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【摘要】 目的：探讨皮损内注射得宝松规律性停药对治疗瘢痕疙瘩临床效果的影响。方法：选择2007年1月-2014年12月期间到本院就诊的符合瘢痕疙瘩诊断的患者156例，采用随机数字表法将其分成A、B两组，A组为试验组共81例，B组为对照组共75例。A组在瘢痕疙瘩皮损内注射，采取逐渐减少浓度的方法规律停药；B组采用常规疗程停药方法。观察6个月，评估两组患者治疗效果及复发情况。结果：两组在治疗后1个月与治疗后6个月效果差异均无统计学意义（P>O.01）；治疗组复发率低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P 【关键词】 瘢痕疙瘩； 得宝松； 皮损内注射； 治疗效果
【Abstract】 Objective：To research the effect of regular withdrawal of Compound Betamethasone in treating keloid by intralesional injection.Method：A total of 156 patients with keloid in our hospital from January 2007 to December 2014 were selected and randomly divided into two groups.There were 81 cases in the experimental group（group A） and 75 cases in the control group（group B）.Compound Betamethasone was injected into the keloid lesions of the patients in group A and the drug concentration was gradually decreased in the treatment，while the drug was withdrawn routinely in group B.The therapeutic effect and recurrence rate were compared between the two groups.Result：One month and six months after the treatment，the effect of the two groups had no statistical difference（P>0.01）.The recurrence rate of group A was lower than that of group B，the difference was statistically significant（P<0.01）.Conclusion：Regular withdrawal of Compound Betamethasone can reduce the recurrence rate in the treatment of keloid.
【Key words】 Keloid； Compound Betamethasone； Intralesional injection； Therapeutic effect
First-author’s address：The People’s Hospital of Dongguan City，Dongguan 523059，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.21.020
皮损内注射糖皮质激素是治疗瘢痕疙瘩的最简单及常用的方法之一，但是临床上其复发率高是该方法应用的瓶颈。为了减少瘢痕疙瘩的复发，本研究对皮损内注射得宝松治疗胸前瘢痕疙瘩，并采用逐步降低注射浓度缓慢停药的方法进行了初步探索。为了明确该方法的可行性及临床效果，笔者对156例患者进行了观察比较，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2007年1月-2014年12月期间到本院就诊的符合瘢痕疙瘩诊断的患者156例，其中男61例（39.1%），女95例（60.9%）。年龄（34.56±6.67）岁，病程（3.31±0.27）年。病变位于前胸部79例（50.6%），其次肩部38例（24.4%），背部19例（12.2%），上肢12例（7.7%），其他8例（5.1%）。采用随机数字表法将所选患者分成A、B两组，A组为试验组共81例，B组为对照组共75例。两组患者性别、年龄、病程及瘢痕疙瘩面积等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入及排除标准 纳入标准：采用1992年Darzi确定的瘢痕疙瘩的诊断标准[1]。瘢痕疙瘩处于增生期，质地硬，颜色微红，面积均小于3 cm2，其病程为2～6年。排除标准：（1）治疗前曾做手术切除或1个月内皮损局部注射激素；（2）妊娠或哺乳期妇女；（3）伴有高血压、糖尿病、严重心脏病、严重肝肾功能不全或有类固醇激素禁忌证；（4）未控制的病毒、细菌、真菌感染；（5）局部皮肤感染破溃或其他泛发性皮肤病；（6）对本研究中的药物过敏；（7）不能按期随访或不配合本试验。
1.3 方法
1.3.1 药物及材料 复方倍他米松（商品名：得宝松，杭州默沙东制药有限公司）（含5 mg倍他米松二丙酸酯及2 mg倍他米松磷酸钠）规格：注射器采用5 mL注射器配6号针头。LX-A邵氏A硬度计（上海九量五金有限公司）；疼痛视觉模拟评分尺（visual analogue scale，VAS，北京清华紫光制药厂）。
1.3.2 治疗方法 对患者进行得宝松皮损内注射，注射方法参考文献[2]中的方法，使之呈苍白色并稍隆起，采用边退边注的方法。Gupta等[3]强调针头刺入不宜过深，以注射到皮损内真皮中间为宜，避免表皮不可逆的萎缩，并以注射至瘢痕组织表面微发白为最佳。可以多点注射，将药均匀注入瘢痕组织内，用手按压瘢痕组织周边3～5 min，减少药物向周围组织扩散。每4周注射1次，连续注射5次，试验组首先用1 mL得宝松注射液加1 mL 0.9%氯化钠溶液于瘢痕疙瘩皮损内注射，注射第4次开始逐渐减低注射药物浓度，第4次注射1 mL得宝松注射液加3 mL 0.9%氯化钠溶液，第5次注射1 mL得宝松注射液加7 mL 0.9%氯化钠溶液，再停药。对照组采用1 mL得宝松注射液加1 mL 0.9%氯化钠溶液稀释后自瘢痕表面注入其内。注射完成后采用Sawada等[4]的建议配合疤一贴局部外敷3个月。注射治疗完成后随访观察6个月。注意事项：每次得宝松注射总量不得超过1 mL，单位面积剂量不超过0.2 mL/cm2。 1.4 观察指标
1.4.1 治疗效果 硬度的测量：利用硬度计对瘢痕疙瘩的硬度进行测量，分别测量瘢痕疙瘩的中间及上下左右5个点，取平均值。痛痒觉的评估：采用疼痛视觉模拟评分尺对患者的痛痒感觉进行量化评分。自我评价：让患者自己对治疗前后瘢痕整体改善的情况做量化评分，具体参考痛痒觉评分原理。记录治疗前及治疗5次完成后1个月及6个月的硬度、痛痒及自我评价方面数值。根据各个指标改善率的区间范围，采用四分法进行划分，并分别赋予0、1、2、3分，分值越大代表疗效越显著，具体方法参考文献[4-5]，见表1。结合表1计算3项指标总积分，按总积分进行疗效评定，评定标准：（1）治愈：7～9分；（2）显效：4～6分；（3）有效：1～3分；（4）无效：0分[3]。
1.4.2 复发率 治疗结束6个月后，随访患者，记录两组患者的复发例数。复发界定标准：治疗结束后1个月时的疗效评估的总积分减去6个月后的疗效评估的总积分，其差值大于3分即被认为复发。复发率（%）=复发例数/总有效例数×100%。
1.5 统计学处理 使用SPSS 19.0统计软件进行数据资料分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.01表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效比较 治疗结束后1个月两组总构成比比较差异无统计学意义（字2=0.134，P>0.01）。治疗结束后6个月两组总构成比比较差异无统计学意义（字2=0.002，P>0.01）。
3 讨论
瘢痕疙瘩是临床上常见的一种以皮肤结缔组织增生和侵袭性生长为主要特征的病理性瘢痕，因其持续性生长及局部痛痒不适从而严重的影响了患者的生活质量，但是其发病机理目前仍然不清楚，临床上尚无行之有效的预防措施及根治方法，因此瘢痕疙瘩的治疗仍然是整形外科的一大难题之一。皮损内注射药物治疗仍然是最简单有效、应用最广泛的一线治疗方法[6-9]，但是其治疗的复发率较高，有报道称其复发率达到50%[10-11]。笔者也一直致力于寻找一个能降低复发率，提高注射的治疗效果的方法。
得宝松注射液是二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸钠混合而成的混悬液，每1毫升含5 mg二丙酸倍他米松及2 mg倍他米松磷酸钠。倍他米松磷酸钠溶解性强，注入皮损后能迅速被组织吸收，数小时就开始发挥作用。微溶性的二丙酸倍他米松缓慢的被组织吸收，可使疗效维持长达4周。王凌霞等[12]研究发现在瘢痕疙瘩局部注射得宝松中不加利多卡因效果优于加利多卡因，加入利多卡因并没有减少患者疼痛不适。因此本研究采用得宝松注射中不加利多卡因。治疗中注意事项：（1）注射方法：药物配好后，以2 mL注射器直接注射到皮损内部，边退针边缓慢注射。以注射至瘢痕组织表面微发白即可，不可膨胀苍白，否则易造成局部溃疡等并发症。进针和注药要始终保持针头在瘢痕组织内，避免注入皮下，以免造成皮下萎缩。（2）得宝松总量不超过5 mL，过量则可能出现向心性肥胖、多毛、痤疮、毛细血管扩张及色素改变等全身性副作用。同时Muneuchi等[6]对激素注射进行了长期的研究，认为应用低剂量低浓度的激素注射进行长期治疗是安全的。
临床中发现瘢痕疙瘩局部封闭治疗半年后复发率较高，针对这一现象笔者认为与瘢痕疙瘩疾病本身容易复发有关，同时是否与应用的激素类药物相关还未可知。激素类药物无论是采取口服还是外用方式给药，均采用逐渐减量的方式逐渐缓慢停药，这样可以减少疾病的复发。根据这种理论，推论激素的局部注射治疗同样需要减量停药。本研究结果显示：治疗结束后1个月与6个月试验组与对照组的治疗效果均无明显差异；试验组治疗后复发率较对照组明显减低。研究结果符合推论。
综上所述，皮损内注射复方倍他米松规律性停药可降低瘢痕疙瘩的治疗复发率。
参考文献
[1] Mohel A D.Evaluation of various methods of treating keloid and hypertrophic scars：a 10-year follow up study[J].Br J Plastic Surg，1992，45（5）：374-378.
[2] Mustoe T A，Cooter R D，Gold M H，et al.International clinical recommendations on scar management[J].Plast Reconstr Surg，2002，110（2）：560-571.
[3] Gupta S，Sharma V K.Standard guidelines of care：Keloids and hypertrophic scars[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2011，77（1）：94-100.
[4] Sawada Y，Sone K.Treatment of scars and keloids with a cream containing silicone oil[J].Br J Plastic Surg，1990，43（6）：683-688.
[5]姚晓东，陈晓栋，杨立群，等.瘢痕疙瘩皮损内注射治疗疗效评估方法的初步探索[J].临床皮肤科杂志，2012，41（5）：272-275.
[6] Muneuchi G，Suzuki S.Long-term outcome of intralesional injection of triamcinolone acetonide for the treatment of keloid scars in Asian patients[J].Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg，2006，40（2）：111-116.
[7] Rosen D J，Patel M K，Freeman K，et al.A Primary protocol for the management of ear keloids：results of excision combined with intraoperative and postoperative steroid injections[J].Plast Reconstr Surg，2007，120（5）：1395-1400.
[8] Donker P.Head and neck keloid：Treatment by core excision and delayed intralesional injection of steroid[J].J Oral Maxillofac Surg，2007，65（7）：1292-1296.
[9]高雁，郑惊雷，刘玉生，等.瘢痕疙瘩下埋置扩张器治疗胸前瘢痕疙瘩的临床应用[J].中国医学创新，2015，12（12）：122-126.
[10] Kiil J.Keloids treated with topical injections of triamcinolone acetonide （kenalog）.Immediate and long-term results[J].Scand J Plast Reconstr Surg，1977，11（2）：169-172.
[11] Niessen F B，Spauwen P H，Schalkwijk J，et al.On the nature of hypertrophic scars and keloids：a review[J].Plast Reconstr Surg，1999，104（5）：1435-1458.
[12]王凌霞，张建中.得宝松单独注射与得宝松加利多卡因治疗瘢痕疙瘩效果比较[J].中国药物应用与监测，2005，2（5）：38-39.
（收稿日期：2015-06-12） （本文编辑：王利）
【Abstract】 Objective：To research the effect of regular withdrawal of Compound Betamethasone in treating keloid by intralesional injection.Method：A total of 156 patients with keloid in our hospital from January 2007 to December 2014 were selected and randomly divided into two groups.There were 81 cases in the experimental group（group A） and 75 cases in the control group（group B）.Compound Betamethasone was injected into the keloid lesions of the patients in group A and the drug concentration was gradually decreased in the treatment，while the drug was withdrawn routinely in group B.The therapeutic effect and recurrence rate were compared between the two groups.Result：One month and six months after the treatment，the effect of the two groups had no statistical difference（P>0.01）.The recurrence rate of group A was lower than that of group B，the difference was statistically significant（P<0.01）.Conclusion：Regular withdrawal of Compound Betamethasone can reduce the recurrence rate in the treatment of keloid.
【Key words】 Keloid； Compound Betamethasone； Intralesional injection； Therapeutic effect
First-author’s address：The People’s Hospital of Dongguan City，Dongguan 523059，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.21.020
皮损内注射糖皮质激素是治疗瘢痕疙瘩的最简单及常用的方法之一，但是临床上其复发率高是该方法应用的瓶颈。为了减少瘢痕疙瘩的复发，本研究对皮损内注射得宝松治疗胸前瘢痕疙瘩，并采用逐步降低注射浓度缓慢停药的方法进行了初步探索。为了明确该方法的可行性及临床效果，笔者对156例患者进行了观察比较，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2007年1月-2014年12月期间到本院就诊的符合瘢痕疙瘩诊断的患者156例，其中男61例（39.1%），女95例（60.9%）。年龄（34.56±6.67）岁，病程（3.31±0.27）年。病变位于前胸部79例（50.6%），其次肩部38例（24.4%），背部19例（12.2%），上肢12例（7.7%），其他8例（5.1%）。采用随机数字表法将所选患者分成A、B两组，A组为试验组共81例，B组为对照组共75例。两组患者性别、年龄、病程及瘢痕疙瘩面积等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入及排除标准 纳入标准：采用1992年Darzi确定的瘢痕疙瘩的诊断标准[1]。瘢痕疙瘩处于增生期，质地硬，颜色微红，面积均小于3 cm2，其病程为2～6年。排除标准：（1）治疗前曾做手术切除或1个月内皮损局部注射激素；（2）妊娠或哺乳期妇女；（3）伴有高血压、糖尿病、严重心脏病、严重肝肾功能不全或有类固醇激素禁忌证；（4）未控制的病毒、细菌、真菌感染；（5）局部皮肤感染破溃或其他泛发性皮肤病；（6）对本研究中的药物过敏；（7）不能按期随访或不配合本试验。
1.3 方法
1.3.1 药物及材料 复方倍他米松（商品名：得宝松，杭州默沙东制药有限公司）（含5 mg倍他米松二丙酸酯及2 mg倍他米松磷酸钠）规格：注射器采用5 mL注射器配6号针头。LX-A邵氏A硬度计（上海九量五金有限公司）；疼痛视觉模拟评分尺（visual analogue scale，VAS，北京清华紫光制药厂）。
1.3.2 治疗方法 对患者进行得宝松皮损内注射，注射方法参考文献[2]中的方法，使之呈苍白色并稍隆起，采用边退边注的方法。Gupta等[3]强调针头刺入不宜过深，以注射到皮损内真皮中间为宜，避免表皮不可逆的萎缩，并以注射至瘢痕组织表面微发白为最佳。可以多点注射，将药均匀注入瘢痕组织内，用手按压瘢痕组织周边3～5 min，减少药物向周围组织扩散。每4周注射1次，连续注射5次，试验组首先用1 mL得宝松注射液加1 mL 0.9%氯化钠溶液于瘢痕疙瘩皮损内注射，注射第4次开始逐渐减低注射药物浓度，第4次注射1 mL得宝松注射液加3 mL 0.9%氯化钠溶液，第5次注射1 mL得宝松注射液加7 mL 0.9%氯化钠溶液，再停药。对照组采用1 mL得宝松注射液加1 mL 0.9%氯化钠溶液稀释后自瘢痕表面注入其内。注射完成后采用Sawada等[4]的建议配合疤一贴局部外敷3个月。注射治疗完成后随访观察6个月。注意事项：每次得宝松注射总量不得超过1 mL，单位面积剂量不超过0.2 mL/cm2。 1.4 观察指标
1.4.1 治疗效果 硬度的测量：利用硬度计对瘢痕疙瘩的硬度进行测量，分别测量瘢痕疙瘩的中间及上下左右5个点，取平均值。痛痒觉的评估：采用疼痛视觉模拟评分尺对患者的痛痒感觉进行量化评分。自我评价：让患者自己对治疗前后瘢痕整体改善的情况做量化评分，具体参考痛痒觉评分原理。记录治疗前及治疗5次完成后1个月及6个月的硬度、痛痒及自我评价方面数值。根据各个指标改善率的区间范围，采用四分法进行划分，并分别赋予0、1、2、3分，分值越大代表疗效越显著，具体方法参考文献[4-5]，见表1。结合表1计算3项指标总积分，按总积分进行疗效评定，评定标准：（1）治愈：7～9分；（2）显效：4～6分；（3）有效：1～3分；（4）无效：0分[3]。
1.4.2 复发率 治疗结束6个月后，随访患者，记录两组患者的复发例数。复发界定标准：治疗结束后1个月时的疗效评估的总积分减去6个月后的疗效评估的总积分，其差值大于3分即被认为复发。复发率（%）=复发例数/总有效例数×100%。
1.5 统计学处理 使用SPSS 19.0统计软件进行数据资料分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.01表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效比较 治疗结束后1个月两组总构成比比较差异无统计学意义（字2=0.134，P>0.01）。治疗结束后6个月两组总构成比比较差异无统计学意义（字2=0.002，P>0.01）。
3 讨论
瘢痕疙瘩是临床上常见的一种以皮肤结缔组织增生和侵袭性生长为主要特征的病理性瘢痕，因其持续性生长及局部痛痒不适从而严重的影响了患者的生活质量，但是其发病机理目前仍然不清楚，临床上尚无行之有效的预防措施及根治方法，因此瘢痕疙瘩的治疗仍然是整形外科的一大难题之一。皮损内注射药物治疗仍然是最简单有效、应用最广泛的一线治疗方法[6-9]，但是其治疗的复发率较高，有报道称其复发率达到50%[10-11]。笔者也一直致力于寻找一个能降低复发率，提高注射的治疗效果的方法。
得宝松注射液是二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸钠混合而成的混悬液，每1毫升含5 mg二丙酸倍他米松及2 mg倍他米松磷酸钠。倍他米松磷酸钠溶解性强，注入皮损后能迅速被组织吸收，数小时就开始发挥作用。微溶性的二丙酸倍他米松缓慢的被组织吸收，可使疗效维持长达4周。王凌霞等[12]研究发现在瘢痕疙瘩局部注射得宝松中不加利多卡因效果优于加利多卡因，加入利多卡因并没有减少患者疼痛不适。因此本研究采用得宝松注射中不加利多卡因。治疗中注意事项：（1）注射方法：药物配好后，以2 mL注射器直接注射到皮损内部，边退针边缓慢注射。以注射至瘢痕组织表面微发白即可，不可膨胀苍白，否则易造成局部溃疡等并发症。进针和注药要始终保持针头在瘢痕组织内，避免注入皮下，以免造成皮下萎缩。（2）得宝松总量不超过5 mL，过量则可能出现向心性肥胖、多毛、痤疮、毛细血管扩张及色素改变等全身性副作用。同时Muneuchi等[6]对激素注射进行了长期的研究，认为应用低剂量低浓度的激素注射进行长期治疗是安全的。
临床中发现瘢痕疙瘩局部封闭治疗半年后复发率较高，针对这一现象笔者认为与瘢痕疙瘩疾病本身容易复发有关，同时是否与应用的激素类药物相关还未可知。激素类药物无论是采取口服还是外用方式给药，均采用逐渐减量的方式逐渐缓慢停药，这样可以减少疾病的复发。根据这种理论，推论激素的局部注射治疗同样需要减量停药。本研究结果显示：治疗结束后1个月与6个月试验组与对照组的治疗效果均无明显差异；试验组治疗后复发率较对照组明显减低。研究结果符合推论。
综上所述，皮损内注射复方倍他米松规律性停药可降低瘢痕疙瘩的治疗复发率。
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[6] Muneuchi G，Suzuki S.Long-term outcome of intralesional injection of triamcinolone acetonide for the treatment of keloid scars in Asian patients[J].Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg，2006，40（2）：111-116.
[7] Rosen D J，Patel M K，Freeman K，et al.A Primary protocol for the management of ear keloids：results of excision combined with intraoperative and postoperative steroid injections[J].Plast Reconstr Surg，2007，120（5）：1395-1400.
[8] Donker P.Head and neck keloid：Treatment by core excision and delayed intralesional injection of steroid[J].J Oral Maxillofac Surg，2007，65（7）：1292-1296.
[9]高雁，郑惊雷，刘玉生，等.瘢痕疙瘩下埋置扩张器治疗胸前瘢痕疙瘩的临床应用[J].中国医学创新，2015，12（12）：122-126.
[10] Kiil J.Keloids treated with topical injections of triamcinolone acetonide （kenalog）.Immediate and long-term results[J].Scand J Plast Reconstr Surg，1977，11（2）：169-172.
[11] Niessen F B，Spauwen P H，Schalkwijk J，et al.On the nature of hypertrophic scars and keloids：a review[J].Plast Reconstr Surg，1999，104（5）：1435-1458.
[12]王凌霞，张建中.得宝松单独注射与得宝松加利多卡因治疗瘢痕疙瘩效果比较[J].中国药物应用与监测，2005，2（5）：38-39.
（收稿日期：2015-06-12） （本文编辑：王利）