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[摘要]放疗导致左侧乳癌病人的心脏病死亡风险高于右侧，呼吸控制技术是降低左侧乳癌的心脏放疗剂量主要的技术手段，国内外多项研究证实呼吸控制技术可降低主要危及器官如心脏、肺脏等的放疗剂量。由于呼吸控制技术复杂性、设备限制性等原因，其广泛应用受到限制。本文对呼吸控制技术应用于左侧乳癌放疗的国内外研究现况、可行性、局限性及未来的发展方向进行综述。
[关键词]单侧乳腺肿瘤；放射疗法，计算机辅助；呼吸控制技术；综述
辅助放疗是乳癌治疗的必要组成部分，可降低局部复发率及提高远期生存率。早期乳癌病人行胸部放疗者占37%，心脏和肺脏放疗剂量与缺血性心脏疾病及肺癌发生率有关，尤其是左侧乳癌。降低心脏放疗剂量的主要技术分为：呼吸控制技术、俯卧体位、适形调强放射治疗、加速部分乳房放疗、质子治疗、术中放疗。另外，许多精确技术可降低传统的三维适形放射治疗的心脏放疗剂量。例如，运用field-in-field（FIF）计划比标准的3DCRT能降低心脏平均剂量、VlO和V20。呼吸控制技术主要包括：主动呼吸控制技术、深吸气屏气技术（DIBH）、呼吸门控技术、实时肿瘤跟踪系统（RTTTS）、四维适形放射治疗（4D-CRT）及上述方法的联合应用。两个主要的呼吸控制的装置是：自主呼吸控制（ABC）系统（医科达，瑞典）和图像引导的实时位置管理（RPM）系统（瓦里安，美国）。在乳癌放射治疗中，应用最广泛的是ABC装置，该装置通过带有活瓣的呼吸导管来达到控制病人呼吸的目的。呼吸控制技术，一方面可以减少呼吸运动引起的靶区位移，提高治疗精确度，从而提高局部控制率；另一方面可以减少放射野内肺和心脏体积，从而降低肺和心脏受照剂量，减少放疗并发症发生，提高乳癌病人的长期生存率，改善生存质量。本文对呼吸控制技术在左侧乳癌放疗应用的研究进展综述如下。
1病人选择标准
不是所有的左侧乳癌放疗过程均需应用适度深吸气呼吸控制（mDIBH）技术，由于mDIBH技术复杂、耗时长，明显增加了工作量，所以确定选择病人的标准很重要。WANG等的研究也显示，有不良的心脏解剖结构的病人可能从mDIBH技术中获益最大。然而，既往的研究并没有明确定义不良的心脏解剖结构，再者，心脏的放射受量与长期心脏不良事件之间的关系没有得到证实。对于哪些左侧乳癌病人可从mDIBH技术中获益最多至今没有明确的标准。MARKS等报道，如果治疗野内左心室的体积超过5%，放疗后病人发生灌注损伤、室壁运动障碍的概率大大增加，所以这部分病人更有可能从mDIBH技术中获益。也有研究指出，在自由呼吸扫描时心脏V50>10 cm3，其中15%～20%的病人需要应用mDIBH技术。但以上两个标准并没有得到广泛临床应用。呼吸控制技术的病人选择标准尚待进一步研究。
2降低心脏等危及器官剂量优势
研究结果显示，相比于自由呼吸计划，深吸气呼吸控制（DIBH）计划的平均心脏剂量和左冠状动脉前降支剂量均显著降低。BORST等报道，最大的心脏平均剂量下降绝对值为3.4 Gy。而STRANZL等報道，心脏平均剂量下降绝对值最小为1.0 Gy，自由呼吸组心脏平均剂量最小为2.3 Gy。在BORST等研究中，自主呼吸组心脏平均剂量为5.1 Gy。SWANSON等大样本研究显示，心脏平均剂量下降绝对值为1.7 Gy。在上述13项研究中，自由呼吸组的心脏平均受量的变化范围为2.3～6.9 Gy，根据特定的放疗技术、淋巴结区是否照射等的不同而有所差异，这就意味着长期放疗病人心脏疾病发生风险提高了9.2%～27.6%，主要冠状动脉事件发生的风险则提高了17%～51%。目前，尚无研究评估冠状动脉左前降支放射剂量与晚期冠状动脉事件之间的关系，也无应用DIBH引起晚期冠状动脉疾病发病率降低的预测。由于冠状动脉左前降支的解剖位置及其与靶区的空间关系表明，冠状动脉左前降支在左侧乳癌放疗中具有重要性。临床医生应该将冠状动脉左前降支视为危及器官。
3呼吸控制技术的重现性及稳定性
许多研究评价了DIBH的重现性，其中BETGEN等和CERVINO等也评价了DIBH的稳定性。所有方位中，最大的位移误差变化是上下方向（3.1mm）。然而，GIERGA等和MCINTOSH等的研究结果则显示，DIBH最显著的位移误差是前后方向。在报道位移误差和内部误差的研究中，内部误差（代表DIBH的稳定性）的量化通过外表面解剖评估，比位移误差（代表DIBH的再现性）要小。与自由呼吸相比，DIBH对心脏的益处显而易见，但是，放疗增加心脏疾病发病风险的预测是基于剂量学的研究。这些计划的剂量必须准确地转化成治疗时的呈递剂量，确保这些益处可以实现。这需要DIBH在每天的治疗中能够再现和稳定。小样本有限的数据表明，关于DIBH的再现性及稳定性，一致认为由于应用DIBH引起的位移误差及内部误差是小的。研究也证明了DIBH的再现性和稳定性，由于位移误差造成剂量的影响没有意义。这些研究中不能直接与左侧乳癌放疗自主呼吸时再现性与稳定性相对比。另有数据表明，成像技术在DIBH的临床实施中发挥重要作用，需要进一步研究以确定最理想的成像方案来复制和监测DIBH的治疗。
4普及问题
呼吸控制技术没有得到广泛应用，主要原因在于技术的复杂性、设备的限制性，呼吸控制设备与老的直线加速器不匹配，模拟治疗时间延长，设备价格昂贵。每天消耗大（如一次性吹嘴），工作量增大，治疗人数减少，病人每次治疗时间从20 min增加到30～40 min。ABC技术存在每次呼吸控制前病人的功能残气量不同、重复吸气控制造成病人疲劳等不确定因素，其最大缺点是治疗时间延长，包括治疗前安放装置的时间和治疗实施时间的增加。BARTLETT等评价了不用任何呼吸控制装置的自由DIBH方法，随机交叉对比ABC辅助DIBH和自由DIBH设置的再现性、正常组织受量和实施的可行性，结果证明这两种技术上述指标均具有可比性。ABC辅助DIBH和自由DIBH组在心脏和冠状动脉左前降支的放射剂量的差异无显著性。但这种呼吸控制方法仍在研究中，没有在临床广泛应用。2013年，我院应用热塑膜实施最大深吸气位屏气技术和冠状动脉CT血管造影（CTA）技术于左侧乳癌术后放射治疗，实施方便，耗时短，病人耐受性好，临床结果在进一步的整理研究中。 5局限性
迄今为止，DIBH应用于左侧乳癌放疗所产生的临床获益没有明确结论，缺乏高级别证据评估DIBH对晚期心脏毒性发生概率的影响。DIBH研究尚处于初期阶段，发表的临床数据有限，评估DIBH对心脏毒性影响要经数年。有必要制定用来评价DIBH益处的理论上的剂量测定方法，从而确定DIBH的临床应用价值。本文中各项研究主要的局限性是基于剂量学研究而非临床研究。报告的晚期心脏疾病发病率及死亡率风险降低是一个预测而不是临床观察，未来研究有必要去证实DIBH的预测获益，左侧乳癌放疗引发的晚期心脏影响需要长期随访的随机试验观察。病人的依从性和治疗校验需要进一步研究，探寻最适宜的视觉反馈方法和教学策略。心脏的不自主运动可能影响呼吸控制技术的效果。mDIBH组心脏受照剂量降低主要由于射野内位于心脏前部的冠状血管的减少，需要应用先进的影像学方法如磁共振成像（MRI）、正电子体层摄影（PET）或高分辨率的增强CT来深入研究冠状动脉血管DVHs与心脏毒性的关系。另外，上述大部分研究均是小样本，均不是随机性研究，选择病人的方法多变，导致一部分研究因受选择偏移的影响，可能会夸大研究结果。WANG等仅对有不利心脏解剖的病人制定了DIBH计划，意味着超过10%的心脏体积将受到大于50%的处方剂量，最终结果可能被夸大了。在SWANSON等的研究中，仅当DIBH计划与自由呼吸比较有优势时才分析，对没有降低心脏剂量的12例DIBH计划没有进一步分析。
6小结和展望
左侧乳癌术后放疗呼吸控制技术相关研究表明，该技术可将病人呼吸控制在一定范围内，减小呼吸运动造成的乳房靶区的位移，提高放疗的精度。同时，深吸气时可以使肺容积增大、肺照射体积占全肺的比例减少，使心脏远离胸壁，减少心脏在高剂量区内的体积，从而减少了肺及心脏的受照体积和受照剂量，降低放射治疗并发症发生的危险，进而改善早期乳癌病人的长期生存率。
放疗可引起许多心血管并发症，包括心包疾病、心肌病、瓣膜病、冠状动脉疾病和心脏传导系统疾病等。心血管并发症与放疗总剂量及分次剂量有关。损伤机制有冠状动脉及微血管的内皮损伤、多种炎性因子及纤维化细胞因子释放等多方面。总之，对于曾经行胸部放疗的病人，有必要对心脏疾病随诊复查，应用超声心动图检查瓣膜疾病、CTA或冠状动脉钙化评分监测有无冠状动脉疾病等。乳癌病人常行放療及蒽环类药物化学治疗，放疗可增强阿霉素的心脏毒性，加速动脉粥样硬化，导致严重的冠状动脉疾病。左侧乳癌放疗病人中间和远端冠状动脉左前降支及末梢对角支发生严重栓塞风险更高。
随着功能影像和生物靶区研究的不断深入，生物适形放射治疗开始应用于临床。解剖影像和功能影像融合技术将越来越多地应用于放射治疗，多维适形放射治疗必将成为今后放射治疗发展的主流。
[关键词]单侧乳腺肿瘤；放射疗法，计算机辅助；呼吸控制技术；综述
辅助放疗是乳癌治疗的必要组成部分，可降低局部复发率及提高远期生存率。早期乳癌病人行胸部放疗者占37%，心脏和肺脏放疗剂量与缺血性心脏疾病及肺癌发生率有关，尤其是左侧乳癌。降低心脏放疗剂量的主要技术分为：呼吸控制技术、俯卧体位、适形调强放射治疗、加速部分乳房放疗、质子治疗、术中放疗。另外，许多精确技术可降低传统的三维适形放射治疗的心脏放疗剂量。例如，运用field-in-field（FIF）计划比标准的3DCRT能降低心脏平均剂量、VlO和V20。呼吸控制技术主要包括：主动呼吸控制技术、深吸气屏气技术（DIBH）、呼吸门控技术、实时肿瘤跟踪系统（RTTTS）、四维适形放射治疗（4D-CRT）及上述方法的联合应用。两个主要的呼吸控制的装置是：自主呼吸控制（ABC）系统（医科达，瑞典）和图像引导的实时位置管理（RPM）系统（瓦里安，美国）。在乳癌放射治疗中，应用最广泛的是ABC装置，该装置通过带有活瓣的呼吸导管来达到控制病人呼吸的目的。呼吸控制技术，一方面可以减少呼吸运动引起的靶区位移，提高治疗精确度，从而提高局部控制率；另一方面可以减少放射野内肺和心脏体积，从而降低肺和心脏受照剂量，减少放疗并发症发生，提高乳癌病人的长期生存率，改善生存质量。本文对呼吸控制技术在左侧乳癌放疗应用的研究进展综述如下。
1病人选择标准
不是所有的左侧乳癌放疗过程均需应用适度深吸气呼吸控制（mDIBH）技术，由于mDIBH技术复杂、耗时长，明显增加了工作量，所以确定选择病人的标准很重要。WANG等的研究也显示，有不良的心脏解剖结构的病人可能从mDIBH技术中获益最大。然而，既往的研究并没有明确定义不良的心脏解剖结构，再者，心脏的放射受量与长期心脏不良事件之间的关系没有得到证实。对于哪些左侧乳癌病人可从mDIBH技术中获益最多至今没有明确的标准。MARKS等报道，如果治疗野内左心室的体积超过5%，放疗后病人发生灌注损伤、室壁运动障碍的概率大大增加，所以这部分病人更有可能从mDIBH技术中获益。也有研究指出，在自由呼吸扫描时心脏V50>10 cm3，其中15%～20%的病人需要应用mDIBH技术。但以上两个标准并没有得到广泛临床应用。呼吸控制技术的病人选择标准尚待进一步研究。
2降低心脏等危及器官剂量优势
研究结果显示，相比于自由呼吸计划，深吸气呼吸控制（DIBH）计划的平均心脏剂量和左冠状动脉前降支剂量均显著降低。BORST等报道，最大的心脏平均剂量下降绝对值为3.4 Gy。而STRANZL等報道，心脏平均剂量下降绝对值最小为1.0 Gy，自由呼吸组心脏平均剂量最小为2.3 Gy。在BORST等研究中，自主呼吸组心脏平均剂量为5.1 Gy。SWANSON等大样本研究显示，心脏平均剂量下降绝对值为1.7 Gy。在上述13项研究中，自由呼吸组的心脏平均受量的变化范围为2.3～6.9 Gy，根据特定的放疗技术、淋巴结区是否照射等的不同而有所差异，这就意味着长期放疗病人心脏疾病发生风险提高了9.2%～27.6%，主要冠状动脉事件发生的风险则提高了17%～51%。目前，尚无研究评估冠状动脉左前降支放射剂量与晚期冠状动脉事件之间的关系，也无应用DIBH引起晚期冠状动脉疾病发病率降低的预测。由于冠状动脉左前降支的解剖位置及其与靶区的空间关系表明，冠状动脉左前降支在左侧乳癌放疗中具有重要性。临床医生应该将冠状动脉左前降支视为危及器官。
3呼吸控制技术的重现性及稳定性
许多研究评价了DIBH的重现性，其中BETGEN等和CERVINO等也评价了DIBH的稳定性。所有方位中，最大的位移误差变化是上下方向（3.1mm）。然而，GIERGA等和MCINTOSH等的研究结果则显示，DIBH最显著的位移误差是前后方向。在报道位移误差和内部误差的研究中，内部误差（代表DIBH的稳定性）的量化通过外表面解剖评估，比位移误差（代表DIBH的再现性）要小。与自由呼吸相比，DIBH对心脏的益处显而易见，但是，放疗增加心脏疾病发病风险的预测是基于剂量学的研究。这些计划的剂量必须准确地转化成治疗时的呈递剂量，确保这些益处可以实现。这需要DIBH在每天的治疗中能够再现和稳定。小样本有限的数据表明，关于DIBH的再现性及稳定性，一致认为由于应用DIBH引起的位移误差及内部误差是小的。研究也证明了DIBH的再现性和稳定性，由于位移误差造成剂量的影响没有意义。这些研究中不能直接与左侧乳癌放疗自主呼吸时再现性与稳定性相对比。另有数据表明，成像技术在DIBH的临床实施中发挥重要作用，需要进一步研究以确定最理想的成像方案来复制和监测DIBH的治疗。
4普及问题
呼吸控制技术没有得到广泛应用，主要原因在于技术的复杂性、设备的限制性，呼吸控制设备与老的直线加速器不匹配，模拟治疗时间延长，设备价格昂贵。每天消耗大（如一次性吹嘴），工作量增大，治疗人数减少，病人每次治疗时间从20 min增加到30～40 min。ABC技术存在每次呼吸控制前病人的功能残气量不同、重复吸气控制造成病人疲劳等不确定因素，其最大缺点是治疗时间延长，包括治疗前安放装置的时间和治疗实施时间的增加。BARTLETT等评价了不用任何呼吸控制装置的自由DIBH方法，随机交叉对比ABC辅助DIBH和自由DIBH设置的再现性、正常组织受量和实施的可行性，结果证明这两种技术上述指标均具有可比性。ABC辅助DIBH和自由DIBH组在心脏和冠状动脉左前降支的放射剂量的差异无显著性。但这种呼吸控制方法仍在研究中，没有在临床广泛应用。2013年，我院应用热塑膜实施最大深吸气位屏气技术和冠状动脉CT血管造影（CTA）技术于左侧乳癌术后放射治疗，实施方便，耗时短，病人耐受性好，临床结果在进一步的整理研究中。 5局限性
迄今为止，DIBH应用于左侧乳癌放疗所产生的临床获益没有明确结论，缺乏高级别证据评估DIBH对晚期心脏毒性发生概率的影响。DIBH研究尚处于初期阶段，发表的临床数据有限，评估DIBH对心脏毒性影响要经数年。有必要制定用来评价DIBH益处的理论上的剂量测定方法，从而确定DIBH的临床应用价值。本文中各项研究主要的局限性是基于剂量学研究而非临床研究。报告的晚期心脏疾病发病率及死亡率风险降低是一个预测而不是临床观察，未来研究有必要去证实DIBH的预测获益，左侧乳癌放疗引发的晚期心脏影响需要长期随访的随机试验观察。病人的依从性和治疗校验需要进一步研究，探寻最适宜的视觉反馈方法和教学策略。心脏的不自主运动可能影响呼吸控制技术的效果。mDIBH组心脏受照剂量降低主要由于射野内位于心脏前部的冠状血管的减少，需要应用先进的影像学方法如磁共振成像（MRI）、正电子体层摄影（PET）或高分辨率的增强CT来深入研究冠状动脉血管DVHs与心脏毒性的关系。另外，上述大部分研究均是小样本，均不是随机性研究，选择病人的方法多变，导致一部分研究因受选择偏移的影响，可能会夸大研究结果。WANG等仅对有不利心脏解剖的病人制定了DIBH计划，意味着超过10%的心脏体积将受到大于50%的处方剂量，最终结果可能被夸大了。在SWANSON等的研究中，仅当DIBH计划与自由呼吸比较有优势时才分析，对没有降低心脏剂量的12例DIBH计划没有进一步分析。
6小结和展望
左侧乳癌术后放疗呼吸控制技术相关研究表明，该技术可将病人呼吸控制在一定范围内，减小呼吸运动造成的乳房靶区的位移，提高放疗的精度。同时，深吸气时可以使肺容积增大、肺照射体积占全肺的比例减少，使心脏远离胸壁，减少心脏在高剂量区内的体积，从而减少了肺及心脏的受照体积和受照剂量，降低放射治疗并发症发生的危险，进而改善早期乳癌病人的长期生存率。
放疗可引起许多心血管并发症，包括心包疾病、心肌病、瓣膜病、冠状动脉疾病和心脏传导系统疾病等。心血管并发症与放疗总剂量及分次剂量有关。损伤机制有冠状动脉及微血管的内皮损伤、多种炎性因子及纤维化细胞因子释放等多方面。总之，对于曾经行胸部放疗的病人，有必要对心脏疾病随诊复查，应用超声心动图检查瓣膜疾病、CTA或冠状动脉钙化评分监测有无冠状动脉疾病等。乳癌病人常行放療及蒽环类药物化学治疗，放疗可增强阿霉素的心脏毒性，加速动脉粥样硬化，导致严重的冠状动脉疾病。左侧乳癌放疗病人中间和远端冠状动脉左前降支及末梢对角支发生严重栓塞风险更高。
随着功能影像和生物靶区研究的不断深入，生物适形放射治疗开始应用于临床。解剖影像和功能影像融合技术将越来越多地应用于放射治疗，多维适形放射治疗必将成为今后放射治疗发展的主流。