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【摘要】 1897年德国化学家ＦｅｌｉｘＨｏｆｆｍａｎｎ博士首次合成出乙酰水杨酸引出了阿司匹林的经典传奇。阿司匹林是一种神奇的药物，大剂量服用可以消炎，中剂量服用可以镇痛，小剂量服用可以防止血小板凝结引发血管堵塞，同时可以有效地防止血栓。本文对药物阿司匹林的剂型作用及临床研究进行了综述：一方面通过对剂型的研究使阿司匹林发挥最佳药效减少不良反应，另一方面对阿司匹林的剂型发展趋势进行预测从而引起人们对阿司匹林剂型研究的重视，为使阿司匹林更好的发挥其神奇功效开发合适的剂型具有重要的理论和应用前景。
【关键词】 阿司匹林剂型肠溶剂
【中图分类号】R969.1【文献标识码】A【文章编号】1671-5160(2014)02-0202-01引言
由于损伤的血管内皮具有黏附与聚集的能力,血小板是生理性止血和动脉粥样硬化血栓形成的核心参与者。动脉粥样硬化斑块的突然破裂所引发的血小板黏附和聚集及凝血系统的激活,是机体维护脉管系统结构完整性的一种生理性防护反应,但过度的反应所产生的闭塞性血栓可以导致组织一过性缺血甚至坏死。目前的抗血小板药物从不同的环节干扰了血小板的活化或聚集,从而显著减少临床血栓事件。阿司匹林作为一种抗血小板药物已经被充分评估, 抗栓试验协作组对超过100个随机临床试验所做的荟萃分析显示,阿司匹林可以使血管性死亡减少15%、非致命性血管事件减少30%。
1阿司匹林的作用机制
细胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于细胞膜中。多种刺激因素可激活磷脂酶A,使花生四烯酸从膜磷脂中释放出来。游离的花生四烯酸在环氧化酶(COX)的作用下转变成前列腺素G2( PG G2 )和前列腺素H 2 ( PG H 2)。COX在体内有两种同工酶:CO X - 1与CO X-2 ,两者都作用于花生四烯酸产生相同的代谢产物PG G2和PG H 2。CO X - 1是结构酶,正常生理情况下即存在,主要介导生理性前列腺素类物质形成。COX - 2 是诱导酶,在炎性细胞因子的刺激下大量生成,主要存在于炎症部位,促使炎性前列腺素类物质的合成,可引起炎症反应、发热和疼痛。血小板内有血栓素A2( TXA2 )合成酶,可将COX的代谢产物PG H 2转变为T XA 2 ,有强烈的促血小板聚集作用。血管内皮细胞含有前列环素( PG I2)合成酶,能将COX的代谢产物PG H 2转变为 P GI 2 ,它是至今发现的活性最强的内源性血小板抑制剂, 能抑制A DP、胶原等诱导的血小板聚集和释放。血小板产生T XA 2 的与内皮细胞产生P GI 2的之间的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制。阿司匹林可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻断COX的催化位点与底物的结合,导致COX永久失活。血小板生成TXA2受到抑制。
2阿司匹林的药物代谢动力学
非肠溶阿司匹林在胃和小肠上段快速吸收,吸收后30~40分钟达血浆峰浓度,1小时后对血小板功能有明显的抑制作用。相反,肠溶阿司匹林在给药3~ 4小时后血浆浓度达峰。如果是肠溶片剂,又需快速起作用时药片须嚼服。阿司匹林的血浆半衰期是15 ~20分钟。虽然阿司匹林从循环中快速清除,但血小板的抑制作用持续血小板的整个生命周期。
3阿司匹林抵抗
阿司匹林抵抗被用来描述许多不同的现象，包括阿司匹林不能保护个体免受血栓并发症，不能导致出血时间延长，不能减少ＴＸＡ２产生在体外血小板功能检测中，不能达到预期的作用。从治疗学的角度来看确定阿司匹林抵抗是否能被增加剂量所克服是非常重要的。但遗憾的是没有多少直接针对此问题的研究数据。事实上是有些患者虽然长期服用阿司匹林但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是阿司匹林抵抗，治疗失败是所有药物治疗中常见的现象，如降脂药物或抗高血压药物。动脉血栓的形成有多重影响因素并且血小板血栓非引起所有血管时间的全部原因因而一种单一的预防措施仅能够预防所有血管时间的一部分，阿司匹林抵抗的机制及相关的临床问题象以血小板聚集率的检测来定义阿司匹林抵抗一样目前都尚未确定。没有一种检测血小板功能效果的指标，虽然越来越多的研究显示对阿司匹林反应性差的患者血栓事件增加但仅仅依靠血小板聚集率的测定就判断是否为阿司匹林抵抗并改变抗栓策，不仅缺乏循征医学证据，且带有一定风险。关于阿司匹林抵抗的定义机制及临床处理对策均需要更进一步的研究。
5阿司匹林的抗栓作用
5.1动脉粥样硬化血栓
从表面健康的低危患者到患有急性心肌梗死或急性缺血性中风的高危患者,阿司匹林已经在所有表现为动脉粥样硬化的人群中实验过,服用的时间短至几周,长至十几年。虽然这些实验中显示阿司匹林预防致命性和(或)非致命性血管事件有效,但风险和效益比在不同的临床背景下尚有一些不同。阿司匹林主要用于预防和治疗动脉粥样硬化血栓事件,动脉粥样硬化血栓风险越高的患者,服用阿司匹林的净获益就越大。随着血栓事件风险的降低,服用阿司匹林的净获益逐渐降低。但血栓事件风险低至何种水平长期服用阿司匹林不再受益,却是没有完全解决的问题。
5.2心房颤动
心房颤动是卒中的独立危险因素,单一心房颤动危险 因素可使卒中发生率增高3 ~ 4倍。大量试验证实抗栓治疗可有效降低患者卒中的发生,其中华法林钠的治疗效果明显比阿司匹林有效, 华法林钠可使卒中发生率降低约 60% , 阿司匹林使卒中发生率降低约22%。心力衰竭、高血压、年龄> 75 岁、糖尿病、既往卒中或一过性脑缺血发作( T I A )史为心房颤动患者发生脑卒中的5种危险因素。如果没有上述任何危险因素,心房颤动患者年卒中的发生率低于1% ,可单用阿司匹林( 75 ~150 mg/d)抗栓治疗;如果有前4个危险因素中的1个,年卒中的发生率约1.5% ,可选择阿司匹林或者华法林钠( INR2~3) 抗栓治疗;如果有卒中或T IA史或任何两个以上危险因素,年卒中的发生率> 2. 5% ,均应选择华法林钠(INR2~3)抗栓治疗。
6阿司匹林不良反应
阿司匹林的不良反应主要有出血并发症、胃肠道刺激症状、腹泻及皮疹等。阿司匹林引起的出血主要表现为肠胃道出血，对服用阿司匹林时出现胃肠道出血的患者，出血控制后抗血小板治疗可用氯吡格雷替代阿司匹林，减少阿司匹林剂量不能消除风险，但可以减少风险。７５ｍｇ/ｄ与１５０ｍｇ/ｄ相比胃肠道出血可减少３０％,与３００ｍｇ/比可减少４０％。对于既往有肠胃道出血病史或需要服用较大剂量阿司匹林的患者，家用胃黏膜保护剂、Ｈ２受体诘抗体剂或质子泵抑制剂有助于减少胃肠道出血并发症。
参考文献
[1]MANOJNS,JAMAESSB,ROBERT S.Chewable entericcoated aspirin tablets:US,10/961563[P],2006—04—13
【关键词】 阿司匹林剂型肠溶剂
【中图分类号】R969.1【文献标识码】A【文章编号】1671-5160(2014)02-0202-01引言
由于损伤的血管内皮具有黏附与聚集的能力,血小板是生理性止血和动脉粥样硬化血栓形成的核心参与者。动脉粥样硬化斑块的突然破裂所引发的血小板黏附和聚集及凝血系统的激活,是机体维护脉管系统结构完整性的一种生理性防护反应,但过度的反应所产生的闭塞性血栓可以导致组织一过性缺血甚至坏死。目前的抗血小板药物从不同的环节干扰了血小板的活化或聚集,从而显著减少临床血栓事件。阿司匹林作为一种抗血小板药物已经被充分评估, 抗栓试验协作组对超过100个随机临床试验所做的荟萃分析显示,阿司匹林可以使血管性死亡减少15%、非致命性血管事件减少30%。
1阿司匹林的作用机制
细胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于细胞膜中。多种刺激因素可激活磷脂酶A,使花生四烯酸从膜磷脂中释放出来。游离的花生四烯酸在环氧化酶(COX)的作用下转变成前列腺素G2( PG G2 )和前列腺素H 2 ( PG H 2)。COX在体内有两种同工酶:CO X - 1与CO X-2 ,两者都作用于花生四烯酸产生相同的代谢产物PG G2和PG H 2。CO X - 1是结构酶,正常生理情况下即存在,主要介导生理性前列腺素类物质形成。COX - 2 是诱导酶,在炎性细胞因子的刺激下大量生成,主要存在于炎症部位,促使炎性前列腺素类物质的合成,可引起炎症反应、发热和疼痛。血小板内有血栓素A2( TXA2 )合成酶,可将COX的代谢产物PG H 2转变为T XA 2 ,有强烈的促血小板聚集作用。血管内皮细胞含有前列环素( PG I2)合成酶,能将COX的代谢产物PG H 2转变为 P GI 2 ,它是至今发现的活性最强的内源性血小板抑制剂, 能抑制A DP、胶原等诱导的血小板聚集和释放。血小板产生T XA 2 的与内皮细胞产生P GI 2的之间的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制。阿司匹林可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻断COX的催化位点与底物的结合,导致COX永久失活。血小板生成TXA2受到抑制。
2阿司匹林的药物代谢动力学
非肠溶阿司匹林在胃和小肠上段快速吸收,吸收后30~40分钟达血浆峰浓度,1小时后对血小板功能有明显的抑制作用。相反,肠溶阿司匹林在给药3~ 4小时后血浆浓度达峰。如果是肠溶片剂,又需快速起作用时药片须嚼服。阿司匹林的血浆半衰期是15 ~20分钟。虽然阿司匹林从循环中快速清除,但血小板的抑制作用持续血小板的整个生命周期。
3阿司匹林抵抗
阿司匹林抵抗被用来描述许多不同的现象，包括阿司匹林不能保护个体免受血栓并发症，不能导致出血时间延长，不能减少ＴＸＡ２产生在体外血小板功能检测中，不能达到预期的作用。从治疗学的角度来看确定阿司匹林抵抗是否能被增加剂量所克服是非常重要的。但遗憾的是没有多少直接针对此问题的研究数据。事实上是有些患者虽然长期服用阿司匹林但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是阿司匹林抵抗，治疗失败是所有药物治疗中常见的现象，如降脂药物或抗高血压药物。动脉血栓的形成有多重影响因素并且血小板血栓非引起所有血管时间的全部原因因而一种单一的预防措施仅能够预防所有血管时间的一部分，阿司匹林抵抗的机制及相关的临床问题象以血小板聚集率的检测来定义阿司匹林抵抗一样目前都尚未确定。没有一种检测血小板功能效果的指标，虽然越来越多的研究显示对阿司匹林反应性差的患者血栓事件增加但仅仅依靠血小板聚集率的测定就判断是否为阿司匹林抵抗并改变抗栓策，不仅缺乏循征医学证据，且带有一定风险。关于阿司匹林抵抗的定义机制及临床处理对策均需要更进一步的研究。
5阿司匹林的抗栓作用
5.1动脉粥样硬化血栓
从表面健康的低危患者到患有急性心肌梗死或急性缺血性中风的高危患者,阿司匹林已经在所有表现为动脉粥样硬化的人群中实验过,服用的时间短至几周,长至十几年。虽然这些实验中显示阿司匹林预防致命性和(或)非致命性血管事件有效,但风险和效益比在不同的临床背景下尚有一些不同。阿司匹林主要用于预防和治疗动脉粥样硬化血栓事件,动脉粥样硬化血栓风险越高的患者,服用阿司匹林的净获益就越大。随着血栓事件风险的降低,服用阿司匹林的净获益逐渐降低。但血栓事件风险低至何种水平长期服用阿司匹林不再受益,却是没有完全解决的问题。
5.2心房颤动
心房颤动是卒中的独立危险因素,单一心房颤动危险 因素可使卒中发生率增高3 ~ 4倍。大量试验证实抗栓治疗可有效降低患者卒中的发生,其中华法林钠的治疗效果明显比阿司匹林有效, 华法林钠可使卒中发生率降低约 60% , 阿司匹林使卒中发生率降低约22%。心力衰竭、高血压、年龄> 75 岁、糖尿病、既往卒中或一过性脑缺血发作( T I A )史为心房颤动患者发生脑卒中的5种危险因素。如果没有上述任何危险因素,心房颤动患者年卒中的发生率低于1% ,可单用阿司匹林( 75 ~150 mg/d)抗栓治疗;如果有前4个危险因素中的1个,年卒中的发生率约1.5% ,可选择阿司匹林或者华法林钠( INR2~3) 抗栓治疗;如果有卒中或T IA史或任何两个以上危险因素,年卒中的发生率> 2. 5% ,均应选择华法林钠(INR2~3)抗栓治疗。
6阿司匹林不良反应
阿司匹林的不良反应主要有出血并发症、胃肠道刺激症状、腹泻及皮疹等。阿司匹林引起的出血主要表现为肠胃道出血，对服用阿司匹林时出现胃肠道出血的患者，出血控制后抗血小板治疗可用氯吡格雷替代阿司匹林，减少阿司匹林剂量不能消除风险，但可以减少风险。７５ｍｇ/ｄ与１５０ｍｇ/ｄ相比胃肠道出血可减少３０％,与３００ｍｇ/比可减少４０％。对于既往有肠胃道出血病史或需要服用较大剂量阿司匹林的患者，家用胃黏膜保护剂、Ｈ２受体诘抗体剂或质子泵抑制剂有助于减少胃肠道出血并发症。
参考文献
[1]MANOJNS,JAMAESSB,ROBERT S.Chewable entericcoated aspirin tablets:US,10/961563[P],2006—04—13