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摘 要：神经母细胞瘤是高度恶性的交感肾上腺器官的肿瘤，是胎儿和新生儿最常见的恶性实体瘤，恶性程度高、进展快、远期预后差，是严重威胁小儿生命健康的难治性疾病，临床表现及转归异质性很强，主要的治疗手段是手术、化疗、放疗和碘[131I]苄胍等综合治疗。本文综述了近年来碘[131I]苄胍治疗神经母细胞瘤的临床研究进展。
关键词：131I-MIBG；神经母细胞瘤；临床研究
中图分类号：R-1 文献标识码：A
神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）起源于神经嵴，早期可发生转移，恶性度极高，但具有自行消退与体外诱导分化成熟的特点。NB是儿童和婴儿最常见的实体肿瘤之一，仅次于白血病和神经系统肿瘤，长期生存率仍小于40%。约15%的患儿天然耐药、对诱导治疗无反应；获得完全缓解后，50%以上的患儿最终复发[ 1 ]。碘苄胍（MIBG）是呱乙腚的类似物[ 2 ]，碘[131I]标记的MIBG进入肿瘤细胞后， 607keV β射线可以杀伤和抑制细胞增殖，起到治疗作用[ 3 ]。碘[131I]苄胍（131I-MIBG）不管是用于神经内分泌肿瘤的诊断和治疗，还是用于心肌交感神经显像，都有着重要的临床应用价值[ 4 ]。
一、NB的发病率及131I-MIBG的生物学特点
（一）神经母细胞瘤的发病率
神经母细胞瘤发病率为1/10万[ 3 ]，占所有儿童肿瘤的8%-10%[ 5，6 ]，发病多见1-5岁。75%的病例确诊时已发生转移，发生骨转移患儿2年生存率不足5%[ 3 ]。
唐锁勤[ 5，6 ]报道8000个活产婴儿中有1例NB患者，谭春英[ 7 ]报道活产婴儿的发病率是1∶7100～1∶10000。在美国，15岁以下儿童年发病率为9.4/百万。NB中位发病年龄为产后22个月，男女发病比率为1.2∶1[ 5，6 ]。最早妊娠20周超声确诊NB病例的报道[ 7 ]。根据美国的统计报道，神经母细胞瘤在14岁以后较罕见。
（二）131I-MIBG的体内分布
静脉注射131I-MIBG后，33%被肝摄取，脾0.06%、肺0.03%、唾液腺0.04%和心脏0.08%正常肾上腺摄取仅是注射量的0.0003%。
二、神经母细胞瘤的治疗方法
神经母细胞瘤常以手术、化疗、放疗为主，配合造血干细胞移植等辅助疗法为主[ 8 ]。手术切除肿瘤仅能清除原发及区域淋巴结的病灶，不能清除机体内的癌细胞。
化疗方案众多，常用卡铂（CBP）或顺铂（DDP）、环磷酰胺（CTX）或异环磷酰胺（IFO）、柔红霉素（DNR）或多柔比星（ADM）、长春新碱（VCR）和依托泊苷（VP-16）或替尼泊苷（VM-26）等，但化疗常见骨髓抑制、感染发热等不良反应，因此每种方案均需保持较低的累计剂量以减轻远期不良反应[ 9 ]。
造血干細胞移植主要用于难治性神经母细胞瘤的治疗，常在大剂量强化疗方案的基础上应用，以期重建造血和免疫功能，提高肿瘤患者的带瘤生存率，但被肿瘤细胞污染的骨髓干细胞往往会成为肿瘤复发的隐患，而对于移植骨髓的过度净化处理又会造成骨髓衰竭、延迟恢复、排斥反应，是移植成功的一大障碍。
放疗主要用于控制不能完全切除的局限化肿瘤及化疗不能完全控制的肿瘤[ 10 ]。131I-MIBG可在神经母细胞瘤病变区域浓集，可将大量的辐射剂量选择性地传递到神经母细胞瘤的原发灶或转移灶。在化疗和手术后引入131I-MIBG治疗，可消除毫米级大小的亚临床肿瘤 [ 11 ]。
三、131I-MIBG治疗神经母细胞瘤的方法
（一）治疗前准备
1）NB患者病情确诊。
2）停止使用影响131I-MIBG摄取药物，如利血平、三环类抗抑制药、可卡因、苯丙醇胺、N-去甲麻黄碱等药物。
3）行全身SPECT显像或SPECT-CT定位肿瘤和估算肿瘤大小[ 12 ]。
（二）给药方法及注意事项
注射131I-MIBG前，已确诊患儿连续口服三天复方碘溶液封闭甲状腺，注射七天后仍服用复方碘溶液。诊断时，静脉缓慢注射（15-30s）131I-MIBG，美国推荐NB患儿诊断剂量11.1MBq/m2最大注射剂量不超过18.5MBq，注射后24h、48h及72h，行SPECT显像[ 13 ]。
单次131I-MIBG治疗剂量为1850～7400MBq，将其溶于250ml 0.9%氯化钠注射液中，静脉缓慢滴注，控制滴速60～90min内完成。用药过程中密切监测血压、心率等生命体征的变化，监测24h尿儿茶酚胺含量，3～7d行SPECT显像再次评估病变范围， 3～4周监测血WBC、PLT计数及甲状腺功能。
（三）疗效与毒副反应
据美国FDA报告，在注射131I-MIBG后，部分患者可能出现短暂的高血压。超过推荐注射剂量的131I-MIBG时，可能出现恶心、呕吐、昏睡症状；也有报道可能出现短暂的发烧、发冷和低血压，临床中，未出现注射131I-MIBG死亡病例[ 14 ]。
四、结论
1994年，美国FDA批准Pharmalucence，Inc公司的131I-MIBG作为诊断嗜铬细胞瘤和神经母细胞上市以来，许多国家也广泛的开展研究和应用，并被世界卫生组织所推荐[ 15 ]。2016年初CFDA批准原子高科股份有限公司的131I-MIBG用于临床研究（批件号：2016L00102），国内上市后将给神经母细胞瘤的患者带来福音。
参考文献：
[1] 唐锁勤.神经母细胞瘤的靶向治疗[J].中国小儿血液与肿瘤， 2010，15（6）：252-253.
[2] 张永康.肾上腺髓质肿瘤.现代肿瘤学.第2版.上海：复旦大学出版社，2006：1172-1179. [3] 陈阳，黄东生，郑宇，等.131I标记间碘苄呱治疗神经母细胞瘤的疗效和安全性评价[J].中国小儿血液与肿瘤杂志，2010，15（6）：262-264.
[4] 罗全勇.MIBG及其衍生物的研究进展[J].国外医学，2002，26（5）：216-219.
[5] 唐锁勤.高危神经母细胞的治疗[J].中国当代儿科杂志，2014，16（2）：103-107.
[6] Mattano LA Jr， Moss TJ， Emerson SC. Sensitive detection of rare circulating neuroblastoma cells by the reverse transcriptasepolymerase chain reaction[J].Cancer Res ，1992，52（17）：4701-4705.
[7] 谭春英.神经母细胞瘤的诊治进展[J].中国优生与遗传杂志，2011，19（1）：132-133.
[8] 龚振华，川村健児，粟山裕.神经母细胞瘤的综合治疗[J].临床小儿外科杂志，2005，4：81-87.
[9] 高云朝.嗜铬细胞瘤诊断进展[J].标记免疫分析与临床，2007，14（4）：256-258.
[10] 李勤，金先慶.神经母细胞瘤的治疗进展[J].重庆医学，2007，36：1483-1488.
[11] 傅宏亮，李佳宁，吴靖川.131I-MIBG治疗神经母细胞瘤的机制、原理和现状[J].国外医学，1999，23：247-250.
[12] Josefina Sáez B.，Juan Carlos Pattillo S.Pleuro-pulmonary blastoma presenting as a chest wall deformity： a case report[J].Journal of Pediatric Surgery Case Reports， 2016，6（6）：92-93.
[13] http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm？fuseaction=Search.DrugDetails
[14] http：//www.drugs.com/pro/iobenguane-sulfate-i-131.html.
[15] Working document QAS/09.300/FINAL.September，2009.
关键词：131I-MIBG；神经母细胞瘤；临床研究
中图分类号：R-1 文献标识码：A
神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）起源于神经嵴，早期可发生转移，恶性度极高，但具有自行消退与体外诱导分化成熟的特点。NB是儿童和婴儿最常见的实体肿瘤之一，仅次于白血病和神经系统肿瘤，长期生存率仍小于40%。约15%的患儿天然耐药、对诱导治疗无反应；获得完全缓解后，50%以上的患儿最终复发[ 1 ]。碘苄胍（MIBG）是呱乙腚的类似物[ 2 ]，碘[131I]标记的MIBG进入肿瘤细胞后， 607keV β射线可以杀伤和抑制细胞增殖，起到治疗作用[ 3 ]。碘[131I]苄胍（131I-MIBG）不管是用于神经内分泌肿瘤的诊断和治疗，还是用于心肌交感神经显像，都有着重要的临床应用价值[ 4 ]。
一、NB的发病率及131I-MIBG的生物学特点
（一）神经母细胞瘤的发病率
神经母细胞瘤发病率为1/10万[ 3 ]，占所有儿童肿瘤的8%-10%[ 5，6 ]，发病多见1-5岁。75%的病例确诊时已发生转移，发生骨转移患儿2年生存率不足5%[ 3 ]。
唐锁勤[ 5，6 ]报道8000个活产婴儿中有1例NB患者，谭春英[ 7 ]报道活产婴儿的发病率是1∶7100～1∶10000。在美国，15岁以下儿童年发病率为9.4/百万。NB中位发病年龄为产后22个月，男女发病比率为1.2∶1[ 5，6 ]。最早妊娠20周超声确诊NB病例的报道[ 7 ]。根据美国的统计报道，神经母细胞瘤在14岁以后较罕见。
（二）131I-MIBG的体内分布
静脉注射131I-MIBG后，33%被肝摄取，脾0.06%、肺0.03%、唾液腺0.04%和心脏0.08%正常肾上腺摄取仅是注射量的0.0003%。
二、神经母细胞瘤的治疗方法
神经母细胞瘤常以手术、化疗、放疗为主，配合造血干细胞移植等辅助疗法为主[ 8 ]。手术切除肿瘤仅能清除原发及区域淋巴结的病灶，不能清除机体内的癌细胞。
化疗方案众多，常用卡铂（CBP）或顺铂（DDP）、环磷酰胺（CTX）或异环磷酰胺（IFO）、柔红霉素（DNR）或多柔比星（ADM）、长春新碱（VCR）和依托泊苷（VP-16）或替尼泊苷（VM-26）等，但化疗常见骨髓抑制、感染发热等不良反应，因此每种方案均需保持较低的累计剂量以减轻远期不良反应[ 9 ]。
造血干細胞移植主要用于难治性神经母细胞瘤的治疗，常在大剂量强化疗方案的基础上应用，以期重建造血和免疫功能，提高肿瘤患者的带瘤生存率，但被肿瘤细胞污染的骨髓干细胞往往会成为肿瘤复发的隐患，而对于移植骨髓的过度净化处理又会造成骨髓衰竭、延迟恢复、排斥反应，是移植成功的一大障碍。
放疗主要用于控制不能完全切除的局限化肿瘤及化疗不能完全控制的肿瘤[ 10 ]。131I-MIBG可在神经母细胞瘤病变区域浓集，可将大量的辐射剂量选择性地传递到神经母细胞瘤的原发灶或转移灶。在化疗和手术后引入131I-MIBG治疗，可消除毫米级大小的亚临床肿瘤 [ 11 ]。
三、131I-MIBG治疗神经母细胞瘤的方法
（一）治疗前准备
1）NB患者病情确诊。
2）停止使用影响131I-MIBG摄取药物，如利血平、三环类抗抑制药、可卡因、苯丙醇胺、N-去甲麻黄碱等药物。
3）行全身SPECT显像或SPECT-CT定位肿瘤和估算肿瘤大小[ 12 ]。
（二）给药方法及注意事项
注射131I-MIBG前，已确诊患儿连续口服三天复方碘溶液封闭甲状腺，注射七天后仍服用复方碘溶液。诊断时，静脉缓慢注射（15-30s）131I-MIBG，美国推荐NB患儿诊断剂量11.1MBq/m2最大注射剂量不超过18.5MBq，注射后24h、48h及72h，行SPECT显像[ 13 ]。
单次131I-MIBG治疗剂量为1850～7400MBq，将其溶于250ml 0.9%氯化钠注射液中，静脉缓慢滴注，控制滴速60～90min内完成。用药过程中密切监测血压、心率等生命体征的变化，监测24h尿儿茶酚胺含量，3～7d行SPECT显像再次评估病变范围， 3～4周监测血WBC、PLT计数及甲状腺功能。
（三）疗效与毒副反应
据美国FDA报告，在注射131I-MIBG后，部分患者可能出现短暂的高血压。超过推荐注射剂量的131I-MIBG时，可能出现恶心、呕吐、昏睡症状；也有报道可能出现短暂的发烧、发冷和低血压，临床中，未出现注射131I-MIBG死亡病例[ 14 ]。
四、结论
1994年，美国FDA批准Pharmalucence，Inc公司的131I-MIBG作为诊断嗜铬细胞瘤和神经母细胞上市以来，许多国家也广泛的开展研究和应用，并被世界卫生组织所推荐[ 15 ]。2016年初CFDA批准原子高科股份有限公司的131I-MIBG用于临床研究（批件号：2016L00102），国内上市后将给神经母细胞瘤的患者带来福音。
参考文献：
[1] 唐锁勤.神经母细胞瘤的靶向治疗[J].中国小儿血液与肿瘤， 2010，15（6）：252-253.
[2] 张永康.肾上腺髓质肿瘤.现代肿瘤学.第2版.上海：复旦大学出版社，2006：1172-1179. [3] 陈阳，黄东生，郑宇，等.131I标记间碘苄呱治疗神经母细胞瘤的疗效和安全性评价[J].中国小儿血液与肿瘤杂志，2010，15（6）：262-264.
[4] 罗全勇.MIBG及其衍生物的研究进展[J].国外医学，2002，26（5）：216-219.
[5] 唐锁勤.高危神经母细胞的治疗[J].中国当代儿科杂志，2014，16（2）：103-107.
[6] Mattano LA Jr， Moss TJ， Emerson SC. Sensitive detection of rare circulating neuroblastoma cells by the reverse transcriptasepolymerase chain reaction[J].Cancer Res ，1992，52（17）：4701-4705.
[7] 谭春英.神经母细胞瘤的诊治进展[J].中国优生与遗传杂志，2011，19（1）：132-133.
[8] 龚振华，川村健児，粟山裕.神经母细胞瘤的综合治疗[J].临床小儿外科杂志，2005，4：81-87.
[9] 高云朝.嗜铬细胞瘤诊断进展[J].标记免疫分析与临床，2007，14（4）：256-258.
[10] 李勤，金先慶.神经母细胞瘤的治疗进展[J].重庆医学，2007，36：1483-1488.
[11] 傅宏亮，李佳宁，吴靖川.131I-MIBG治疗神经母细胞瘤的机制、原理和现状[J].国外医学，1999，23：247-250.
[12] Josefina Sáez B.，Juan Carlos Pattillo S.Pleuro-pulmonary blastoma presenting as a chest wall deformity： a case report[J].Journal of Pediatric Surgery Case Reports， 2016，6（6）：92-93.
[13] http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm？fuseaction=Search.DrugDetails
[14] http：//www.drugs.com/pro/iobenguane-sulfate-i-131.html.
[15] Working document QAS/09.300/FINAL.September，2009.