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摘要：结直肠癌是发迭国家及发展中国家高发病率和高死亡率的恶性痰病。辅助化疗是结直肠癌综合治疗的重要组成部分。今年来，结直肠癌辅助化疗涌现了许多新观念，取得了许多新进展。本文对此进行全面阐述，以指导临床上合理应用辅助化疗，提高结直肠癌的疗效，延长患者的生存期，改善生活质量。
关键词：结直肠癌 化学治疗
【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】1008—1879(2010)02—0049—02
结直肠癌是发达国家及发展中国家高发病率的恶性疚病。在1997年至2002接近280万人被诊断为结直肠癌。2001年到2005年，在美国，每年的进展期结直肠癌发生率仍然是全世界最高。主要的死亡原因是原发灶的远处转移，其中的20％～70％是肝转移，10％—20％为肺转移。因其较高的发病率和死亡率，许多国家特别是西方国家仍然把结直肠癌作为重点癌症进行研究。
随着早期的辅助诊断技术、手术术式选择以及术后护理，围手术期的辅助放化疗方案的提高和日趋合理，结直肠癌的预后有了较大的改善。对于微小病灶以及早期远处转移的病历，辅助化疗的选择起到了关键作用。因此，结直肠癌辅助化疗的研究引起了医疗工作者的关注和重视。
1 结直肠癌辅助化疗现状
结直肠癌辅助化疗始于20世纪50年代中期，最早的随机研究是由美国退伍军人管理局肿瘤外科组提出，应用噻替哌辅助结直肠癌手术治疗，比较术后加与不加噻替哌患者的5年生存率。至1961年和1962年发表了两项多中心随机研究结果，总例数达1750例。两项临床试验证明噻替哌对提高结直肠癌生存率无效，但对之后化疗药物的多中心随机临床试验的建立起到了深远影响。1988年，Buyse等作出第一个结肠癌辅助化疗的荟萃分析，总病例数达6800，包括17个各种类型化疗的随机试验。研究表明5—FU(5氟尿嘧啶)辅助化疗使结肠癌5年生存率提高了2.3％～5.7，但不能说明5—FU可作为结肠癌标准治疗方案。
1.1依立替康。2000年3月，基于一个随机的多中心三组实验，将包括依立替康和FU／LV在内的IFL方案批准为治疗转移性结直肠癌的一线化疗策略。683例患者被随机给予依立替康治疗，每周125mg／m2，连给4周，每6周间隔一次，同时按照Mayo表给予FU／LV，另将依立替康作为独立因子联合FU，500mg／m2，连给4周，每6周间隔一次，对照组有效反应率、病情进展时间及生存期分别为21％、4.2个月和12个月，与单独应用依立替康组是一样的。用IFL方案有效反应率为39％，病情进展时间为7个月，而生存率为14.4个月。
依利康唑的毒副作用主要表現为急性或延迟性腹泻，可导致机体大量失液，使得60天死亡率增加，这就迫使药品制造商在用药或用药后留心并花更多的精力采取措施来控制腹泻，而服药后检测水电解质平衡则是必需的。
1.2奥沙利铂。与其他铂类化合物不同，奥沙利铂在人类移植性肿瘤及对顺铂或卡铂耐药的结肠癌细胞株表现出了强大的活性。
De Gramont比较了FU／LV和在此基础上加用奥沙利铂两种方案，按照de Gramont给药法，即奥沙利铂85rag／m2，第一天，每两周间隔一次，结果FOLFOX和FU／LV组有效反应率为49％、22％，无病情进展时间分别为8.9个月和5.9个月，中位生存期分别为15.9个月和14.7个月。
奥沙利铂主要的副作用表现为感觉神经方面。包括大约在80％病人中出现的急性感觉缺失及远端肢体的麻木和针剌感。这些症状通常是轻微和短暂的，但可由寒冷诱发加重，比如喝冷饮。口角或周围神经针刺感的出现不足2％，但这有时让人非常沮丧。慢性的神经性病变一般与剂量相关，当剂量增至850mg／m2时可导致神经元Ⅲ级毒性反应。在用阻断性药物几个月后，上述症状通常都会缓解。
1.3卡培他滨。在各种方案中FU的给药时通常都需要静置、长时间及留置静脉导管，期还需要频繁护理及观察，而许多相关并发症都与此相关。口服的氟嘧啶，即卡培他滨，与FU相比它实现了三步转变，与传统的静脉输注化疗相比，它达到了较高的血药浓度和药效，为患者提供了极大的便利，同时其副作用可被接受。其主要的毒性反应为手足综合症，这一点与静脉输注的FU相同。但是自从初始剂量由每天2500mg／m2减至2000mg／m2后，此并发症出现的频率已大为降低。
有一项实验联合卡培他滨每天1000mg／m2，连服14天，休息7天后，再联合奥沙利铂130mg／m2第一天2小时输完，每三周间隔一次，结果是有效反应率为45％，无病情进展时间为7.6个月及平均生存期为19.5个月。Ⅲ期毒性反应包括中性粒细胞减少症(7％)，恶心、呕吐(13％)，腹泻(16％)及神经病变(16％)。
1.4西妥昔单抗。西妥昔单抗是一种表皮生长因子嵌合型的单克隆抗体，通过在肿瘤细胞表面与受体结合，从而抑制表皮生长因子及转化生长因子α与其受体的结合及信号转导活性，同时与放疗具有协同作用。针对依立替康效果不佳的临床试验中，比较了西妥昔单抗及西妥昔单抗合并依立替康治疗转移性结肠癌合并EGFR阳性的病例的效果，西妥昔单抗初始剂量为400mg／m2静脉输注，之后每周250mg／m2，联合依利康唑也使用上述相同的剂量，直至病情进展。西妥昔单抗单独组与联合组比较有效反应率分别为11％、23％。无病情进展时间分别为1.5个月和4.5个月，平均生存期分别为6.9个月和9.4个月。
1.5其它。免疫组化显示结直肠癌中COX一2呈过表达，尤其是在那些较大的肿瘤及进展期病变中更为明显。这些结果使COX—2成为结肠癌治疗靶点成为可能。目前的大宗临床试验正在将COX—2抑制剂和抑制的一些抗肿瘤药物单独或联合使用，以明确其在治疗肿瘤转移及化疗辅助治疗中的作用。
另外一些工作正尝试将化疗与生物反应调节剂结合，出现了多种因子联合的临床试验，包括主要的两种联合式FOLFOX和依立替康、FU／LV以及其他一些卡培他滨联合西妥昔单抗、BV剂COX—2抑制剂的二联或三联试验。
2 问题与展望
回顾结肠癌辅助化疗的发展使人们充满信心迎接未来，寻找更有效、毒性更低的新药，新药的研制针对不同的靶点、不同的发展阶段；联合化疗的组合更多、更合理经济。尽管辅助化疗在结直肠癌的作用已经确定，但不同情况下的最佳方案仍未确定，对于如何联合新型的靶向药物、治疗持续的时间以及哪种药物对患者而言是最佳选择等问题，仍需要进一步的临床随机对照试验的验证。
关键词：结直肠癌 化学治疗
【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】1008—1879(2010)02—0049—02
结直肠癌是发达国家及发展中国家高发病率的恶性疚病。在1997年至2002接近280万人被诊断为结直肠癌。2001年到2005年，在美国，每年的进展期结直肠癌发生率仍然是全世界最高。主要的死亡原因是原发灶的远处转移，其中的20％～70％是肝转移，10％—20％为肺转移。因其较高的发病率和死亡率，许多国家特别是西方国家仍然把结直肠癌作为重点癌症进行研究。
随着早期的辅助诊断技术、手术术式选择以及术后护理，围手术期的辅助放化疗方案的提高和日趋合理，结直肠癌的预后有了较大的改善。对于微小病灶以及早期远处转移的病历，辅助化疗的选择起到了关键作用。因此，结直肠癌辅助化疗的研究引起了医疗工作者的关注和重视。
1 结直肠癌辅助化疗现状
结直肠癌辅助化疗始于20世纪50年代中期，最早的随机研究是由美国退伍军人管理局肿瘤外科组提出，应用噻替哌辅助结直肠癌手术治疗，比较术后加与不加噻替哌患者的5年生存率。至1961年和1962年发表了两项多中心随机研究结果，总例数达1750例。两项临床试验证明噻替哌对提高结直肠癌生存率无效，但对之后化疗药物的多中心随机临床试验的建立起到了深远影响。1988年，Buyse等作出第一个结肠癌辅助化疗的荟萃分析，总病例数达6800，包括17个各种类型化疗的随机试验。研究表明5—FU(5氟尿嘧啶)辅助化疗使结肠癌5年生存率提高了2.3％～5.7，但不能说明5—FU可作为结肠癌标准治疗方案。
1.1依立替康。2000年3月，基于一个随机的多中心三组实验，将包括依立替康和FU／LV在内的IFL方案批准为治疗转移性结直肠癌的一线化疗策略。683例患者被随机给予依立替康治疗，每周125mg／m2，连给4周，每6周间隔一次，同时按照Mayo表给予FU／LV，另将依立替康作为独立因子联合FU，500mg／m2，连给4周，每6周间隔一次，对照组有效反应率、病情进展时间及生存期分别为21％、4.2个月和12个月，与单独应用依立替康组是一样的。用IFL方案有效反应率为39％，病情进展时间为7个月，而生存率为14.4个月。
依利康唑的毒副作用主要表現为急性或延迟性腹泻，可导致机体大量失液，使得60天死亡率增加，这就迫使药品制造商在用药或用药后留心并花更多的精力采取措施来控制腹泻，而服药后检测水电解质平衡则是必需的。
1.2奥沙利铂。与其他铂类化合物不同，奥沙利铂在人类移植性肿瘤及对顺铂或卡铂耐药的结肠癌细胞株表现出了强大的活性。
De Gramont比较了FU／LV和在此基础上加用奥沙利铂两种方案，按照de Gramont给药法，即奥沙利铂85rag／m2，第一天，每两周间隔一次，结果FOLFOX和FU／LV组有效反应率为49％、22％，无病情进展时间分别为8.9个月和5.9个月，中位生存期分别为15.9个月和14.7个月。
奥沙利铂主要的副作用表现为感觉神经方面。包括大约在80％病人中出现的急性感觉缺失及远端肢体的麻木和针剌感。这些症状通常是轻微和短暂的，但可由寒冷诱发加重，比如喝冷饮。口角或周围神经针刺感的出现不足2％，但这有时让人非常沮丧。慢性的神经性病变一般与剂量相关，当剂量增至850mg／m2时可导致神经元Ⅲ级毒性反应。在用阻断性药物几个月后，上述症状通常都会缓解。
1.3卡培他滨。在各种方案中FU的给药时通常都需要静置、长时间及留置静脉导管，期还需要频繁护理及观察，而许多相关并发症都与此相关。口服的氟嘧啶，即卡培他滨，与FU相比它实现了三步转变，与传统的静脉输注化疗相比，它达到了较高的血药浓度和药效，为患者提供了极大的便利，同时其副作用可被接受。其主要的毒性反应为手足综合症，这一点与静脉输注的FU相同。但是自从初始剂量由每天2500mg／m2减至2000mg／m2后，此并发症出现的频率已大为降低。
有一项实验联合卡培他滨每天1000mg／m2，连服14天，休息7天后，再联合奥沙利铂130mg／m2第一天2小时输完，每三周间隔一次，结果是有效反应率为45％，无病情进展时间为7.6个月及平均生存期为19.5个月。Ⅲ期毒性反应包括中性粒细胞减少症(7％)，恶心、呕吐(13％)，腹泻(16％)及神经病变(16％)。
1.4西妥昔单抗。西妥昔单抗是一种表皮生长因子嵌合型的单克隆抗体，通过在肿瘤细胞表面与受体结合，从而抑制表皮生长因子及转化生长因子α与其受体的结合及信号转导活性，同时与放疗具有协同作用。针对依立替康效果不佳的临床试验中，比较了西妥昔单抗及西妥昔单抗合并依立替康治疗转移性结肠癌合并EGFR阳性的病例的效果，西妥昔单抗初始剂量为400mg／m2静脉输注，之后每周250mg／m2，联合依利康唑也使用上述相同的剂量，直至病情进展。西妥昔单抗单独组与联合组比较有效反应率分别为11％、23％。无病情进展时间分别为1.5个月和4.5个月，平均生存期分别为6.9个月和9.4个月。
1.5其它。免疫组化显示结直肠癌中COX一2呈过表达，尤其是在那些较大的肿瘤及进展期病变中更为明显。这些结果使COX—2成为结肠癌治疗靶点成为可能。目前的大宗临床试验正在将COX—2抑制剂和抑制的一些抗肿瘤药物单独或联合使用，以明确其在治疗肿瘤转移及化疗辅助治疗中的作用。
另外一些工作正尝试将化疗与生物反应调节剂结合，出现了多种因子联合的临床试验，包括主要的两种联合式FOLFOX和依立替康、FU／LV以及其他一些卡培他滨联合西妥昔单抗、BV剂COX—2抑制剂的二联或三联试验。
2 问题与展望
回顾结肠癌辅助化疗的发展使人们充满信心迎接未来，寻找更有效、毒性更低的新药，新药的研制针对不同的靶点、不同的发展阶段；联合化疗的组合更多、更合理经济。尽管辅助化疗在结直肠癌的作用已经确定，但不同情况下的最佳方案仍未确定，对于如何联合新型的靶向药物、治疗持续的时间以及哪种药物对患者而言是最佳选择等问题，仍需要进一步的临床随机对照试验的验证。