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摘要：目的 基于Meta分析系统评价当归四逆汤治疗原发性痛经的疗效与安全性，为临床治疗原发性痛经提供依据。方法 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane Library和Web of Science数据库，收集当归四逆汤治疗原发性痛经的随机对照试验（RCT），检索时间范围自建库至2020年10月。由2名研究者独立筛选文献，提取资料，采用Cochrane Handbook 5.3的风险评估工具评价纳入文献的偏倚风险，采用RevMan 5.3软件对临床疗效进行统计分析。结果 共纳入文献13篇，涉及患者1311例。Meta分析结果显示：当归四逆汤单独加减使用或配合艾灸、电磁波治疗仪治疗总有效率优于常规西药（RR=1.26，95%CI[1.18，1.34]，Z=7.31，P<0.000 01）、中成药（RR=1.40，95%CI[1.24，1.58]，Z=5.35，P<0.000 01），差异有统计学意义;且试验组较对照组复发率低（RR=0.21，95%CI[0.09，0.50]，Z=3.55，P=0.000 4）、疼痛程度减轻（MD=-3.35，95%CI[-3.77，-2.93]，Z=15.58，P<0.000 01）、不良反应少。结论 当归四逆汤治疗原发性痛经疗效优于常规疗法，且不良反应少，但纳入的研究多数存在随机方法不明、分配隐藏不明、盲法不明、结局数据不完整等问题，总体质量不高，仍需要更多高质量RCT进一步验证。
关键词：原发性痛经;当归四逆汤;系统评价;Meta分析
中圖分类号：R2-05 文献标识码：A 文章编号：2095-5707（2021）03-0025-06
DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2021.03.005 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
Efficacy of Danggui Sini Decoction for Primary Dysmenorrhea： A Meta-Analysis
CHEN Qi， YIN Ren-fang， ZHANG Jun-dong， YANG Shuo*
（Institute of Information on Traditional Chinese Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）
Abstract： Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Danggui Sini Decoction in the treatment of primary dysmenorrhea based on Meta-analysis; To provide basis for clinical treatment of primary dysmenorrhea. Methods The databases of CNKI， Wang Fang， VIP， CBM， PubMed， Cochrane Library and Web of Science were retrieved by computer to collect RCTs of Danggui Sini Decoction in the treatment of primary dysmenorrhea. The retrieval time was from the establishment of the databases to October， 2020. Two researchers independently screened the literature and extracted data. The risk assessment tool of Cochrane Handbook 5.3 was used to evaluate the risk of bias in the included literature， and RevMan 5.3 software was used to conduct statistical analysis of clinical efficacy. Results Totally 13 RCTs were included， involving 1293 patients. Meta-analysis results showed that the total effective rate of Danggui Sini Decoction （used alone or combined with other therapies， such as moxibustion and electromagnetic wave therapy instrument） for primary dysmenorrhea was better than Western routine medicine （RR=1.26， 95%CI [1.18， 1.34]， Z=7.31， P<0.000 01）， and Chinese patent medicine （RR=1.40， 95%CI [1.24， 1.58]， Z=5.35， P<0.000 01）， with statistical significance; moreover， the recurrence rate of the experimental group was lower than that of the control group （RR=0.21， 95%CI [0.09， 0.50]， Z=3.55， P=0.000 4）， and the degree of pain was reduced （MD=-3.35， 95%CI [-3.77， -2.93]， Z=15.58， P<0.000 01）， with few adverse reactions. Conclusion The efficacy of Danggui Sini Decoction in treating primary dysmenorrhea is better than that of conventional therapy and the therapy has fewer adverse reactions. However， most of the studies included in this article have problems such as unclear randomization methods， unclear allocation concealment， unclear blind method， and incomplete outcome data， so the quality of included literature is not high. Therefore， more high-quality RCTs are needed for further verification. Key words： primary dysmenorrhea; Danggui Sini Decoction; systematic review; Meta-analysis
痛经是常见的妇科疾病，一般分为原发性痛经和继发性痛经。原发性痛经又称为功能性痛经，是指女性在生殖器并无病变的情况下，在经期发生腹部疼痛、坠胀，伴有恶心、呕吐、腹泻等症状的疾病，为内分泌失调所致[1]。症状严重者不仅影响生活和学习，还给患者带来了心理压力。现代医学认为，经期前子宫内膜前列腺素（PG）和白细胞介素（IL）分泌过多，促进子宫不断收缩，导致子宫血流量减少，这个过程产生的酸性代谢物在子宫肌层堆积，刺激神经末梢，产生疼痛感[2]，子宫的进一步收缩也会刺激PG释放，如此循环。目前，西医对原发性痛经的治疗主要采用非甾体抗炎药，如布洛芬缓释胶囊、消炎痛片或口服避孕药等[3]，虽然疗效显著，但是部分患者服用后会产生强烈的不良反应，如消化不良、恶心、烧心、头晕、头痛等，严重者会引发支气管痉挛及造成暂时性肾功能损害。如果在疼痛时临时服药，疼痛仍难以减轻[4-5]。
中医认为，原发性痛经可分为气滞血瘀型、寒湿凝滞型、湿热瘀阻型、肝肾虚损型和气血虚弱型5种证型[5-7]，认为疼痛是由“不通”引发，常采取活血化瘀药或配以针灸、推拿等治疗方法，其中当归四逆汤主要用于治疗寒湿凝滞型原发性痛经。当归四逆汤源于《伤寒论》，由当归、细辛、炙甘草、桂枝、芍药、通草、大枣组成，具有温经散寒、养血通脉功效，一般用于治疗血虚寒凝、气血闭阻之证，现代被广泛应用于治疗痛经等妇科疾病。有研究表明，当归四逆汤具有抗凝、抗血栓、镇痛消炎、解痉等药理作用，在降低子宫内膜PGF2α含量的同时增加PGE2的含量[8]。
目前有较多中西医结合治疗原发性痛经的临床试验，但该病系统评价的对象一般为针灸，鲜有对当归四逆汤的疗效进行科学评价。因此，本研究采用Meta分析系统评价当归四逆汤治疗原发性痛经的疗效与安全性，为临床应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 数据来源与检索策略
计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science 7个数据库，收集当归四逆汤治疗原发性痛经的随机对照试验（RCT）。检索时间范围从建库至2020年10月，中文检索词：“原发性痛经”或“痛经”和“当归四逆汤”;英文检索词：“Danggui Sini Decoction”OR“Angelica Sini Decoction”OR“Dangguisini Decoction”AND“dysmenorrhea”。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：⑴研究类型：临床使用当归四逆汤及加减方治疗原发性痛经的RCT。⑵研究对象：临床上确诊为原发性痛经的患者。⑶干预措施：①试验组采用口服当归四逆汤及其加减方，或配以常规疗法，对照组采用常规西药治疗（如口服非甾体类药物）;②试验组采用口服当归四逆汤及其加减方，或者配以常规疗法，对照组采用其他中药或中成药。⑷结局指标：①总有效率，总有效率（%）=（治愈+显效+有效）÷总例数×100%;②疼痛程度评分;③复发率;④不良反應。
排除标准：⑴非中、英文文献。⑵相同文献及重复发表的文献剔除发表时间较晚者。⑶综述、验案个案、经验总结、继发性痛经及非RCT文献。
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对结果，如有疑义，则通过讨论或向第三方咨询确定结果。筛选文献时首先阅读标题，排除明显不相关的文献，然后阅读摘要和全文以确定是否纳入研究。纳入文献的数据信息主要包括：⑴文献的基本信息：包括文献名称、第一作者、文献发表时间。⑵研究对象的基线特征：包括试验组与对照组的样本量、年龄等。⑶干预措施：试验组与对照组的干预方法、疗程等。⑷偏倚风险评价的关键要素：随机方法、分配隐藏、盲法等。⑸结局指标：总有效率、疼痛程度评分、复发率和不良反应。
1.4 风险偏倚评价
风险偏倚评价采用Cochrane Handbook 5.3的风险评估工具，由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险。对相关要素评价风险等级，分为“高风险”“不清楚”和“低风险”。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，计数资料采用相对危险度（RR）表示，各效应值均给出其点估计值和95%可信区间（CI）。首先采用χ2检验分析纳入研究结果间的异质性，同时结合I2判断异质性大小，若I2≤50%，可认为各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析;若I2>50%，认为各研究间的异质性较大，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
共检出文献359篇，其中CNKI 89篇，万方数据109篇，VIP 69篇，CBM 87篇，PubMed 4篇，Cochrane Library 1篇，Web of Science 0篇。利用EndNote X9软件剔除重复检出文献161篇，进一步阅读摘要排除文献52篇，通过阅读文献全文，排除个案、验案、综述等文献76篇，删除与原发性痛经和当归四逆汤无关的文献60篇，最终共纳入文献13篇。
2.2 纳入文献的基本特征 共纳入文献13篇[9-21]，均为中文文献，总样本量1311例，其中试验组697例，对照组614例。纳入文献的基本特征见表1。干预措施为当归四逆汤联合其他疗法的文献有3篇[9，11-12]，其余干预措施均为当归四逆汤（加减）;10篇文献[10-15，17-20]对照组采用常规西药治疗，3篇文献[9，16，21]对照组采用中成药治疗。1篇并未明确描述对照组和试验组的疗程[21]。
2.3 文献质量评价
纳入的13篇文献中，3篇文献提及采用随机数字表对患者进行分组[9，12，14]，有2篇文献提到隐藏分配方案[14，16]，所有文献均未提及盲法实施情况;6篇文献对结局数据进行了详细地描述[9-12，14，19]。综上，纳入的大多数文献研究质量不高，见表2、图1。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 总有效率 纳入的13篇文献中，11篇文献报道了总有效率[9-10，13-21]，其中8篇报告了当归四逆汤（加减）对比常规西药的有效率[10，13-15，17-20]，3篇报告了当归四逆汤（加减）对比其他中药或中成药的有效率[9，16，21]。亚组分析如下：当归四逆汤vs常规西药（P=0.10，I2=33%），显示组间各研究存在异质性，但仍可采用固定效应模型合并统计量。Meta分析结果：当归四逆汤疗效优于常规西药（RR=1.26，95%CI[1.18，1.34]，Z=7.31，P<0.000 01），差异有统计学意义。当归四逆汤vs常规中成药（P=0.42，I2=0%），显示研究间异质性较小，采用固定效应模型合并统计量。Meta分析结果：当归四逆汤疗效优于常规中成药（RR=1.40，95%CI[1.24，1.58]，Z=5.35，P<0.000 01），差异有统计学意义。结果见图2、图3。
2.4.2 复发率 纳入的文献中有4篇采用复发率作为结局指标[13，15，17，20]，异质性检验结果：P=0.06，I2=59%，提示异质性较大，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组患者痛经复发率显著降低（RR=0.21，95%CI[0.09，0.50]，Z=3.55，P=0.000 4），差异有统计学意义。结果见图4。
2.4.3 疼痛程度评分 纳入的文献中有5篇报告了疼痛程度评分[9-12，14]，周少澎仅报告了疼痛程度评分计算情况，王素丽、郭瑞玲等采用均数±标准差形式给出了试验组和对照组疼痛程度评分情况，王素丽依据《中药新药临床指导原则》，采用疼痛视觉模拟评分量表（VAS）评分法对患者疼痛程度进行评分[10]，其余文献并未详细叙述评分依据。耿雪红在报告疼痛程度评分时，根据主要症状分别描述[12]，难以与其他文献合并研究，故仅合并3篇文献的疼痛程度评分[10-11，14]。异质性检验结果：P=0.21，I2=36%，提示存在一定异质性，可采用固定效应模型。Meta分析结果：试验组疼痛程度评分小于对照组（MD=-3.35，95%CI[-3.77，-2.93]，Z=15.58，P<0.000 01），提示当归四逆汤可减轻患者痛经程度，见图5。
2.4.4 不良事件 13篇文献中仅有2篇将不良反应作为观察指标[9，13]，但未报告服用当归四逆汤后发生了不良反应，其中刘向东的临床试验表明，当归四逆汤能有效提高疗效，减少复发率和不良反应[13]。此次研究纳入的病例有限，且對当归四逆汤安全性的研究较少，当归四逆汤治疗原发性痛经是否存在不良反应，需更多临床试验证实。
2.5 发表偏倚分析
结合总有效率漏斗图（见图3）对纳入的11篇文献进行发表偏倚分析，结果显示，漏斗图中的点在中线左右两侧并不完全对称，考虑纳入的文献可能存在一定偏倚风险。
3 讨论
西医治疗原发性痛经主要通过抑制子宫内膜PG的合成减少子宫平滑肌收缩，选用激素类和非甾体类抗炎药，如布洛芬、复方炔诺酮片等[22]。激素类药物可能影响适龄女性的生育功能，并且口服避孕药会给年轻女性带来一定心理负担，而非甾体类药物会引发胃肠道不良反应和肾脏损害等[23]。这些不良反应限制了药物的临床应用，而中医药在治疗原发性痛经方面具有独特优势。当归四逆汤能够温经通脉、养血祛寒，治疗痛经具有良好疗效。现代药理研究表明，当归四逆汤中的槲皮素、山柰酚、异鼠李素等有效成分可抑制炎性介质的产生，从而减轻痛感[24]。
本文对当归四逆汤治疗原发性痛经的临床疗效和安全性进行了系统评价，Meta分析结果表明，当归四逆汤治疗原发性痛经具有一定优势，在疗效方面优于布洛芬缓释胶囊、复方炔诺酮片、消炎痛片、元胡止痛片、丹莪妇康煎膏等常规西药或中成药，并且复发率低。在纳入的研究中，并未报告当归四逆汤有不良反应，表明该药安全性良好。与对照组采用的中成药相比，当归四逆汤主治寒湿凝滞证，元胡止痛片主要用于治疗气滞血瘀所致痛经，丹莪妇康煎膏中的丹参和莪术能活血化瘀、疏肝理气，主要用于血瘀型痛经的治疗，这2种中成药与当归四逆汤主治证型不一，而纳入的部分文献并未对患者的证型进行分类，期待后续的临床研究能够针对不同证型对这几种药物的疗效进行比较。
本研究仍存在一定局限性：⑴纳入的研究均为国内发表的文献，缺乏其他语言文献，存在地域偏倚和语言偏倚。⑵纳入的文献质量不高，仅有3篇描述了采用随机数字表将患者分为对照组和试验组，大部分文献没有对随机方法、分配隐藏、盲法进行描述，方法学质量一般。⑶纳入的文献多为小样本研究，可扩展性差。⑷纳入文献中诊断标准、疗程、疼痛程度评分的判断标准不同，异质性较大。⑸没有纳入灰色文献，可能造成文献选择偏倚。针对上述局限性，中医药RCT应注意：⑴选择并明确描述随机方法，如抽签、随机数字表、计算机生成等。⑵扩大样本量，记录中途退出试验的样本例数和原因，记录报告随访和失访情况。⑶做到随机分配隐藏，如采用密封信封或中心药方分配。⑷对受试者、实施者、评价者使用盲法。⑸关注不良事件，尽量使用国际标准的医学术语报告用药安全情况。⑹关于疼痛程度评分，应尽量采用国际标准的VAS评分评价患者的疼痛程度，以均数±标准差的形式表示。⑺对疗效的长期有效性和复发率进行研究。 综上所述，当归四逆汤加减或联合艾灸、电磁波治疗仪等疗法治疗原发性痛经疗效优于布洛芬缓释胶囊、消炎痛片、元胡止痛片等常规西药或中成药，能有效改善痛经症状，安全性良好。但本文纳入的文献质量不高，部分研究缺乏方法学的详细描述，存在偏倚，仍需要大样本、规范的RCT提高结果的准确性。
参考文献
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（收稿日期：2021-01-05）
（修回日期：2021-01-30;编辑：郑宏）
关键词：原发性痛经;当归四逆汤;系统评价;Meta分析
中圖分类号：R2-05 文献标识码：A 文章编号：2095-5707（2021）03-0025-06
DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2021.03.005 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
Efficacy of Danggui Sini Decoction for Primary Dysmenorrhea： A Meta-Analysis
CHEN Qi， YIN Ren-fang， ZHANG Jun-dong， YANG Shuo*
（Institute of Information on Traditional Chinese Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）
Abstract： Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Danggui Sini Decoction in the treatment of primary dysmenorrhea based on Meta-analysis; To provide basis for clinical treatment of primary dysmenorrhea. Methods The databases of CNKI， Wang Fang， VIP， CBM， PubMed， Cochrane Library and Web of Science were retrieved by computer to collect RCTs of Danggui Sini Decoction in the treatment of primary dysmenorrhea. The retrieval time was from the establishment of the databases to October， 2020. Two researchers independently screened the literature and extracted data. The risk assessment tool of Cochrane Handbook 5.3 was used to evaluate the risk of bias in the included literature， and RevMan 5.3 software was used to conduct statistical analysis of clinical efficacy. Results Totally 13 RCTs were included， involving 1293 patients. Meta-analysis results showed that the total effective rate of Danggui Sini Decoction （used alone or combined with other therapies， such as moxibustion and electromagnetic wave therapy instrument） for primary dysmenorrhea was better than Western routine medicine （RR=1.26， 95%CI [1.18， 1.34]， Z=7.31， P<0.000 01）， and Chinese patent medicine （RR=1.40， 95%CI [1.24， 1.58]， Z=5.35， P<0.000 01）， with statistical significance; moreover， the recurrence rate of the experimental group was lower than that of the control group （RR=0.21， 95%CI [0.09， 0.50]， Z=3.55， P=0.000 4）， and the degree of pain was reduced （MD=-3.35， 95%CI [-3.77， -2.93]， Z=15.58， P<0.000 01）， with few adverse reactions. Conclusion The efficacy of Danggui Sini Decoction in treating primary dysmenorrhea is better than that of conventional therapy and the therapy has fewer adverse reactions. However， most of the studies included in this article have problems such as unclear randomization methods， unclear allocation concealment， unclear blind method， and incomplete outcome data， so the quality of included literature is not high. Therefore， more high-quality RCTs are needed for further verification. Key words： primary dysmenorrhea; Danggui Sini Decoction; systematic review; Meta-analysis
痛经是常见的妇科疾病，一般分为原发性痛经和继发性痛经。原发性痛经又称为功能性痛经，是指女性在生殖器并无病变的情况下，在经期发生腹部疼痛、坠胀，伴有恶心、呕吐、腹泻等症状的疾病，为内分泌失调所致[1]。症状严重者不仅影响生活和学习，还给患者带来了心理压力。现代医学认为，经期前子宫内膜前列腺素（PG）和白细胞介素（IL）分泌过多，促进子宫不断收缩，导致子宫血流量减少，这个过程产生的酸性代谢物在子宫肌层堆积，刺激神经末梢，产生疼痛感[2]，子宫的进一步收缩也会刺激PG释放，如此循环。目前，西医对原发性痛经的治疗主要采用非甾体抗炎药，如布洛芬缓释胶囊、消炎痛片或口服避孕药等[3]，虽然疗效显著，但是部分患者服用后会产生强烈的不良反应，如消化不良、恶心、烧心、头晕、头痛等，严重者会引发支气管痉挛及造成暂时性肾功能损害。如果在疼痛时临时服药，疼痛仍难以减轻[4-5]。
中医认为，原发性痛经可分为气滞血瘀型、寒湿凝滞型、湿热瘀阻型、肝肾虚损型和气血虚弱型5种证型[5-7]，认为疼痛是由“不通”引发，常采取活血化瘀药或配以针灸、推拿等治疗方法，其中当归四逆汤主要用于治疗寒湿凝滞型原发性痛经。当归四逆汤源于《伤寒论》，由当归、细辛、炙甘草、桂枝、芍药、通草、大枣组成，具有温经散寒、养血通脉功效，一般用于治疗血虚寒凝、气血闭阻之证，现代被广泛应用于治疗痛经等妇科疾病。有研究表明，当归四逆汤具有抗凝、抗血栓、镇痛消炎、解痉等药理作用，在降低子宫内膜PGF2α含量的同时增加PGE2的含量[8]。
目前有较多中西医结合治疗原发性痛经的临床试验，但该病系统评价的对象一般为针灸，鲜有对当归四逆汤的疗效进行科学评价。因此，本研究采用Meta分析系统评价当归四逆汤治疗原发性痛经的疗效与安全性，为临床应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 数据来源与检索策略
计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science 7个数据库，收集当归四逆汤治疗原发性痛经的随机对照试验（RCT）。检索时间范围从建库至2020年10月，中文检索词：“原发性痛经”或“痛经”和“当归四逆汤”;英文检索词：“Danggui Sini Decoction”OR“Angelica Sini Decoction”OR“Dangguisini Decoction”AND“dysmenorrhea”。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：⑴研究类型：临床使用当归四逆汤及加减方治疗原发性痛经的RCT。⑵研究对象：临床上确诊为原发性痛经的患者。⑶干预措施：①试验组采用口服当归四逆汤及其加减方，或配以常规疗法，对照组采用常规西药治疗（如口服非甾体类药物）;②试验组采用口服当归四逆汤及其加减方，或者配以常规疗法，对照组采用其他中药或中成药。⑷结局指标：①总有效率，总有效率（%）=（治愈+显效+有效）÷总例数×100%;②疼痛程度评分;③复发率;④不良反應。
排除标准：⑴非中、英文文献。⑵相同文献及重复发表的文献剔除发表时间较晚者。⑶综述、验案个案、经验总结、继发性痛经及非RCT文献。
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对结果，如有疑义，则通过讨论或向第三方咨询确定结果。筛选文献时首先阅读标题，排除明显不相关的文献，然后阅读摘要和全文以确定是否纳入研究。纳入文献的数据信息主要包括：⑴文献的基本信息：包括文献名称、第一作者、文献发表时间。⑵研究对象的基线特征：包括试验组与对照组的样本量、年龄等。⑶干预措施：试验组与对照组的干预方法、疗程等。⑷偏倚风险评价的关键要素：随机方法、分配隐藏、盲法等。⑸结局指标：总有效率、疼痛程度评分、复发率和不良反应。
1.4 风险偏倚评价
风险偏倚评价采用Cochrane Handbook 5.3的风险评估工具，由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险。对相关要素评价风险等级，分为“高风险”“不清楚”和“低风险”。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，计数资料采用相对危险度（RR）表示，各效应值均给出其点估计值和95%可信区间（CI）。首先采用χ2检验分析纳入研究结果间的异质性，同时结合I2判断异质性大小，若I2≤50%，可认为各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析;若I2>50%，认为各研究间的异质性较大，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
共检出文献359篇，其中CNKI 89篇，万方数据109篇，VIP 69篇，CBM 87篇，PubMed 4篇，Cochrane Library 1篇，Web of Science 0篇。利用EndNote X9软件剔除重复检出文献161篇，进一步阅读摘要排除文献52篇，通过阅读文献全文，排除个案、验案、综述等文献76篇，删除与原发性痛经和当归四逆汤无关的文献60篇，最终共纳入文献13篇。
2.2 纳入文献的基本特征 共纳入文献13篇[9-21]，均为中文文献，总样本量1311例，其中试验组697例，对照组614例。纳入文献的基本特征见表1。干预措施为当归四逆汤联合其他疗法的文献有3篇[9，11-12]，其余干预措施均为当归四逆汤（加减）;10篇文献[10-15，17-20]对照组采用常规西药治疗，3篇文献[9，16，21]对照组采用中成药治疗。1篇并未明确描述对照组和试验组的疗程[21]。
2.3 文献质量评价
纳入的13篇文献中，3篇文献提及采用随机数字表对患者进行分组[9，12，14]，有2篇文献提到隐藏分配方案[14，16]，所有文献均未提及盲法实施情况;6篇文献对结局数据进行了详细地描述[9-12，14，19]。综上，纳入的大多数文献研究质量不高，见表2、图1。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 总有效率 纳入的13篇文献中，11篇文献报道了总有效率[9-10，13-21]，其中8篇报告了当归四逆汤（加减）对比常规西药的有效率[10，13-15，17-20]，3篇报告了当归四逆汤（加减）对比其他中药或中成药的有效率[9，16，21]。亚组分析如下：当归四逆汤vs常规西药（P=0.10，I2=33%），显示组间各研究存在异质性，但仍可采用固定效应模型合并统计量。Meta分析结果：当归四逆汤疗效优于常规西药（RR=1.26，95%CI[1.18，1.34]，Z=7.31，P<0.000 01），差异有统计学意义。当归四逆汤vs常规中成药（P=0.42，I2=0%），显示研究间异质性较小，采用固定效应模型合并统计量。Meta分析结果：当归四逆汤疗效优于常规中成药（RR=1.40，95%CI[1.24，1.58]，Z=5.35，P<0.000 01），差异有统计学意义。结果见图2、图3。
2.4.2 复发率 纳入的文献中有4篇采用复发率作为结局指标[13，15，17，20]，异质性检验结果：P=0.06，I2=59%，提示异质性较大，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组患者痛经复发率显著降低（RR=0.21，95%CI[0.09，0.50]，Z=3.55，P=0.000 4），差异有统计学意义。结果见图4。
2.4.3 疼痛程度评分 纳入的文献中有5篇报告了疼痛程度评分[9-12，14]，周少澎仅报告了疼痛程度评分计算情况，王素丽、郭瑞玲等采用均数±标准差形式给出了试验组和对照组疼痛程度评分情况，王素丽依据《中药新药临床指导原则》，采用疼痛视觉模拟评分量表（VAS）评分法对患者疼痛程度进行评分[10]，其余文献并未详细叙述评分依据。耿雪红在报告疼痛程度评分时，根据主要症状分别描述[12]，难以与其他文献合并研究，故仅合并3篇文献的疼痛程度评分[10-11，14]。异质性检验结果：P=0.21，I2=36%，提示存在一定异质性，可采用固定效应模型。Meta分析结果：试验组疼痛程度评分小于对照组（MD=-3.35，95%CI[-3.77，-2.93]，Z=15.58，P<0.000 01），提示当归四逆汤可减轻患者痛经程度，见图5。
2.4.4 不良事件 13篇文献中仅有2篇将不良反应作为观察指标[9，13]，但未报告服用当归四逆汤后发生了不良反应，其中刘向东的临床试验表明，当归四逆汤能有效提高疗效，减少复发率和不良反应[13]。此次研究纳入的病例有限，且對当归四逆汤安全性的研究较少，当归四逆汤治疗原发性痛经是否存在不良反应，需更多临床试验证实。
2.5 发表偏倚分析
结合总有效率漏斗图（见图3）对纳入的11篇文献进行发表偏倚分析，结果显示，漏斗图中的点在中线左右两侧并不完全对称，考虑纳入的文献可能存在一定偏倚风险。
3 讨论
西医治疗原发性痛经主要通过抑制子宫内膜PG的合成减少子宫平滑肌收缩，选用激素类和非甾体类抗炎药，如布洛芬、复方炔诺酮片等[22]。激素类药物可能影响适龄女性的生育功能，并且口服避孕药会给年轻女性带来一定心理负担，而非甾体类药物会引发胃肠道不良反应和肾脏损害等[23]。这些不良反应限制了药物的临床应用，而中医药在治疗原发性痛经方面具有独特优势。当归四逆汤能够温经通脉、养血祛寒，治疗痛经具有良好疗效。现代药理研究表明，当归四逆汤中的槲皮素、山柰酚、异鼠李素等有效成分可抑制炎性介质的产生，从而减轻痛感[24]。
本文对当归四逆汤治疗原发性痛经的临床疗效和安全性进行了系统评价，Meta分析结果表明，当归四逆汤治疗原发性痛经具有一定优势，在疗效方面优于布洛芬缓释胶囊、复方炔诺酮片、消炎痛片、元胡止痛片、丹莪妇康煎膏等常规西药或中成药，并且复发率低。在纳入的研究中，并未报告当归四逆汤有不良反应，表明该药安全性良好。与对照组采用的中成药相比，当归四逆汤主治寒湿凝滞证，元胡止痛片主要用于治疗气滞血瘀所致痛经，丹莪妇康煎膏中的丹参和莪术能活血化瘀、疏肝理气，主要用于血瘀型痛经的治疗，这2种中成药与当归四逆汤主治证型不一，而纳入的部分文献并未对患者的证型进行分类，期待后续的临床研究能够针对不同证型对这几种药物的疗效进行比较。
本研究仍存在一定局限性：⑴纳入的研究均为国内发表的文献，缺乏其他语言文献，存在地域偏倚和语言偏倚。⑵纳入的文献质量不高，仅有3篇描述了采用随机数字表将患者分为对照组和试验组，大部分文献没有对随机方法、分配隐藏、盲法进行描述，方法学质量一般。⑶纳入的文献多为小样本研究，可扩展性差。⑷纳入文献中诊断标准、疗程、疼痛程度评分的判断标准不同，异质性较大。⑸没有纳入灰色文献，可能造成文献选择偏倚。针对上述局限性，中医药RCT应注意：⑴选择并明确描述随机方法，如抽签、随机数字表、计算机生成等。⑵扩大样本量，记录中途退出试验的样本例数和原因，记录报告随访和失访情况。⑶做到随机分配隐藏，如采用密封信封或中心药方分配。⑷对受试者、实施者、评价者使用盲法。⑸关注不良事件，尽量使用国际标准的医学术语报告用药安全情况。⑹关于疼痛程度评分，应尽量采用国际标准的VAS评分评价患者的疼痛程度，以均数±标准差的形式表示。⑺对疗效的长期有效性和复发率进行研究。 综上所述，当归四逆汤加减或联合艾灸、电磁波治疗仪等疗法治疗原发性痛经疗效优于布洛芬缓释胶囊、消炎痛片、元胡止痛片等常规西药或中成药，能有效改善痛经症状，安全性良好。但本文纳入的文献质量不高，部分研究缺乏方法学的详细描述，存在偏倚，仍需要大样本、规范的RCT提高结果的准确性。
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（收稿日期：2021-01-05）
（修回日期：2021-01-30;编辑：郑宏）