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[摘要] 目的 利用稳态视觉诱发电位研究轻度认知功能障碍患者返回抑制的时间进程。 方法 研究对象包括轻度认知功能障碍组、健康对照组各30例。采取5种不同频率（1.0、5.0、10.0、20.0、50.0 Hz）的棋盘翻转信号作为刺激光源，对60例被试者双眼进行刺激，记录稳态视觉诱发电位出现时间与振幅，对所得数据做统计学分析，研究轻度认知功能障碍患者返回抑制的特点。 结果 轻度认知功能障碍患者返回抑制出现时间延迟，与对照组比較，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 轻度认知功能障碍患者存在返回抑制功能缺陷。
[关健词] 轻度认知功能障碍；选择性注意；返回抑制；稳态视觉诱发电位
[中图分类号] R743.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）35-0008-03
A study of steady-state visually evoked potentials in patients with mild cognitive impairment
YANG Xu
Department of 2nd Neurology， Dalian Friendship Hospital， Dalian 116001， China
[Abstract] Objective To study the time course of inhibition of return（IOR） in patients with mild cognitive impairment using steady-state visually evoked potentials. Methods Mild cognitive impairment group and healthy control group of 30 people were selected as subjects. Five different frequencies（1.0， 5.0， 10.0， 20.0， 50.0 Hz） of checkerboard flipping signal were used as stimulating light source to stimulate the 60 subjects’ eyes. The occurrence time and amplitude of steady-state visually evoked potentials were recorded. Statistical analysis of the data was performed to study the characteristics of inhibition of return of patients with mild cognitive impairment. Results Patients with mild cognitive impairment had a delayed onset of IOR. And there was significant difference between the two groups（P<0.05）. Conclusion Patients with mild cognitive impairment have functional defects in inhibition of return.
[Key words] Mild cognitive impairment （MCI）； Selective attention； Inhibition of return （IOR）； Steady-state visually evoked potential （SSVEP）
轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）表现为记忆力轻度受损障碍，学习和保存新知识的能力下降，其他认知域，如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力也存在轻度损害，客观的神经心理学检查有减退，但未达到痴呆程度，不影响日常生活能力。空间选择性注意研究中发现的返回抑制（inhibition of return，IOR）是人类进化过程中形成的能力，是指对原先注意过的物体或位置出现注意反应的滞后现象。反映了人类心理机制的灵活性与适应性，使注意不执着于原来注意过的信息，而迅速转向新信息，有利于快速的搜索活动[1，2]。脑结构完整性是产生IOR的必要条件。返回抑制作为认知域中注意方面的重要抑制成分，能够应用稳态视觉诱发电位（steady-state visually evoked potential，SSVEP）进行量化检查，且方法简便易行。本研究即通过研究轻度认知功能障碍（MCI）返回抑制现象与正常人的差异，对其认知功能缺陷的判定及疾病的早期诊断与治疗意义重大。稳态视觉诱发电位指当视觉系统对外部视觉刺激的响应。SSVEP与刺激信号的频率有关。通常在8～12 Hz范围内，SSVEP振幅最强；刺激强度与SSVEP振幅呈线形相关[3]。有研究证实易化效应转化为抑制效应的时间转折点约为200～300 ms[4]。本实验即通过采取由五种不同频率信号作为刺激光源，对60例被试者双眼分别进行刺激，记录稳态视觉诱发电位出现时间与振幅，研究轻度认知功能障碍患者返回抑制的特点。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 实验分组 MCI组：选取2015年1月～2016年9月大连市友谊医院神经内科收入的MCI患者30例，其中男14例，女16例。对照组：同期本院体检中心健康志愿者30例，其中男12例，女18例。两组受试者年龄55～65岁，其中MCI组平均年龄61.6岁，均值（60.0±2.5）岁；对照组平均年龄60.2岁，均值（59.0±1.7）岁；两组年龄比较无统计学意义（P=0.521>0.05），具有可比性。所有受试者均为右利手，双眼视力矫正后均达到或高于0.8。文化程度为初中以上。实验前，确认每例被试者了解本实验的目的与方法，能够自愿配合并按照要求完成实验。试验前均签署知情同意书。本课题已由本院伦理委员会批准。 1.1.2 MCI入组标准 2011年美国NIA-AA提出的AD所致MCI的核心临床诊断标准[5]：（1）对认知改变的担忧：这种与本人先前水平比较所发现变化的担忧可能来源于患者自己或（和）知情者及有经验的医生。（2）一个或多个认知区域的损害：表现出与患者的年龄及教育水平不相符的认知功能减退，可显示出认知功能随时间而下降的特点。可发生在包括记忆、执行功能、注意力、语言、视空间功能等多个认知功能区域。（3）保持日常生活的独立性。（4）没有痴呆：病情较轻，不存在严重影响社会或职业能力的证据。排除标准：癫痫；青光眼等眼科严重疾患；双眼视力矫正后仍低于0.8者。（5）应用MOCA量表评测认知功能，应用ADL量表评测日常生活能力。
1.2 方法
采用丹麦Keypoint系统（型号为MP150）作为信号源，频率设为1.0、2.0、5.0、10.0、20.0、50.0 Hz。信号的时间精度：1 ms；幅度输出：0.5～5.0 V；连续可调。每种频率刺激光的平均亮度为14 cd/m2。实验时，显示器位于受试者前方60 cm处，使显示器中央显示“十”字位于受试者注视点中央。受试者身体保持同一坐位姿势，精神集中，正常眨眼。保证在每种实验频率下，进入受试者双眼的物理刺激一致，同时也消除了注意的空间选择效应。为避免眼睛疲劳，在不同频率之间有2 min的休息时间。
1.3 观察指标
实验正确率：错误反应试验的试验数据[4]（<100 ms和>2000 ms的试验定为错误反应试验）；SSVEP在各频率的出现时间与振幅。
1.4 统计学分析
采用SPSS 17.0统计学软件处理数据。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两样本均数差异的统计学处理采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 实验正确率
全部受试者实验正确率均>85%。MCI组、健康对照组平均正确率分别为 90.7%和98.6%，MCI患者的实验正确率低于健康志愿者的实验正确率，两组之间差异有统计学意义（χ2=6.212，P=0.032<0.05）。
2.2 SSVEP出现时间和振幅（剔除错误反应试验数据后）
2.2.1 SSVEP出现时间 MCI组与健康对照组在各刺激水平下均出现SSVEP。MCI组在各刺激水平下SSVEP出现时间在480～760 ms间，均值（595±25）ms；健康对照组各刺激水平下SSVEP出现时间在200～320 ms间，均值（230±15）ms，MCI组出现时间晚于对照组，差异有统计学意义（t0.05=4.273，P=0.026<0.05）。
2.2.2 SSVEP振幅 MCI組振幅365～520 μV，均值（450±22）μV；健康对照组振幅675～820 μV，均值（750±35）μV，MCI组振幅小于对照组，差异有统计学意义（t0.05=3.556，P=0.035<0.05）。
3 讨论
轻度认知功能障碍作为痴呆前期的发展阶段，其认知缺陷症状涉及多种认知功能，包括注意、记忆、语言、视空间及执行功能等，注意缺陷是其最基本的表现之一[6]。注意功能通常是指选择性注意，注意是有选择的对目标或信息进行加工和处理，表现为重视某些刺激而忽视其他刺激的倾向。返回抑制（IOR）是选择性注意中的一种抑制现象，指对原先注意过的物体或位置进行反应时所表现出的滞后现象，减少无关信息干扰，保证高效的视觉搜索，有利于提高注意效率。返回抑制任务需要全脑协作完成，目前已知包括中央前回4区及6区、眶额叶皮层、顶叶皮质、丘脑，以及前扣前回和小脑的显著激活。对裂脑（split-brain）患者的一项研究表明[7]，返回抑制可能在中脑产生抑制性标签，由枕叶进行空间定位，于额叶及顶叶进行空间编码并产生抑制性信号。返回抑制作为研究注意和空间认知的工具，在认知科学中广泛应用。如通过对婴幼儿返回抑制的研究了解选择性注意的演化；在精神分裂症或额叶损伤患者中研究返回抑制相对正常人群的特征，分析返回抑制的基于神经解剖学的产生机制；通过研究不同年龄组人群返回抑制的特征，探讨其生理机制[8]。
本研究中，轻度认知功能障碍（MCI）组的实验正确率低于正常对照组，可能与MCI人群执行力，视空间能力已经出现功能减退有关[9]；MCI组与对照组在各刺激水平下均出现SSVEP，但MCI组SSVEP出现时间晚于对照组，且振幅小于对照组，提示MCI组与健康对照组的返回抑制特征存在不同，即MCI组出现返回抑制延迟。此现象可能与MCI组与注意相关的多个脑功能区功能下降有关[10]，由于相关认知域对应脑功能区的不同，各功能区受损程度不一致，且伴随着代偿机制功能低下[11]，导致返回抑制出现时间的不同；而健康对照组各频率表现一致。稳态视觉电位的诱发存在有两种来源[12]：闪光诱发及对应于特定刺激频率的自发脑电信号。闪光诱发SSVEP在高频中相对敏感[13]，本实验两组受试者中，无论返回抑制出现时间或振幅在各个检测频率均呈现时间与振幅的不同，但由于样本量的不足，本研究无法进行进一步分析，将在今后的工作中进一步探讨。
认知功能障碍目前认为是中枢神经系统退行性病变导致的一组临床症状，作为一个连续的病理生理过程，目前尚没有确定的能有效逆转疾病进程的药物。因此研究其发病机制以及尚无临床症状的pre-MCI期的病理变化和神经生物学特征，有助于早期预防与干涉。本研究展示了MCI患者视觉通道内注意的返回抑制基于稳态视觉诱发电位的特征，如果能够同时研究听觉通道内返回抑制特征，将会更完整的呈现轻度认知功能障碍患者视听觉IOR特征，对于研究产生返回抑制缺陷的神经病理机制有进一步的启发。目前针对返回抑制对注意的作用机制有四种学说[14]：反应抑制学说、注意抑制学说、感知抑制学说和注意动量学说。上述学说各有论据争议颇多。因此仍需借助于认知神经科学、神经影像学以及神经生物学等多研究手段进一步研究其产生与作用机制。临床上，PD、AD、儿童多动症及其他涉及额顶叶基底节等脑结构的脑病时，均表现明显的认知功能受损[15]，研究认知减退患者的注意缺陷及返回抑制特征，将有助于帮助了解注意以及返回抑制的神经机制，全面了解和解释脑损伤患者认知功能障碍，为神经精神病学的临床诊断和高级认知功能障碍的康复提供理论依据和指导。 [參考文献]
[1] Posner MI，Cohen Y.Components of Visual orienting. In：H. Bouma
[关健词] 轻度认知功能障碍；选择性注意；返回抑制；稳态视觉诱发电位
[中图分类号] R743.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）35-0008-03
A study of steady-state visually evoked potentials in patients with mild cognitive impairment
YANG Xu
Department of 2nd Neurology， Dalian Friendship Hospital， Dalian 116001， China
[Abstract] Objective To study the time course of inhibition of return（IOR） in patients with mild cognitive impairment using steady-state visually evoked potentials. Methods Mild cognitive impairment group and healthy control group of 30 people were selected as subjects. Five different frequencies（1.0， 5.0， 10.0， 20.0， 50.0 Hz） of checkerboard flipping signal were used as stimulating light source to stimulate the 60 subjects’ eyes. The occurrence time and amplitude of steady-state visually evoked potentials were recorded. Statistical analysis of the data was performed to study the characteristics of inhibition of return of patients with mild cognitive impairment. Results Patients with mild cognitive impairment had a delayed onset of IOR. And there was significant difference between the two groups（P<0.05）. Conclusion Patients with mild cognitive impairment have functional defects in inhibition of return.
[Key words] Mild cognitive impairment （MCI）； Selective attention； Inhibition of return （IOR）； Steady-state visually evoked potential （SSVEP）
轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）表现为记忆力轻度受损障碍，学习和保存新知识的能力下降，其他认知域，如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力也存在轻度损害，客观的神经心理学检查有减退，但未达到痴呆程度，不影响日常生活能力。空间选择性注意研究中发现的返回抑制（inhibition of return，IOR）是人类进化过程中形成的能力，是指对原先注意过的物体或位置出现注意反应的滞后现象。反映了人类心理机制的灵活性与适应性，使注意不执着于原来注意过的信息，而迅速转向新信息，有利于快速的搜索活动[1，2]。脑结构完整性是产生IOR的必要条件。返回抑制作为认知域中注意方面的重要抑制成分，能够应用稳态视觉诱发电位（steady-state visually evoked potential，SSVEP）进行量化检查，且方法简便易行。本研究即通过研究轻度认知功能障碍（MCI）返回抑制现象与正常人的差异，对其认知功能缺陷的判定及疾病的早期诊断与治疗意义重大。稳态视觉诱发电位指当视觉系统对外部视觉刺激的响应。SSVEP与刺激信号的频率有关。通常在8～12 Hz范围内，SSVEP振幅最强；刺激强度与SSVEP振幅呈线形相关[3]。有研究证实易化效应转化为抑制效应的时间转折点约为200～300 ms[4]。本实验即通过采取由五种不同频率信号作为刺激光源，对60例被试者双眼分别进行刺激，记录稳态视觉诱发电位出现时间与振幅，研究轻度认知功能障碍患者返回抑制的特点。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 实验分组 MCI组：选取2015年1月～2016年9月大连市友谊医院神经内科收入的MCI患者30例，其中男14例，女16例。对照组：同期本院体检中心健康志愿者30例，其中男12例，女18例。两组受试者年龄55～65岁，其中MCI组平均年龄61.6岁，均值（60.0±2.5）岁；对照组平均年龄60.2岁，均值（59.0±1.7）岁；两组年龄比较无统计学意义（P=0.521>0.05），具有可比性。所有受试者均为右利手，双眼视力矫正后均达到或高于0.8。文化程度为初中以上。实验前，确认每例被试者了解本实验的目的与方法，能够自愿配合并按照要求完成实验。试验前均签署知情同意书。本课题已由本院伦理委员会批准。 1.1.2 MCI入组标准 2011年美国NIA-AA提出的AD所致MCI的核心临床诊断标准[5]：（1）对认知改变的担忧：这种与本人先前水平比较所发现变化的担忧可能来源于患者自己或（和）知情者及有经验的医生。（2）一个或多个认知区域的损害：表现出与患者的年龄及教育水平不相符的认知功能减退，可显示出认知功能随时间而下降的特点。可发生在包括记忆、执行功能、注意力、语言、视空间功能等多个认知功能区域。（3）保持日常生活的独立性。（4）没有痴呆：病情较轻，不存在严重影响社会或职业能力的证据。排除标准：癫痫；青光眼等眼科严重疾患；双眼视力矫正后仍低于0.8者。（5）应用MOCA量表评测认知功能，应用ADL量表评测日常生活能力。
1.2 方法
采用丹麦Keypoint系统（型号为MP150）作为信号源，频率设为1.0、2.0、5.0、10.0、20.0、50.0 Hz。信号的时间精度：1 ms；幅度输出：0.5～5.0 V；连续可调。每种频率刺激光的平均亮度为14 cd/m2。实验时，显示器位于受试者前方60 cm处，使显示器中央显示“十”字位于受试者注视点中央。受试者身体保持同一坐位姿势，精神集中，正常眨眼。保证在每种实验频率下，进入受试者双眼的物理刺激一致，同时也消除了注意的空间选择效应。为避免眼睛疲劳，在不同频率之间有2 min的休息时间。
1.3 观察指标
实验正确率：错误反应试验的试验数据[4]（<100 ms和>2000 ms的试验定为错误反应试验）；SSVEP在各频率的出现时间与振幅。
1.4 统计学分析
采用SPSS 17.0统计学软件处理数据。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两样本均数差异的统计学处理采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 实验正确率
全部受试者实验正确率均>85%。MCI组、健康对照组平均正确率分别为 90.7%和98.6%，MCI患者的实验正确率低于健康志愿者的实验正确率，两组之间差异有统计学意义（χ2=6.212，P=0.032<0.05）。
2.2 SSVEP出现时间和振幅（剔除错误反应试验数据后）
2.2.1 SSVEP出现时间 MCI组与健康对照组在各刺激水平下均出现SSVEP。MCI组在各刺激水平下SSVEP出现时间在480～760 ms间，均值（595±25）ms；健康对照组各刺激水平下SSVEP出现时间在200～320 ms间，均值（230±15）ms，MCI组出现时间晚于对照组，差异有统计学意义（t0.05=4.273，P=0.026<0.05）。
2.2.2 SSVEP振幅 MCI組振幅365～520 μV，均值（450±22）μV；健康对照组振幅675～820 μV，均值（750±35）μV，MCI组振幅小于对照组，差异有统计学意义（t0.05=3.556，P=0.035<0.05）。
3 讨论
轻度认知功能障碍作为痴呆前期的发展阶段，其认知缺陷症状涉及多种认知功能，包括注意、记忆、语言、视空间及执行功能等，注意缺陷是其最基本的表现之一[6]。注意功能通常是指选择性注意，注意是有选择的对目标或信息进行加工和处理，表现为重视某些刺激而忽视其他刺激的倾向。返回抑制（IOR）是选择性注意中的一种抑制现象，指对原先注意过的物体或位置进行反应时所表现出的滞后现象，减少无关信息干扰，保证高效的视觉搜索，有利于提高注意效率。返回抑制任务需要全脑协作完成，目前已知包括中央前回4区及6区、眶额叶皮层、顶叶皮质、丘脑，以及前扣前回和小脑的显著激活。对裂脑（split-brain）患者的一项研究表明[7]，返回抑制可能在中脑产生抑制性标签，由枕叶进行空间定位，于额叶及顶叶进行空间编码并产生抑制性信号。返回抑制作为研究注意和空间认知的工具，在认知科学中广泛应用。如通过对婴幼儿返回抑制的研究了解选择性注意的演化；在精神分裂症或额叶损伤患者中研究返回抑制相对正常人群的特征，分析返回抑制的基于神经解剖学的产生机制；通过研究不同年龄组人群返回抑制的特征，探讨其生理机制[8]。
本研究中，轻度认知功能障碍（MCI）组的实验正确率低于正常对照组，可能与MCI人群执行力，视空间能力已经出现功能减退有关[9]；MCI组与对照组在各刺激水平下均出现SSVEP，但MCI组SSVEP出现时间晚于对照组，且振幅小于对照组，提示MCI组与健康对照组的返回抑制特征存在不同，即MCI组出现返回抑制延迟。此现象可能与MCI组与注意相关的多个脑功能区功能下降有关[10]，由于相关认知域对应脑功能区的不同，各功能区受损程度不一致，且伴随着代偿机制功能低下[11]，导致返回抑制出现时间的不同；而健康对照组各频率表现一致。稳态视觉电位的诱发存在有两种来源[12]：闪光诱发及对应于特定刺激频率的自发脑电信号。闪光诱发SSVEP在高频中相对敏感[13]，本实验两组受试者中，无论返回抑制出现时间或振幅在各个检测频率均呈现时间与振幅的不同，但由于样本量的不足，本研究无法进行进一步分析，将在今后的工作中进一步探讨。
认知功能障碍目前认为是中枢神经系统退行性病变导致的一组临床症状，作为一个连续的病理生理过程，目前尚没有确定的能有效逆转疾病进程的药物。因此研究其发病机制以及尚无临床症状的pre-MCI期的病理变化和神经生物学特征，有助于早期预防与干涉。本研究展示了MCI患者视觉通道内注意的返回抑制基于稳态视觉诱发电位的特征，如果能够同时研究听觉通道内返回抑制特征，将会更完整的呈现轻度认知功能障碍患者视听觉IOR特征，对于研究产生返回抑制缺陷的神经病理机制有进一步的启发。目前针对返回抑制对注意的作用机制有四种学说[14]：反应抑制学说、注意抑制学说、感知抑制学说和注意动量学说。上述学说各有论据争议颇多。因此仍需借助于认知神经科学、神经影像学以及神经生物学等多研究手段进一步研究其产生与作用机制。临床上，PD、AD、儿童多动症及其他涉及额顶叶基底节等脑结构的脑病时，均表现明显的认知功能受损[15]，研究认知减退患者的注意缺陷及返回抑制特征，将有助于帮助了解注意以及返回抑制的神经机制，全面了解和解释脑损伤患者认知功能障碍，为神经精神病学的临床诊断和高级认知功能障碍的康复提供理论依据和指导。 [參考文献]
[1] Posner MI，Cohen Y.Components of Visual orienting. In：H. Bouma