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[摘要] 目的 观察沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤的疗效及不良反应。方法 25例多发性骨髓瘤患者用沙利度胺联合VAD方案治疗,沙利度胺起始剂量为50mg,每周递增50mg,最大剂量为200mg,持续12周以上;VAD方案:长春新碱1日0.4mg/d,第1～4天;多柔比星9mg/(m2·d),第1～4天;地塞米松20mg/(m2·d)第1～4天,第9～12天,第17～20天,28d为1个疗程。结果 25例患者中,总有效率68%(17/25),3年生存率80%(20/25),3年无事件生存率60%(15/25)。毒副反应主要有嗜睡、便秘、皮疹等。结论 沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤具有不良反应少、耐受性好、疗效明显等优点。
[关键词] 多发性骨髓瘤;沙利度胺;VAD化疗方案
[中图分类号] R733.3;R730.53[文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)34-132-02
多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆增生性疾病,发病率约占所有癌症的1%,占造血系统肿瘤的10%,目前仍缺乏彻底根治手段。因此,尽量减少治疗相关毒性以及改善患者生活质量在多发性骨髓瘤整体治疗选择中具有重要意义。沙利度胺通过抑制血管新生、减少白细胞介素-6的产生等机制,具有抗骨髓瘤作用,近年来广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗。为了探讨沙利度胺治疗多发性骨髓瘤患者的疗效及安全性,对我院25例应用沙利多胺治疗的多发性骨髓瘤患者的临床资料进行了总结,评估不同方案治疗多发性骨髓瘤的效果,为沙利度胺的临床应用提供参考。
1材料与方法
1.1病例资料
病例为我院2004年6月～2009年6月多发性骨髓瘤住院病人50例,2006年6月之前为VAD组25例,2006年6月之后为沙利度胺联合VAD组25例。诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》[1]。两组病人在年龄、性别、实验室检查及骨髓瘤细胞浸润等方面比较差异无统计学意义。
1.2治疗方法
25例多发性骨髓瘤患者采用标准VAD方案:长春新碱1日0.4mg/24h,第1～4天;多柔比星9mg/(m2·d),第1～4天;地塞米松20mg/(m2·d)第1～4天,第9～12天,第17～20天,间歇4周。25例患者在采用VAD方案治疗的基础上口服沙利度胺(每片25mg),初始剂量为50mg,每日1次,睡前顿服,以后每周递增50mg,直至一日150～200mg。
1.3疗效评价标准
以张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》为标准。
1.4检测指标及评价方法
总有效率、3年生存率、3年无事件生存率。两组在效率的比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组疗效比较
VAD方案组25例完全缓解(CR)2例,接近完全缓解(nCR)4例;部分缓解(PR)10例,总有效率64%(16/25);3年生存率40%(10/25),3年无事件生存率24%(6/25)。沙利度胺联合VAD 25例完全缓解(CR)2例;接近完全缓解(nCR)5例;部分缓解(PR)10例,总有效率68%(17/25);3年生存率80%(20/25),3年无事件生存率60%(15/25)。见表1～3。
2.2两组毒副反应比较
单用VAD方案组发生嗜睡3例、便秘7例、皮疹4例、静脉血栓1例、周围神经病变11例、水肿9例、疲劳3例;沙利度胺联合VAD方案组发生嗜睡19例、便秘8例、皮疹2例、静脉血栓2例、周围神经病变15例、水肿6例、震颤1例等,均可耐受。
3讨论
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓浆细胞恶性克隆性疾病,其发生发展的因素非常复杂。其中骨髓微环境为骨髓瘤细胞的增生提供了营养和细胞因子的支持,所以针对骨髓微环境的生物学靶向治疗已成为多发性骨髓瘤治疗的重要手段。沙利度胺通过干扰骨髓瘤细胞与骨髓基质相互作用、抑制细胞因子的分泌、抗血管新生活性以及免疫调节作用,具有明显的抗骨髓瘤活性[2]。沙利度胺治疗MM具有以下机制:(1)抗血管新生作用。直接抑制内皮细胞的生长,并抑制与血管生成有关的血管新生;正性调控于血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(BFGF),抑制血管生成,促进新生血管凋亡。(2)直接作用骨髓瘤细胞。通过自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制骨髓瘤细胞杀伤肿瘤细胞。(3)调节细胞因子的分泌。调节黏附分子的表达,有效地干扰多发性骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用。(4)免疫调节作用。刺激细胞毒性T淋巴细胞(CTL)细胞的增生,促进白介素(IL-2)和干扰素(IFN-α)的分泌;增强杀伤细胞对瘤细胞的杀伤力,增强其对抗骨髓瘤细胞的活性与数量。(5)对骨髓瘤细胞基因的影响。应用基因表达谱发现沙利度胺治疗前后的骨髓瘤细胞有55个基因表达差异[3]。因此沙利度胺广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗。
对本院50例多发性骨髓瘤患者治疗分析显示,沙利度胺联合VAD方案组总有效率68%,与单一VAD治疗组总有效率64%比较,无统计学差异;3年生存率,沙利度胺联合VAD组80%与VAD组40%比较有统计学差异;3年无事件生存率沙利度胺联合VAD组60%与VAD组24%比较有统计学差异。沙利度胺的主要不良反应为嗜睡、便秘、皮疹、静脉血栓、周围神经病变、水肿等,本组观察到的上述不良反应以便秘、周围神经病变和嗜睡为多见。沙利度胺的不良反应程度均可耐受,相应对症治疗后,症状可以缓解,不影响治疗。
国内外多个临床中心对于如何应用沙利度胺治疗多发性骨髓瘤患者进行了多次探讨。天津中国医学科学院血液学研究所、血液病医院分析我国102例多发性骨髓瘤患者应用沙利度胺单药或联合化疗均有疗效,累及用药时间达6个月者可以显著提高总体生存期[4]。
本研究结果显示,沙利度胺联合VAD方案组治疗效果优于VAD方案组,证实沙利度胺与VAD方案在化疗中有协同作用,且副作用小,病人可耐受。
综上所述,沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤患者疗效优于单一VAD方案,建议多发性骨髓瘤患者尽早应用沙利度胺,安全性好,应在临床上推广使用。
[参考文献]
[1] 张之南,沈悌. 血液病诊断及疗效标准[S]. 第2版. 北京:科学出版社,1998:373-380.
[2] Ferrara JL,Reddy P. Pathophysiology of graft-versus-host disease[J]. Semin Hematol,2006,43:3-10.
[3] Nelson BH,Willreford DM. Biology of the interleukin-2 receptor[J]. Adv Immunol,1998,70:1-81.
[4] 漆佩静,王亚非,李业楠,等. 沙利度胺治疗102例多发性骨髓瘤患者的临床研究[J]. 中华血液学杂志,2008,29:226-229.
(收稿日期:2009-09-14)
[关键词] 多发性骨髓瘤;沙利度胺;VAD化疗方案
[中图分类号] R733.3;R730.53[文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)34-132-02
多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆增生性疾病,发病率约占所有癌症的1%,占造血系统肿瘤的10%,目前仍缺乏彻底根治手段。因此,尽量减少治疗相关毒性以及改善患者生活质量在多发性骨髓瘤整体治疗选择中具有重要意义。沙利度胺通过抑制血管新生、减少白细胞介素-6的产生等机制,具有抗骨髓瘤作用,近年来广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗。为了探讨沙利度胺治疗多发性骨髓瘤患者的疗效及安全性,对我院25例应用沙利多胺治疗的多发性骨髓瘤患者的临床资料进行了总结,评估不同方案治疗多发性骨髓瘤的效果,为沙利度胺的临床应用提供参考。
1材料与方法
1.1病例资料
病例为我院2004年6月～2009年6月多发性骨髓瘤住院病人50例,2006年6月之前为VAD组25例,2006年6月之后为沙利度胺联合VAD组25例。诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》[1]。两组病人在年龄、性别、实验室检查及骨髓瘤细胞浸润等方面比较差异无统计学意义。
1.2治疗方法
25例多发性骨髓瘤患者采用标准VAD方案:长春新碱1日0.4mg/24h,第1～4天;多柔比星9mg/(m2·d),第1～4天;地塞米松20mg/(m2·d)第1～4天,第9～12天,第17～20天,间歇4周。25例患者在采用VAD方案治疗的基础上口服沙利度胺(每片25mg),初始剂量为50mg,每日1次,睡前顿服,以后每周递增50mg,直至一日150～200mg。
1.3疗效评价标准
以张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》为标准。
1.4检测指标及评价方法
总有效率、3年生存率、3年无事件生存率。两组在效率的比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组疗效比较
VAD方案组25例完全缓解(CR)2例,接近完全缓解(nCR)4例;部分缓解(PR)10例,总有效率64%(16/25);3年生存率40%(10/25),3年无事件生存率24%(6/25)。沙利度胺联合VAD 25例完全缓解(CR)2例;接近完全缓解(nCR)5例;部分缓解(PR)10例,总有效率68%(17/25);3年生存率80%(20/25),3年无事件生存率60%(15/25)。见表1～3。
2.2两组毒副反应比较
单用VAD方案组发生嗜睡3例、便秘7例、皮疹4例、静脉血栓1例、周围神经病变11例、水肿9例、疲劳3例;沙利度胺联合VAD方案组发生嗜睡19例、便秘8例、皮疹2例、静脉血栓2例、周围神经病变15例、水肿6例、震颤1例等,均可耐受。
3讨论
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓浆细胞恶性克隆性疾病,其发生发展的因素非常复杂。其中骨髓微环境为骨髓瘤细胞的增生提供了营养和细胞因子的支持,所以针对骨髓微环境的生物学靶向治疗已成为多发性骨髓瘤治疗的重要手段。沙利度胺通过干扰骨髓瘤细胞与骨髓基质相互作用、抑制细胞因子的分泌、抗血管新生活性以及免疫调节作用,具有明显的抗骨髓瘤活性[2]。沙利度胺治疗MM具有以下机制:(1)抗血管新生作用。直接抑制内皮细胞的生长,并抑制与血管生成有关的血管新生;正性调控于血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(BFGF),抑制血管生成,促进新生血管凋亡。(2)直接作用骨髓瘤细胞。通过自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制骨髓瘤细胞杀伤肿瘤细胞。(3)调节细胞因子的分泌。调节黏附分子的表达,有效地干扰多发性骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用。(4)免疫调节作用。刺激细胞毒性T淋巴细胞(CTL)细胞的增生,促进白介素(IL-2)和干扰素(IFN-α)的分泌;增强杀伤细胞对瘤细胞的杀伤力,增强其对抗骨髓瘤细胞的活性与数量。(5)对骨髓瘤细胞基因的影响。应用基因表达谱发现沙利度胺治疗前后的骨髓瘤细胞有55个基因表达差异[3]。因此沙利度胺广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗。
对本院50例多发性骨髓瘤患者治疗分析显示,沙利度胺联合VAD方案组总有效率68%,与单一VAD治疗组总有效率64%比较,无统计学差异;3年生存率,沙利度胺联合VAD组80%与VAD组40%比较有统计学差异;3年无事件生存率沙利度胺联合VAD组60%与VAD组24%比较有统计学差异。沙利度胺的主要不良反应为嗜睡、便秘、皮疹、静脉血栓、周围神经病变、水肿等,本组观察到的上述不良反应以便秘、周围神经病变和嗜睡为多见。沙利度胺的不良反应程度均可耐受,相应对症治疗后,症状可以缓解,不影响治疗。
国内外多个临床中心对于如何应用沙利度胺治疗多发性骨髓瘤患者进行了多次探讨。天津中国医学科学院血液学研究所、血液病医院分析我国102例多发性骨髓瘤患者应用沙利度胺单药或联合化疗均有疗效,累及用药时间达6个月者可以显著提高总体生存期[4]。
本研究结果显示,沙利度胺联合VAD方案组治疗效果优于VAD方案组,证实沙利度胺与VAD方案在化疗中有协同作用,且副作用小,病人可耐受。
综上所述,沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤患者疗效优于单一VAD方案,建议多发性骨髓瘤患者尽早应用沙利度胺,安全性好,应在临床上推广使用。
[参考文献]
[1] 张之南,沈悌. 血液病诊断及疗效标准[S]. 第2版. 北京:科学出版社,1998:373-380.
[2] Ferrara JL,Reddy P. Pathophysiology of graft-versus-host disease[J]. Semin Hematol,2006,43:3-10.
[3] Nelson BH,Willreford DM. Biology of the interleukin-2 receptor[J]. Adv Immunol,1998,70:1-81.
[4] 漆佩静,王亚非,李业楠,等. 沙利度胺治疗102例多发性骨髓瘤患者的临床研究[J]. 中华血液学杂志,2008,29:226-229.
(收稿日期:2009-09-14)