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摘要：目的 获得玄参药材及饮片有机氯农药残留概貌，建立玄参有机氯农药残留的限量标准。方法 采用快速气相色谱法检测全国范圍内10个代表产地的玄参药材及7个产地（30批次）玄参饮片中21种有机氯农药残留量，考察99%置信区间，制定玄参有机氯农药残留的限量标准。结果 玄参样品中21种有机氯农药残留量为0.000 1～0.077 7 μg/g，其中六六六、七氯、硫丹占农药残留总量的93%～96%，拟定了玄参中有机氯农药残留国家限量标准。结论 玄参中有机氯农药残留主要为六六六、七氯、硫丹，制定的玄参有机氯农药残留限量标准为总有机氯≤0.700 μg/g。
关键词：玄参;有机氯;农药残留;限量标准;行业标准
中图分类号：R284.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2019）08-0071-05
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.015 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
Abstract： Objective To obtain profile of residues of organochlorine pesticides in medicinal materials and decoction pieces of Scrophulariae Radix; To establish the limit standard for the residue of organochlorine pesticides. Methods Rapid gas chromatography was used to determine the residues of 21 organochlorine pesticides in medicinal materials of Scrophulariae Radix from ten producing areas of China and 30 batches of Scrophulariae Radix Decoction Pieces from seven producing areas. The 99% confidence interval was investigated， and the limit standard for organochlorine residue of Scrophulariae Radix was established. Results The determination of residues of 21 organochlorine pesticide in samples of Scrophulariae Radix was among 0.000 1–0.077 7 μg/g， and contents of BHC， heptachlor， and endosulfan occupying 93%–96% of total pesticide residue. The national industry standard for the limit of organochlorine pesticides was established. Conclusion The residues of organochlorine in Scrophulariae Radix are mainly BHC， heptachlor， and endosulfan. The limit standard of total organochlorine for Scrophulariae Radix was no higher than 0.700 μg/g.
Keywords： Scrophulariae Radix; organochlorine residues; pesticide residues; limit standard; industry standard
随着人们健康意识的增强及中药现代研究逐步深入，中药安全性相关事件如含马兜铃酸致癌作用[1]及被重金属、农药污染而引起中毒等受到极大关注。深入研究安全性问题是中药现代化的必要环节。中药材生产质量管理规范（GAP）对中药标准提出了新的要求[2]。根据“先安全再有效”的思路，首先应对中药的安全性特别是因重金属、农药残留等外源性物质引起的安全问题进行研究并制定新的限量标准[3]。据此，国家中医药管理局设立了国家中药标准化项目，旨在推动中药产业链的标准化建设。玄参作为传统常用中药之一被列入其中。
玄参为玄参科植物玄参Scrophularia ningpoensis Hemsl.的干燥根，有滋阴、降火、生津、解毒等功效。目前玄参在我国分布很广，主产于浙江、四川、湖南、江苏、安徽、湖北、贵州等省。玄参在种植过程中易发生虫害病变。针对其生长过程中的特点以及经常出现的病虫害，药农大多会施以不同农药[4]。一些农药可在短期内降解为无害物质，但绝大多数有机氯农药不易降解，容易富集而引起严重的神经毒性和脏器毒性，对用药者身体造成损害，甚至危及生命[5]。目前针对有机氯农药残留，2015年版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）的限定标准在0.20～3.00 μg/g[6]，此标准对土壤中难降解、药材中易富集的有机氯农药限量过高，而欧盟、美国、日本的有机氯农药残留标准在0.01～0.10 μg/g之间[7]。针对以上问题，本研究采用气相色谱法快速测定全国范围内代表产地的玄参药材和饮片中21种有机氯农药残留量，并对其分布及残留规律进行分析，以制定适合我国的玄参有机氯农药残留限量标准。 1 仪器与试药
气相色谱仪（GC2010 Plus），日本岛津;自动进样器（AOC-20I），日本岛津;氮吹仪（MTN-2800W），天津奧特赛恩斯仪器有限公司;离心机（H1850R），湖南湘仪实验仪器开发有限公司;精密电子天平（JA3003），上海恒平科学仪器有限公司。
玄参药材、玄参饮片由药圣堂（湖南）制药有限公司统一采购，经湖南中医药大学药学院中药学教研室周小江教授鉴定为玄参科植物玄参Scrophularia ningpoensis Hemsl.的干燥根，药材产地分别为湖南新邵、湖南廉桥、安徽亳州、贵州六盘水、河南南阳、湖南龙山、湖北来凤、四川雅安、四川北川、浙江磐安，饮片产地分别为湖南龙山（2批次）、浙江磐安（16批次）、四川雅安（1批次）、安徽亳州（1批次）、河北保定（1批次）、湖北来凤（5批次）、河南南阳（4批次）。六氯苯、总六六六（α-BHC、β-BHC、γ-BHC、δ-BHC）、五氯硝基苯、七氯、艾氏剂、顺式环氧七氯、反式环氧七氯、反式氯丹、顺式氯丹、α-硫丹、狄氏剂、异狄氏剂、β-硫丹、硫丹硫酸盐、总滴滴涕（pp′-DDE、pp′-DDD、op′-DDT、pp′-DDT）均购于农业部环境保护科研监测所，浓度100 μg/mL。
2 方法与结果
2.1 混合对照品溶液的制备
精密量取21种农药对照品适量，配制混合对照品贮备液（浓度均为1.0 μg/mL，异辛烷为溶剂）;分别精密量取混合对照品贮备液，用异辛烷配制成浓度分别为0.01、0.02、0.05、0.10、0.20、0.50 μg/mL的对照品溶液。
2.2 供试品溶液的制备
取玄参粉末（过3号筛）1.5 g，精密称定，按2015年版《中华人民共和国药典》（四部）通则2341农药残留量测定法的22种有机氯类农药残留测定的样品处理方法[6]进行处理，用异辛烷定容至1 mL。每个产地药材取3批次，在相同条件下重复配制供试品溶液。
2.3 色谱条件及系统适用性试验
色谱柱为RTX-5（5%二苯基、95%二甲基聚硅氧烷为固定液的熔融石英毛细管柱，30 m×0.25 mm，0.25 μm）;柱温为程序升温：初始温度70 ℃，保持1 min，以22 ℃/min升至180 ℃，保持1 min，以40 ℃/min升至220 ℃，保持2 min，以0.8 ℃/min升至224 ℃，保持1 min，以2 ℃/min升至232 ℃，保持1 min，以1 ℃/min升至235 ℃，保持1 min，最后以40 ℃/min升温至280 ℃，保持1 min;进样量为1 μL。该条件下，混合对照品及玄参药材供试品色谱图见图1。
2.4 最低检测限考察
将混合对照品溶液不断稀释后测定，通过仪器的最低响应值，获得方法的最低检测限（S/N=3），见表1。
2.5 线性关系考察
分别精密吸取“2.1”项下配制的混合对照品溶液1 μL注入气相色谱仪，按“2.1”项下气相条件进行测定，每个质量浓度测定3次，以平均峰高为纵坐标，以质量浓度为横坐标，进行线性回归，得回归方程，结果见表1。21种有机氯农药的线性范围为0.01～0.50 μg/mL，决定系数为0.999 1～0.999 9，线性关系良好。
2.6 精密度试验
精密吸取（0.05 μg/mL）混合对照品溶液1 μL，重复进样6次，测定，计算得混合对照品各个峰面积的RSD为0.98～2.69%，表明仪器精密度良好。
2.7 重复性试验
精密称定湖南新邵玄参药材粉末（过3号筛）10份，按“2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.3”项下条件进行测定，计算各有机氯农药的RSD均在2.3%～9.8%，表明方法的重复性良好。
2.8 稳定性试验
取供试品溶液（湖南新邵），按“2.3”项下色谱条件，于0、2、4、8、12、24 h进样，测定六氯苯、δ-六六六、顺式环氧七氯、pp′-DDE色谱峰面积的RSD分别为1.93%、2.14%、3.14%、3.71%，表明供试品溶液在24 h内稳定。
2.9 加样回收率试验
称取湖南新邵玄参药材粉末6份，每份1.5 g，分别加入一定量浓度为0.05 μg/mL的混合对照品溶液，按“2.2”项下方法制备供试品溶液，进样测定，计算回收率。结果21种有机氯农药残留量的平均回收率为94.99%～111.00%，RSD为1.10%～3.21%，满足农药残留量分析的要求。
2.10 样品测定
取“2.2”项下10个代表产地玄参药材的3份平行供试品溶液，按“2.3”项下条件进样测定，取3批平行样品含量的平均值，农药残留测定结果见表2。同法测定7个产地玄参饮片农药残留，结果见表3。
2.11 农药残留限量标准制定
根据有机氯农药残留量测定结果，考察99%置信区间，使用—x±2.58SD进行统计学分析，未检测出的农药残留以最低检测限制定标准[8]，拟定玄参中有机氯农药残留量国家限量标准（行业标准），见表4。
3 讨论
我国药材种植施用的农药种类繁多，按其理化性质可分为有机氯类、有机磷类、氨基甲酸酯类和拟虫菊酯类等，其中有机氯农药因在土壤中性质稳定且有脂溶性，降解极为缓慢，易被药材富集导致其含量超标[9]。玄参的挥发油含量较高，易吸收脂溶性的有机氯农药[10]。尽管我国早已禁止有机氯农药的施用，但土壤中残留的有机氯农药被玄参富集吸收，含量仍然较高，患者服用玄参后，有机氯农药将在人体内进一步富集，从而产生积累性中毒。故考察玄参中有机氯农药残留并制定其限量标准十分必要。 本研究通过分析10个代表产地玄参药材及7个产地玄参饮片中有机氯农残分布发现，药材及饮片的有机氯农药残留出现频次及含量最多者均为δ-六六六，占残留总量的60%～75%，药材中δ-六六六、六氯苯、顺式环氧七氯、硫丹硫酸盐的残留量之和占残留总量的96%，饮片中δ-六六六、七氯、顺式环氧七氯、β-硫丹、硫丹硫酸盐的残留量之和占残留总量的93%，其余农药残留较为分散且残留量低。由此推测，农药δ-六六六、七氯、硫丹的性质稳定，极难代谢与降解。分析其原因，这些农药基本上为稳定的苯环结构，故苯环类结构的农药不适用于中药种植。
因有机氯农药对疟疾、登革热等传染病有很好的预防作用，能有效杀灭传染病菌的蚊虫，故世界上仍有少数国家和地区在大量使用这类农药。鉴于控制疟疾和减少有机氯农药使用之间的矛盾，使开发能替代有机氯的新型农药成为当务之急，但在开发新型农药时，要牢记有机氯农药的启示，具有稳定苯环类结构和其他稳定结构农药成分，不利于代谢与降解，应避免此类农药的使用。
本研究中，玄参药材选取10个代表产地进行考察，如湖南、浙江等玄参道地产区，饮片抽取7个产地进行检测，其中浙江产地16批次，湖南产地2批次，占检测批次的60%，同时检测了河北玄参饮片，旨在找出除代表产地外的其他地区玄参中有机氯农药残留规律，结果显示，河北产玄参的有机氯农药残留含量明显高于其他产地。河北不是玄参道地产区，种植规模较小，农民连续种植的可能性较小，而玄参本身极易富集有机氯农药，故河北产地的玄参有机氯农药残留含量较高，因其数据不具代表性，故不做标准制定用[11]。其他产地饮片和药材的选取整体较为一致，数据来源可靠，故采用统计学方法，考察99%置信区间，制定了中药玄参有机氯农药残留的行业标准[12]。此行业标准与欧盟、美国、日本的农药残留标准基本一致，充分说明重新制定玄参有机氯农药残留限量标准的必要性与合理性，为进一步提高玄参的质量奠定了基础。
参考文献：
[1] 杨召聪，陆茵，顾亚琴，等.马兜铃酸Ⅰ致癌作用及其与代谢酶关系的研究进展[J].中药新药与临床药理，2014，25（6）：765-769.
[2] 李隆云.中药材规范化种植与GAP认证进展[J].重庆中草药研究， 2012（1）：43-54.
[3] 薛健，金红宇，田金改，等.中药农药残留问题研究与思考[J].中草药， 2007，38（10）：1578-1581.
[4] 魏斌，蒋笑丽，章建红，等.玄参药理作用及栽培加工技术研究进展[J].安徽农业科学，2017，45（28）：127-128.
[5] 马雯，薛晓利，秦雪梅，等.中药材农药残留及脱除方法研究进展[J].中草药，2018，49（3）：745-753.
[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：四部[M].北京：中国医药科技出版社，2015：209-211
[7] 陈宇.中国与主要国家农药残留限量标准对比分析[J].現代农业科技，2017（2）：94-97.
[8] 杨婉珍，康传志，纪瑞锋，等.中药材残留农药情况分析及其标准研制的思考[J].中国中药杂志，2017，42（12）：2284-2290.
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[10] 王丽丽，夏会龙.我国中草药中农药残留的特点[J].中草药，2007， 38（3）：471-474.
[11] 佘一鸣，胡永慧，韩立云，等.中药质量控制的研究进展[J].中草药， 2017，48（12）：2557-2563.
[12] 孔繁越.中药材重金属限量标准和农残限量标准研究及标准制定相关建议[D].北京：北京中医药大学，2017.
（收稿日期：2018-11-26）
（修回日期：2018-12-13;编辑：陈静）
关键词：玄参;有机氯;农药残留;限量标准;行业标准
中图分类号：R284.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2019）08-0071-05
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.015 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
Abstract： Objective To obtain profile of residues of organochlorine pesticides in medicinal materials and decoction pieces of Scrophulariae Radix; To establish the limit standard for the residue of organochlorine pesticides. Methods Rapid gas chromatography was used to determine the residues of 21 organochlorine pesticides in medicinal materials of Scrophulariae Radix from ten producing areas of China and 30 batches of Scrophulariae Radix Decoction Pieces from seven producing areas. The 99% confidence interval was investigated， and the limit standard for organochlorine residue of Scrophulariae Radix was established. Results The determination of residues of 21 organochlorine pesticide in samples of Scrophulariae Radix was among 0.000 1–0.077 7 μg/g， and contents of BHC， heptachlor， and endosulfan occupying 93%–96% of total pesticide residue. The national industry standard for the limit of organochlorine pesticides was established. Conclusion The residues of organochlorine in Scrophulariae Radix are mainly BHC， heptachlor， and endosulfan. The limit standard of total organochlorine for Scrophulariae Radix was no higher than 0.700 μg/g.
Keywords： Scrophulariae Radix; organochlorine residues; pesticide residues; limit standard; industry standard
随着人们健康意识的增强及中药现代研究逐步深入，中药安全性相关事件如含马兜铃酸致癌作用[1]及被重金属、农药污染而引起中毒等受到极大关注。深入研究安全性问题是中药现代化的必要环节。中药材生产质量管理规范（GAP）对中药标准提出了新的要求[2]。根据“先安全再有效”的思路，首先应对中药的安全性特别是因重金属、农药残留等外源性物质引起的安全问题进行研究并制定新的限量标准[3]。据此，国家中医药管理局设立了国家中药标准化项目，旨在推动中药产业链的标准化建设。玄参作为传统常用中药之一被列入其中。
玄参为玄参科植物玄参Scrophularia ningpoensis Hemsl.的干燥根，有滋阴、降火、生津、解毒等功效。目前玄参在我国分布很广，主产于浙江、四川、湖南、江苏、安徽、湖北、贵州等省。玄参在种植过程中易发生虫害病变。针对其生长过程中的特点以及经常出现的病虫害，药农大多会施以不同农药[4]。一些农药可在短期内降解为无害物质，但绝大多数有机氯农药不易降解，容易富集而引起严重的神经毒性和脏器毒性，对用药者身体造成损害，甚至危及生命[5]。目前针对有机氯农药残留，2015年版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）的限定标准在0.20～3.00 μg/g[6]，此标准对土壤中难降解、药材中易富集的有机氯农药限量过高，而欧盟、美国、日本的有机氯农药残留标准在0.01～0.10 μg/g之间[7]。针对以上问题，本研究采用气相色谱法快速测定全国范围内代表产地的玄参药材和饮片中21种有机氯农药残留量，并对其分布及残留规律进行分析，以制定适合我国的玄参有机氯农药残留限量标准。 1 仪器与试药
气相色谱仪（GC2010 Plus），日本岛津;自动进样器（AOC-20I），日本岛津;氮吹仪（MTN-2800W），天津奧特赛恩斯仪器有限公司;离心机（H1850R），湖南湘仪实验仪器开发有限公司;精密电子天平（JA3003），上海恒平科学仪器有限公司。
玄参药材、玄参饮片由药圣堂（湖南）制药有限公司统一采购，经湖南中医药大学药学院中药学教研室周小江教授鉴定为玄参科植物玄参Scrophularia ningpoensis Hemsl.的干燥根，药材产地分别为湖南新邵、湖南廉桥、安徽亳州、贵州六盘水、河南南阳、湖南龙山、湖北来凤、四川雅安、四川北川、浙江磐安，饮片产地分别为湖南龙山（2批次）、浙江磐安（16批次）、四川雅安（1批次）、安徽亳州（1批次）、河北保定（1批次）、湖北来凤（5批次）、河南南阳（4批次）。六氯苯、总六六六（α-BHC、β-BHC、γ-BHC、δ-BHC）、五氯硝基苯、七氯、艾氏剂、顺式环氧七氯、反式环氧七氯、反式氯丹、顺式氯丹、α-硫丹、狄氏剂、异狄氏剂、β-硫丹、硫丹硫酸盐、总滴滴涕（pp′-DDE、pp′-DDD、op′-DDT、pp′-DDT）均购于农业部环境保护科研监测所，浓度100 μg/mL。
2 方法与结果
2.1 混合对照品溶液的制备
精密量取21种农药对照品适量，配制混合对照品贮备液（浓度均为1.0 μg/mL，异辛烷为溶剂）;分别精密量取混合对照品贮备液，用异辛烷配制成浓度分别为0.01、0.02、0.05、0.10、0.20、0.50 μg/mL的对照品溶液。
2.2 供试品溶液的制备
取玄参粉末（过3号筛）1.5 g，精密称定，按2015年版《中华人民共和国药典》（四部）通则2341农药残留量测定法的22种有机氯类农药残留测定的样品处理方法[6]进行处理，用异辛烷定容至1 mL。每个产地药材取3批次，在相同条件下重复配制供试品溶液。
2.3 色谱条件及系统适用性试验
色谱柱为RTX-5（5%二苯基、95%二甲基聚硅氧烷为固定液的熔融石英毛细管柱，30 m×0.25 mm，0.25 μm）;柱温为程序升温：初始温度70 ℃，保持1 min，以22 ℃/min升至180 ℃，保持1 min，以40 ℃/min升至220 ℃，保持2 min，以0.8 ℃/min升至224 ℃，保持1 min，以2 ℃/min升至232 ℃，保持1 min，以1 ℃/min升至235 ℃，保持1 min，最后以40 ℃/min升温至280 ℃，保持1 min;进样量为1 μL。该条件下，混合对照品及玄参药材供试品色谱图见图1。
2.4 最低检测限考察
将混合对照品溶液不断稀释后测定，通过仪器的最低响应值，获得方法的最低检测限（S/N=3），见表1。
2.5 线性关系考察
分别精密吸取“2.1”项下配制的混合对照品溶液1 μL注入气相色谱仪，按“2.1”项下气相条件进行测定，每个质量浓度测定3次，以平均峰高为纵坐标，以质量浓度为横坐标，进行线性回归，得回归方程，结果见表1。21种有机氯农药的线性范围为0.01～0.50 μg/mL，决定系数为0.999 1～0.999 9，线性关系良好。
2.6 精密度试验
精密吸取（0.05 μg/mL）混合对照品溶液1 μL，重复进样6次，测定，计算得混合对照品各个峰面积的RSD为0.98～2.69%，表明仪器精密度良好。
2.7 重复性试验
精密称定湖南新邵玄参药材粉末（过3号筛）10份，按“2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.3”项下条件进行测定，计算各有机氯农药的RSD均在2.3%～9.8%，表明方法的重复性良好。
2.8 稳定性试验
取供试品溶液（湖南新邵），按“2.3”项下色谱条件，于0、2、4、8、12、24 h进样，测定六氯苯、δ-六六六、顺式环氧七氯、pp′-DDE色谱峰面积的RSD分别为1.93%、2.14%、3.14%、3.71%，表明供试品溶液在24 h内稳定。
2.9 加样回收率试验
称取湖南新邵玄参药材粉末6份，每份1.5 g，分别加入一定量浓度为0.05 μg/mL的混合对照品溶液，按“2.2”项下方法制备供试品溶液，进样测定，计算回收率。结果21种有机氯农药残留量的平均回收率为94.99%～111.00%，RSD为1.10%～3.21%，满足农药残留量分析的要求。
2.10 样品测定
取“2.2”项下10个代表产地玄参药材的3份平行供试品溶液，按“2.3”项下条件进样测定，取3批平行样品含量的平均值，农药残留测定结果见表2。同法测定7个产地玄参饮片农药残留，结果见表3。
2.11 农药残留限量标准制定
根据有机氯农药残留量测定结果，考察99%置信区间，使用—x±2.58SD进行统计学分析，未检测出的农药残留以最低检测限制定标准[8]，拟定玄参中有机氯农药残留量国家限量标准（行业标准），见表4。
3 讨论
我国药材种植施用的农药种类繁多，按其理化性质可分为有机氯类、有机磷类、氨基甲酸酯类和拟虫菊酯类等，其中有机氯农药因在土壤中性质稳定且有脂溶性，降解极为缓慢，易被药材富集导致其含量超标[9]。玄参的挥发油含量较高，易吸收脂溶性的有机氯农药[10]。尽管我国早已禁止有机氯农药的施用，但土壤中残留的有机氯农药被玄参富集吸收，含量仍然较高，患者服用玄参后，有机氯农药将在人体内进一步富集，从而产生积累性中毒。故考察玄参中有机氯农药残留并制定其限量标准十分必要。 本研究通过分析10个代表产地玄参药材及7个产地玄参饮片中有机氯农残分布发现，药材及饮片的有机氯农药残留出现频次及含量最多者均为δ-六六六，占残留总量的60%～75%，药材中δ-六六六、六氯苯、顺式环氧七氯、硫丹硫酸盐的残留量之和占残留总量的96%，饮片中δ-六六六、七氯、顺式环氧七氯、β-硫丹、硫丹硫酸盐的残留量之和占残留总量的93%，其余农药残留较为分散且残留量低。由此推测，农药δ-六六六、七氯、硫丹的性质稳定，极难代谢与降解。分析其原因，这些农药基本上为稳定的苯环结构，故苯环类结构的农药不适用于中药种植。
因有机氯农药对疟疾、登革热等传染病有很好的预防作用，能有效杀灭传染病菌的蚊虫，故世界上仍有少数国家和地区在大量使用这类农药。鉴于控制疟疾和减少有机氯农药使用之间的矛盾，使开发能替代有机氯的新型农药成为当务之急，但在开发新型农药时，要牢记有机氯农药的启示，具有稳定苯环类结构和其他稳定结构农药成分，不利于代谢与降解，应避免此类农药的使用。
本研究中，玄参药材选取10个代表产地进行考察，如湖南、浙江等玄参道地产区，饮片抽取7个产地进行检测，其中浙江产地16批次，湖南产地2批次，占检测批次的60%，同时检测了河北玄参饮片，旨在找出除代表产地外的其他地区玄参中有机氯农药残留规律，结果显示，河北产玄参的有机氯农药残留含量明显高于其他产地。河北不是玄参道地产区，种植规模较小，农民连续种植的可能性较小，而玄参本身极易富集有机氯农药，故河北产地的玄参有机氯农药残留含量较高，因其数据不具代表性，故不做标准制定用[11]。其他产地饮片和药材的选取整体较为一致，数据来源可靠，故采用统计学方法，考察99%置信区间，制定了中药玄参有机氯农药残留的行业标准[12]。此行业标准与欧盟、美国、日本的农药残留标准基本一致，充分说明重新制定玄参有机氯农药残留限量标准的必要性与合理性，为进一步提高玄参的质量奠定了基础。
参考文献：
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（收稿日期：2018-11-26）
（修回日期：2018-12-13;编辑：陈静）