
2.4化学治疗组与非化学治疗组肝体积的比较
术后3、6和12个月化学治疗组患者肝体积分别为（ 970.05 +276.98） cm3、（ 1007.57±254.12） cm3、（1 004.51±225.97） cm3，非化学治疗组为（1 079.17±177.95） cm3、（1 006.43±199.50）cm3、（1 108.11±206.37） cm3，2組的术前术后组内比较差异均无统计学差异（P均> 0.017），组间比较差异亦无统计学意义（F 交互效应= 0.087，P交互效应> 0.05;F时间效应=0.05l，P时间效应>0.05;F处理主效应=1.094，P处理主效应>0.05）。
2.5化学治疗组与非化学治疗组脾体积的比较
术后3、6和12个月化学治疗组患者脾体积分别为（ 161.76±77.11） cm3、（ 179.38±96.28） cm3、（ 155.42±83.12） cm3，非化学治疗组为（ 178.43±60.04） cm3、（ 143.76±89.44） cm3、（ 173.08±83.25） cm3，化学治疗组脾体积在术后3、6个月较术前增加（P均<0.017），非化学治疗组则无明显变化，组间比较差异无统计学意义（F交互效应= 0.316，P交互效应>0.05;F时间效应=0.186，P时间效应>0.05;F处理主效应=0.362，P处理主效应>0.05）。
讨论
有研究表明，OBC可能会导致药物性肝损伤，甚至引发罕见的肝窦阻塞综合征[13-15]。本研究中化学治疗组患者不良反应分度集中在3度以下，各类不良反应发生率与文献报道相符，未发现肝窦阻塞综合征的患者，我们认为可能的原因是，一方面，肝窦阻塞综合征本身是相对罕见的疾病，我们的病例数量不足;另一方面，Ⅱ期结直肠癌患者术后化学治疗方案相对温和，治疗时间相对较短，奥沙利铂的最终累积剂量较低[16]。
Lu等[17]的研究表明，在小鼠体内，奥沙利铂除了可诱导小鼠急性肝损伤，还能增加肝脏内胶原沉积，加剧肝纤维化。本研究采用了APRI、FIB-4、肝密度、肝体积和脾体积综合评估奥沙利铂对患者肝纤维化的影响。结果显示，化学治疗后患者的APRI、FIB-4、肝密度和脾体积较化学治疗前升高/增大，于化学治疗结束时达到最大效应，在术后1年，肝密度和脾体积降至术前水平，APRI和FIB-4虽也有下降，但仍高于术前水平。总体比较，化学治疗后患者的APRI值和肝密度值高于未经化学治疗的患者，而化学治疗后患者的FIB-4在术后6个月，即化学治疗结束时，高于未经化学治疗的患者。
本研究的不足之处包括：①样本量较少，非化学治疗组患者的数量远少于化学治疗组患者数量，部分患者未能在随访的时间点完成所有的随访项目也导致符合标准的人组患者数量少;②为回顾性研究，有一定的选择偏倚。
综上所述，本研究明确了Ⅱ期结直肠癌术后使用OBC治疗的确会导致肝纤维化，且在化学治疗结束时达到峰值，但或可在术后1年内逐渐恢复。我们认为Ⅱ期结直肠癌术后使用OBC导致的肝纤维化可能可逆和具有自限性。 参考文献
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