论文部分内容阅读
【摘要】 目的 探討吉西他滨不同给药间隔时间对晚期乳腺癌的疗效及远期预后的影响。
方法 选取2015年8月～2016年8月收治的晚期乳腺癌患者80例，采用随机数字表分成A组和B组。其中A组40例，脱落病例1例，共完成39例;B组40例，脱落病例2例，共完成38例（脱落病例指：筛选合格进入临床试验研究但未完成临床试验全过程的病例）。A组患者接受吉西他滨1000 mg/m2，d1、d8;顺铂25 mg/m2，d1～3方案化疗。B组患者接受吉西他滨1000 mg/m2，d1、d5;顺铂25 mg/m2，d1～3方案化疗。化疗4个周期后，评定两组患者的治疗效果，记录并统计患者住院时间和费用，随访疾病进展情况，并对比两组患者的生存情况。
结果 化疗前，A、B两组患者血清中糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）水平的差异无统计学意义（P>0.05）。接受4个周期化疗后，A、B两组患者的疗效分级、RR、DCR水平差异无统计学意义（P>0.05），但血清中CA125、CA153、CEA水平相对于化疗前均显著降低（P<0.01），并且B组显著低于A组（P<0.01）。化疗期间，B组患者白细胞减少、中性粒细胞减少、肝功能异常、心脏毒性等毒副反应发生率均显著低于A组（P<0.05），消化道不良反应发生率的组间差异无统计学意义（P>0.05）。单个化疗周期内，B组患者的平均住院时间、平均住院费用均少于A组患者（P<0.001）。两组患者的远期生存时间差异无统计学意义（P>0.05）。
结论 不同用药间隔时间的吉西他滨化疗方案对患者的近期疗效存在一定差异性，缩短用药间隔时间对血清CA125、CA153、CEA水平具有一定的影响，但不会增加毒副反应发生，并且在缩短患者住院时间、降低医疗支出方面具有积极作用，对患者远期的预后结果相似。
【关键词】 晚期乳腺癌;吉西他滨;肿瘤标志物;毒副反应;远期预后
中图分类号：R737.9 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.07.007
【Abstract】 Objective To investigate the effect of gemcitabine with different administration intervals in the treatment of advanced breast cancer and its influence on long-term prognosis.
Methods 80 cases with advanced breast cancer admitted to hospital from August 2015 to August 2016 were selected and randomly divided into group A and group B. Among 40 cases in the group A， there were 1 shedding case and 39 completed cases. Among 40 cases in the group B， there were 2 shedding cases and 38 completed cases （shedding case referred to the case that qualified to enter the clinical trial but did not complete the whole process of the clinical trial）. Patients in the group A were given the following chemotherapy regimen： gemcitabine 1000 mg/m2， d1 and d8; cisplatin 25 mg/m2， d1 to d3. And those in the group B were treated with gemcitabine 1000 mg/m2， d1 and d5; cisplatin 25 mg/m2， d1 to d3. After 4 cycles of chemotherapy， the therapeutic effects of the two groups were evaluated， the hospitalization time and expenses were recorded and counted， the disease progress was followed up， and the survival situation of the two groups was compared.
Results Before chemotherapy， there was no statistically significant difference in serum carbohydrate antigen 125 （CA125）， carbohydrate antigen 153 （CA153） and carcinoembryonic antigen （CEA） levels between the group A and the group B （P > 0.05）. After 4 cycles of chemotherapy， there was no statistically significant difference in the efficacy grading， RR and DCR levels between the group A and the group B （P > 0.05）， but the serum CA125， CA153 and CEA levels were significantly lower than those before chemotherapy （P < 0.01）， and those in the group B were significantly lower than those in the group A （P < 0.01）. During chemotherapy， the incidence of leukopenia， neutropenia， abnormal liver function and cardiotoxicity in the group B was significantly lower than that in the group A （P < 0.05）， and there was no statistically significant difference in the incidence of gastrointestinal adverse reactions between groups （P > 0.05）. In a single chemotherapy cycle， the averages of length of stay and hospitalization expenses of the group B were less than those of the group A （P < 0.001）. There was no statistically significant difference in the long-term survival time between the two groups （P > 0.05）. Conclusion There are some differences in the short-term efficacy of gemcitabine chemotherapy regimens with different medication intervals. Shortening medication interval has a certain impact on serum CA125， CA153 and CEA levels， but it does not increase the occurrence of toxic and side effects， and has a positive role in shortening the length of hospital stay and reducing medical expenses. They have similar long-term prognosis results for patients.
【Key words】 advanced breast cancer; gemcitabine; tumor marker; toxic and side effect; long-term prognosis
乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤之一，晚期患者伴有多个重要脏器转移、总体预后较差，化疗是延长此类患者生存时间的最主要治疗手段[1～2]。吉西他滨、顺铂等均是临床应用较多的化疗药物，其中吉西他滨毒性较低且与其他化疗药物无交叉耐药性，但其单药应用的有效率不足20%，多与顺铂等联用以提高疗效[3～4]。关于吉西他滨的用药方案目前未有一致结论，笔者将吉西他滨不同用药间隔时间方案用于晚期乳腺癌患者，探讨其对患者病情及预后的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年8月～2016年8月期间，本院收治的80例晚期乳腺癌患者作为研究对象，本次研究对象均符合纳入及排除标准，经随机数字表分为A组、B组各40例，A组病例脱落1例，B组病例脱落2例，最终进入数据统计的A组39例，B组38例。患者本人及家属均签署知情同意书，且医院伦理委员会审核批准此次研究实施。两组患者的基础资料分布差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
1.2 納入和排除标准
纳入标准：（1）经组织病理确诊为原发性乳腺癌，肿瘤TNM分期为Ⅳ期;（2）首次治疗后复发病例，距上次治疗间隔时间≥1年;（3）KPS评分值≥70分;（4）心肝肾功能基本正常;（5）18周岁<年龄<80周岁。排除标准：（1）吉西他滨严重过敏;（2）合并其他原发恶性肿瘤;（3）合并严重自身免疫性疾病;（4）妊娠或者哺乳期女性。病例脱落标准：（1）不配合完成治疗及相关检查、随访;（2）治疗过程中突发急症，需暂停化疗。
1.3 化疗方案
A组患者的化疗方案如下：吉西他滨（哈尔滨誉衡制药有限公司生产，批号：20150319）1000 mg/m2，静脉滴注，d1、d8（d8治疗实施前需复查血常规及肝肾功能等，基本正常才能实施治疗）;顺铂（南京制药厂有限公司生产，批号：20140920）25 mg/m2，静脉滴注，d1～d3。上述治疗以21 d为1周期，持续治疗 4 周期。B 组患者的化疗方案如下：吉西他滨1000 mg/m2，静脉滴注，d1、d5（d5治疗实施前需复查血常规及肝肾功能等，基本正常才能实施治疗）;顺铂25 mg/m2，静脉滴注，d1～d3，以21 d为1周期，持续治疗4周期。
1.4 近期疗效判断标准及血清肿瘤标志物
治疗4周期后，参照实体瘤疗效评价标准RECIST（1.1版）[5]评估两组患者的治疗效果，具体分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）四类，疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）/总例数]×100%，客观有效率（RR）=[（CR+PR）/总例数]×100%。治疗前、治疗4周期后，分别留取两组患者的空腹外周静脉血标本5.0 mL，2500 r/min离心10 min后分离上层血清，采用酶联免疫吸附法检测乳腺癌相关肿瘤标志物的水平，具体包括糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）。
1.5 药物相关毒副作用
记录两组患者治疗期间出现的化疗药物相关毒副作用，主要包括血液系统不良反应（白细胞减少、中性粒细胞减少）、消化道反应、肝功能异常、心脏毒性。
1.6 住院时间及费用
在每个化疗周期，记录两组患者的住院时间以及医疗费用。
1.7 远期预后
化疗结束后进行生存情况的随访，随访方式包括门诊复查、电话随诊，随访截止日期2020年8月1日。确诊至死亡或随访截止日期的时间为总生存期。
1.8 统计学方法
采用SPSS 21.0软件进行数据处理，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组内比较用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例数（n）或百分数（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级分组资料的比较采用成组设计两样本比较的秩和检验（Wilcoxon两样本比较法），绘制Kaplan-Meier生存曲线并用Log-rank检验分析两组间生存情况的差异。检验水准：α=0.05，双侧检验。
2 结 果
2.1 近期疗效比较
两组患者在接受4周期的化疗后，疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.2 乳腺癌相关肿瘤标志物
化疗前后，两组患者血清中CA125、CA153、CEA水平的组间和组内比较结果如表3所示，化疗前两组患者的CA125、CA153、CEA水平差异均无统计学意义（P>0.05）;化疗后，CA125、CA153、CEA水平均显著降低（P<0.01），且B组均低于A组，差异有统计学意义（P<0.01）。 2.3 化療药物相关毒副作用
化疗期间，两组患者白细胞减少、中性粒细胞减少、消化道反应、肝功能异常、心脏毒性等毒副反应发生率结果如表4所示，两组不良反应发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.4 住院时间及费用
单个化疗周期内，B组患者的平均住院时间、平均住院费用短于或少于A组患者，差异有统计学意义（P<0.001），如表5所示。
2.5 远期预后
两组患者随访9～62个月、中位随访时间35个月。两组间的生存曲线如图1所示。Log rank检验结果表明，两组间生存情况的差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨 论
吉西他滨属于抗代谢肿瘤药物，其抗癌机制包括：在胞内被去氧胞苷激酶催化并活化为三磷酸化合物GCBTP、干扰肿瘤细胞DNA聚合;抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶功能，减少肿瘤细胞内药物相关代谢物的降解、实现自我增效[6～8]。吉西他滨与顺铂联合化疗是临床晚期乳腺癌应用较多的化疗方案，两者具有协同作用，顺铂使细胞周期停止在S期，从而破坏DNA功能并抑制细胞有丝分裂;吉西他滨可克服肿瘤细胞上调DNA修复基因表达所致的耐药、增加机体的化疗敏感性[9～10]。但关于吉西他滨最适应用方案尚未有明确结论，本研究将不同吉西他滨给药间隔时间与顺铂联合用于晚期乳腺癌患者的治疗，从近期疗效、远期预后等方面探讨其应用效果差异。
吉西他滨给药时多选择间隔给药方式，旨在减轻药物不良反应，但不同用药间隔时间产生的治疗作用可能存在差异[11]。目前临床应用较多的吉西他滨给药方案为d1、d8，其在治疗效果方面较受肯定，但也有患者疗效不甚明显。目前有临床研究显示，将吉西他滨放在化疗d1、d5，亦可获得较好的临床效果，不良反应较少[12]。因此，猜测缩短吉西他滨用药间隔是否能提升其抗肿瘤效果。A组患者接受吉西他滨d1、d8用药，B组患者缩短用药间隔变成d1、d5用药，B组患者的RR、DCR略高于A组，但差异尚无统计学意义。除了以上宏观疗效统计，血清肿瘤标志物是量化反映肿瘤病情变化的常规指标，其中较多研究[13～15]指出CA125、CA153、CEA 在乳腺癌早期筛查中具有重要意义。两组患者治疗后以上乳腺癌相关肿瘤标志物水平均较治疗前明显下降，并且治疗后B组的各个指标水平均显著低于A组的指标水平。结合整体疗效水平，说明吉西他滨不同给药间隔产生的抗肿瘤作用存在一定疗效差异，缩短用药间隔时间对血清肿瘤标志物影响更加显著。
化疗药物能否实现治疗作用，一方面与其抗肿瘤效果相关，另一方面也取决于其毒副作用， 严重的毒副作用可削弱其治疗作用甚至阻碍化疗周期的顺利进行[16]。白细胞减少、中性粒细胞减少、消化道反应、肝功能异常、心脏毒性是化疗药物使用后发生率最高的毒副作用[17～18]，两组患者化疗期间上述各种毒副作用严重程度分级差异无统计学意义，说明缩短吉西他滨的用药时间间隔不会增加毒副作用的发生及严重程度，在治疗安全性方面较为可靠。进一步分析两组患者的住院时长及费用情况，发现在单个化疗周期内B组患者的住院时间较短，住院费用较少。由此可见，缩短吉西他滨的用药间隔时间在对血清肿瘤标志物影响更显著的同时，可缩短住院时间并减轻患者的经济负担，这对于加快临床周转速度、增加医疗资源利用具有重要意义。对两组患者的随访数据进行统计发现在生存时间方面尚未出现明显差异。上述结果可能与纳入病例数有限、数据存在偏倚相关。另一方面，随访的时间跨度不长，这可能是导致两组患者的生存曲线无显著差异的潜在原因之一。
综上所述，吉西他滨d1、d5与d1、d8给药间隔相比较而言，缩短吉西他滨用药间隔时间对血清肿瘤标志物的影响更加显著，能缩短患者住院时间并减少其经济压力，可能是一种更为理想的用药方案。本次研究纳入病例数有限、可能使部分数据产生偏倚，有待后续大样本研究进一步展开。
参 考 文 献
[1] COUTO M S A，FIRME V A C，GUERRA M R，et al.The effect of redistribution of ill-defined causes of death on the mortality rate of breast cancer in Brazil[J].Cien Saude Colet，2019，24（9）：3517-3528.
[2] JIA Y，SONG Y S，DONG G L，et al.Aberrant regulation of RAD51 promotes resistance of neoadjuvant endocrine therapy in ER-positive breast cancer[J].Sci Rep，2019，9（1）：12939.
[3] WU C，ZHAO A L，TAN T Z，et al.Overexpression of microRNA-620 facilitates the resistance of triple negative breast cancer cells to gemcitabine treatment by targeting DCTD[J].Exp Ther Med，2019，18（1）：550-558.
[4] DIRAS V，BONNEFOI H，ALBA E，et al.Iniparib administered weekly or twice-weekly in combination with gemcitabine/carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer：a phase II randomized open-label study with pharmacokinetics[J].Breast Cancer Res Treat，2019，177（2）：383-393. [5] EISENHAUER E A，THERASSE P，BOGAERTS J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline （version 1.1）[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.
[6] 张晶莲，居兰宁，倪春艳.吉西他滨联合西妥昔单抗对三阴乳腺癌细胞转移相關基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活性的影响[J].中国医院药学杂志，2019，39（14）：1450-1453.
[7] 刘成裕，刘广宣.吉西他滨及其增效剂对胰腺癌细胞作用机制的研究进展[J].现代药物与临床，2019，34（1）：261-265.
[8] KIM J Y，PARK S，IM S A，et al.Quality of life outcomes including neuropathy-associated scale from a phase II，multicenter，randomized trial of eribulin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer：Korean Cancer Study Group Trial （KCSG BR13-11）[J].Cancer Commun （Lond），2019，39（1）：29.
[9] 唐朝锋.吉西他滨联合顺铂或卡培他滨在发生耐药性的晚期乳腺癌临床治疗中的应用效果[J].北方药学，2019，16（1）：19-20.
[10] 闫付庆.顺铂结合吉西他滨在非小细胞肺癌术后化疗中的应用效果及毒副反应分析[J].黑龙江中医药，2019，48（1）：41-42.
[11] 崔文秀，郝吉庆.吉西他滨不同给药方式联合顺铂治疗晚期乳腺癌的临床疗效及安全性[J].现代肿瘤医学，2018，26（13）：2048-2050.
[12] 杜剑平，王峰，江丰收，等.吉西他滨联合洛铂治疗复发性难治性乳腺癌临床疗效观察[J].解放军医药杂志，2017，29（6）：58-61.
[13] FANG C，CAO Y，LIU X P，et al.Serum CA125 is a predictive marker for breast cancer outcomes and correlates with molecular subtypes[J].Oncotarget，2017，8（38）：63963-63970.
[14] CHOI J W，MOON B I，LEE J W，et al.Use of CA15-3 for screening breast cancer：an antibody-lectin sandwich assay for detecting glycosylation of CA15-3 in sera[J].Oncol Rep，2018，40（1）：145-154.
[15] KOSAKA Y，MINATANI N，TANAKA Y，et al.Lymph node metastasis and high serum CEA are important prognostic factors in hormone receptor positive and HER2 negative breast cancer[J].Mol Clin Oncol，2018，9（5）：566-574.
[16] 潘鹏吉，罗章琴，张孟兰.不同化疗方案治疗初治多发性骨髓病患者的近期疗效、生存时间及毒副作用[J].中国实验血液学杂志，2019，27（3）：855-859.
[17] 李群，徐鹏，熊明.中西医结合治疗对非小细胞肺癌患者疗效、毒副作用及KPS评分的影响[J].现代中西医结合杂志，2019，28（9）：991-993.
[18] ALBERTI P，CAVALETTI G，CORNBLATH D R.Toxic neuropathies：chemotherapy induced peripheral neurotoxicity[J].Curr Opin Neurol，2019，32（5）：676-683.
（收稿日期：2020-08-07 修回日期：2021-04-07）
（编辑：梁明佩）
方法 选取2015年8月～2016年8月收治的晚期乳腺癌患者80例，采用随机数字表分成A组和B组。其中A组40例，脱落病例1例，共完成39例;B组40例，脱落病例2例，共完成38例（脱落病例指：筛选合格进入临床试验研究但未完成临床试验全过程的病例）。A组患者接受吉西他滨1000 mg/m2，d1、d8;顺铂25 mg/m2，d1～3方案化疗。B组患者接受吉西他滨1000 mg/m2，d1、d5;顺铂25 mg/m2，d1～3方案化疗。化疗4个周期后，评定两组患者的治疗效果，记录并统计患者住院时间和费用，随访疾病进展情况，并对比两组患者的生存情况。
结果 化疗前，A、B两组患者血清中糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）水平的差异无统计学意义（P>0.05）。接受4个周期化疗后，A、B两组患者的疗效分级、RR、DCR水平差异无统计学意义（P>0.05），但血清中CA125、CA153、CEA水平相对于化疗前均显著降低（P<0.01），并且B组显著低于A组（P<0.01）。化疗期间，B组患者白细胞减少、中性粒细胞减少、肝功能异常、心脏毒性等毒副反应发生率均显著低于A组（P<0.05），消化道不良反应发生率的组间差异无统计学意义（P>0.05）。单个化疗周期内，B组患者的平均住院时间、平均住院费用均少于A组患者（P<0.001）。两组患者的远期生存时间差异无统计学意义（P>0.05）。
结论 不同用药间隔时间的吉西他滨化疗方案对患者的近期疗效存在一定差异性，缩短用药间隔时间对血清CA125、CA153、CEA水平具有一定的影响，但不会增加毒副反应发生，并且在缩短患者住院时间、降低医疗支出方面具有积极作用，对患者远期的预后结果相似。
【关键词】 晚期乳腺癌;吉西他滨;肿瘤标志物;毒副反应;远期预后
中图分类号：R737.9 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.07.007
【Abstract】 Objective To investigate the effect of gemcitabine with different administration intervals in the treatment of advanced breast cancer and its influence on long-term prognosis.
Methods 80 cases with advanced breast cancer admitted to hospital from August 2015 to August 2016 were selected and randomly divided into group A and group B. Among 40 cases in the group A， there were 1 shedding case and 39 completed cases. Among 40 cases in the group B， there were 2 shedding cases and 38 completed cases （shedding case referred to the case that qualified to enter the clinical trial but did not complete the whole process of the clinical trial）. Patients in the group A were given the following chemotherapy regimen： gemcitabine 1000 mg/m2， d1 and d8; cisplatin 25 mg/m2， d1 to d3. And those in the group B were treated with gemcitabine 1000 mg/m2， d1 and d5; cisplatin 25 mg/m2， d1 to d3. After 4 cycles of chemotherapy， the therapeutic effects of the two groups were evaluated， the hospitalization time and expenses were recorded and counted， the disease progress was followed up， and the survival situation of the two groups was compared.
Results Before chemotherapy， there was no statistically significant difference in serum carbohydrate antigen 125 （CA125）， carbohydrate antigen 153 （CA153） and carcinoembryonic antigen （CEA） levels between the group A and the group B （P > 0.05）. After 4 cycles of chemotherapy， there was no statistically significant difference in the efficacy grading， RR and DCR levels between the group A and the group B （P > 0.05）， but the serum CA125， CA153 and CEA levels were significantly lower than those before chemotherapy （P < 0.01）， and those in the group B were significantly lower than those in the group A （P < 0.01）. During chemotherapy， the incidence of leukopenia， neutropenia， abnormal liver function and cardiotoxicity in the group B was significantly lower than that in the group A （P < 0.05）， and there was no statistically significant difference in the incidence of gastrointestinal adverse reactions between groups （P > 0.05）. In a single chemotherapy cycle， the averages of length of stay and hospitalization expenses of the group B were less than those of the group A （P < 0.001）. There was no statistically significant difference in the long-term survival time between the two groups （P > 0.05）. Conclusion There are some differences in the short-term efficacy of gemcitabine chemotherapy regimens with different medication intervals. Shortening medication interval has a certain impact on serum CA125， CA153 and CEA levels， but it does not increase the occurrence of toxic and side effects， and has a positive role in shortening the length of hospital stay and reducing medical expenses. They have similar long-term prognosis results for patients.
【Key words】 advanced breast cancer; gemcitabine; tumor marker; toxic and side effect; long-term prognosis
乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤之一，晚期患者伴有多个重要脏器转移、总体预后较差，化疗是延长此类患者生存时间的最主要治疗手段[1～2]。吉西他滨、顺铂等均是临床应用较多的化疗药物，其中吉西他滨毒性较低且与其他化疗药物无交叉耐药性，但其单药应用的有效率不足20%，多与顺铂等联用以提高疗效[3～4]。关于吉西他滨的用药方案目前未有一致结论，笔者将吉西他滨不同用药间隔时间方案用于晚期乳腺癌患者，探讨其对患者病情及预后的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年8月～2016年8月期间，本院收治的80例晚期乳腺癌患者作为研究对象，本次研究对象均符合纳入及排除标准，经随机数字表分为A组、B组各40例，A组病例脱落1例，B组病例脱落2例，最终进入数据统计的A组39例，B组38例。患者本人及家属均签署知情同意书，且医院伦理委员会审核批准此次研究实施。两组患者的基础资料分布差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
1.2 納入和排除标准
纳入标准：（1）经组织病理确诊为原发性乳腺癌，肿瘤TNM分期为Ⅳ期;（2）首次治疗后复发病例，距上次治疗间隔时间≥1年;（3）KPS评分值≥70分;（4）心肝肾功能基本正常;（5）18周岁<年龄<80周岁。排除标准：（1）吉西他滨严重过敏;（2）合并其他原发恶性肿瘤;（3）合并严重自身免疫性疾病;（4）妊娠或者哺乳期女性。病例脱落标准：（1）不配合完成治疗及相关检查、随访;（2）治疗过程中突发急症，需暂停化疗。
1.3 化疗方案
A组患者的化疗方案如下：吉西他滨（哈尔滨誉衡制药有限公司生产，批号：20150319）1000 mg/m2，静脉滴注，d1、d8（d8治疗实施前需复查血常规及肝肾功能等，基本正常才能实施治疗）;顺铂（南京制药厂有限公司生产，批号：20140920）25 mg/m2，静脉滴注，d1～d3。上述治疗以21 d为1周期，持续治疗 4 周期。B 组患者的化疗方案如下：吉西他滨1000 mg/m2，静脉滴注，d1、d5（d5治疗实施前需复查血常规及肝肾功能等，基本正常才能实施治疗）;顺铂25 mg/m2，静脉滴注，d1～d3，以21 d为1周期，持续治疗4周期。
1.4 近期疗效判断标准及血清肿瘤标志物
治疗4周期后，参照实体瘤疗效评价标准RECIST（1.1版）[5]评估两组患者的治疗效果，具体分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）四类，疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）/总例数]×100%，客观有效率（RR）=[（CR+PR）/总例数]×100%。治疗前、治疗4周期后，分别留取两组患者的空腹外周静脉血标本5.0 mL，2500 r/min离心10 min后分离上层血清，采用酶联免疫吸附法检测乳腺癌相关肿瘤标志物的水平，具体包括糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）。
1.5 药物相关毒副作用
记录两组患者治疗期间出现的化疗药物相关毒副作用，主要包括血液系统不良反应（白细胞减少、中性粒细胞减少）、消化道反应、肝功能异常、心脏毒性。
1.6 住院时间及费用
在每个化疗周期，记录两组患者的住院时间以及医疗费用。
1.7 远期预后
化疗结束后进行生存情况的随访，随访方式包括门诊复查、电话随诊，随访截止日期2020年8月1日。确诊至死亡或随访截止日期的时间为总生存期。
1.8 统计学方法
采用SPSS 21.0软件进行数据处理，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组内比较用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例数（n）或百分数（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级分组资料的比较采用成组设计两样本比较的秩和检验（Wilcoxon两样本比较法），绘制Kaplan-Meier生存曲线并用Log-rank检验分析两组间生存情况的差异。检验水准：α=0.05，双侧检验。
2 结 果
2.1 近期疗效比较
两组患者在接受4周期的化疗后，疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.2 乳腺癌相关肿瘤标志物
化疗前后，两组患者血清中CA125、CA153、CEA水平的组间和组内比较结果如表3所示，化疗前两组患者的CA125、CA153、CEA水平差异均无统计学意义（P>0.05）;化疗后，CA125、CA153、CEA水平均显著降低（P<0.01），且B组均低于A组，差异有统计学意义（P<0.01）。 2.3 化療药物相关毒副作用
化疗期间，两组患者白细胞减少、中性粒细胞减少、消化道反应、肝功能异常、心脏毒性等毒副反应发生率结果如表4所示，两组不良反应发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.4 住院时间及费用
单个化疗周期内，B组患者的平均住院时间、平均住院费用短于或少于A组患者，差异有统计学意义（P<0.001），如表5所示。
2.5 远期预后
两组患者随访9～62个月、中位随访时间35个月。两组间的生存曲线如图1所示。Log rank检验结果表明，两组间生存情况的差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨 论
吉西他滨属于抗代谢肿瘤药物，其抗癌机制包括：在胞内被去氧胞苷激酶催化并活化为三磷酸化合物GCBTP、干扰肿瘤细胞DNA聚合;抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶功能，减少肿瘤细胞内药物相关代谢物的降解、实现自我增效[6～8]。吉西他滨与顺铂联合化疗是临床晚期乳腺癌应用较多的化疗方案，两者具有协同作用，顺铂使细胞周期停止在S期，从而破坏DNA功能并抑制细胞有丝分裂;吉西他滨可克服肿瘤细胞上调DNA修复基因表达所致的耐药、增加机体的化疗敏感性[9～10]。但关于吉西他滨最适应用方案尚未有明确结论，本研究将不同吉西他滨给药间隔时间与顺铂联合用于晚期乳腺癌患者的治疗，从近期疗效、远期预后等方面探讨其应用效果差异。
吉西他滨给药时多选择间隔给药方式，旨在减轻药物不良反应，但不同用药间隔时间产生的治疗作用可能存在差异[11]。目前临床应用较多的吉西他滨给药方案为d1、d8，其在治疗效果方面较受肯定，但也有患者疗效不甚明显。目前有临床研究显示，将吉西他滨放在化疗d1、d5，亦可获得较好的临床效果，不良反应较少[12]。因此，猜测缩短吉西他滨用药间隔是否能提升其抗肿瘤效果。A组患者接受吉西他滨d1、d8用药，B组患者缩短用药间隔变成d1、d5用药，B组患者的RR、DCR略高于A组，但差异尚无统计学意义。除了以上宏观疗效统计，血清肿瘤标志物是量化反映肿瘤病情变化的常规指标，其中较多研究[13～15]指出CA125、CA153、CEA 在乳腺癌早期筛查中具有重要意义。两组患者治疗后以上乳腺癌相关肿瘤标志物水平均较治疗前明显下降，并且治疗后B组的各个指标水平均显著低于A组的指标水平。结合整体疗效水平，说明吉西他滨不同给药间隔产生的抗肿瘤作用存在一定疗效差异，缩短用药间隔时间对血清肿瘤标志物影响更加显著。
化疗药物能否实现治疗作用，一方面与其抗肿瘤效果相关，另一方面也取决于其毒副作用， 严重的毒副作用可削弱其治疗作用甚至阻碍化疗周期的顺利进行[16]。白细胞减少、中性粒细胞减少、消化道反应、肝功能异常、心脏毒性是化疗药物使用后发生率最高的毒副作用[17～18]，两组患者化疗期间上述各种毒副作用严重程度分级差异无统计学意义，说明缩短吉西他滨的用药时间间隔不会增加毒副作用的发生及严重程度，在治疗安全性方面较为可靠。进一步分析两组患者的住院时长及费用情况，发现在单个化疗周期内B组患者的住院时间较短，住院费用较少。由此可见，缩短吉西他滨的用药间隔时间在对血清肿瘤标志物影响更显著的同时，可缩短住院时间并减轻患者的经济负担，这对于加快临床周转速度、增加医疗资源利用具有重要意义。对两组患者的随访数据进行统计发现在生存时间方面尚未出现明显差异。上述结果可能与纳入病例数有限、数据存在偏倚相关。另一方面，随访的时间跨度不长，这可能是导致两组患者的生存曲线无显著差异的潜在原因之一。
综上所述，吉西他滨d1、d5与d1、d8给药间隔相比较而言，缩短吉西他滨用药间隔时间对血清肿瘤标志物的影响更加显著，能缩短患者住院时间并减少其经济压力，可能是一种更为理想的用药方案。本次研究纳入病例数有限、可能使部分数据产生偏倚，有待后续大样本研究进一步展开。
参 考 文 献
[1] COUTO M S A，FIRME V A C，GUERRA M R，et al.The effect of redistribution of ill-defined causes of death on the mortality rate of breast cancer in Brazil[J].Cien Saude Colet，2019，24（9）：3517-3528.
[2] JIA Y，SONG Y S，DONG G L，et al.Aberrant regulation of RAD51 promotes resistance of neoadjuvant endocrine therapy in ER-positive breast cancer[J].Sci Rep，2019，9（1）：12939.
[3] WU C，ZHAO A L，TAN T Z，et al.Overexpression of microRNA-620 facilitates the resistance of triple negative breast cancer cells to gemcitabine treatment by targeting DCTD[J].Exp Ther Med，2019，18（1）：550-558.
[4] DIRAS V，BONNEFOI H，ALBA E，et al.Iniparib administered weekly or twice-weekly in combination with gemcitabine/carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer：a phase II randomized open-label study with pharmacokinetics[J].Breast Cancer Res Treat，2019，177（2）：383-393. [5] EISENHAUER E A，THERASSE P，BOGAERTS J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline （version 1.1）[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.
[6] 张晶莲，居兰宁，倪春艳.吉西他滨联合西妥昔单抗对三阴乳腺癌细胞转移相關基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活性的影响[J].中国医院药学杂志，2019，39（14）：1450-1453.
[7] 刘成裕，刘广宣.吉西他滨及其增效剂对胰腺癌细胞作用机制的研究进展[J].现代药物与临床，2019，34（1）：261-265.
[8] KIM J Y，PARK S，IM S A，et al.Quality of life outcomes including neuropathy-associated scale from a phase II，multicenter，randomized trial of eribulin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer：Korean Cancer Study Group Trial （KCSG BR13-11）[J].Cancer Commun （Lond），2019，39（1）：29.
[9] 唐朝锋.吉西他滨联合顺铂或卡培他滨在发生耐药性的晚期乳腺癌临床治疗中的应用效果[J].北方药学，2019，16（1）：19-20.
[10] 闫付庆.顺铂结合吉西他滨在非小细胞肺癌术后化疗中的应用效果及毒副反应分析[J].黑龙江中医药，2019，48（1）：41-42.
[11] 崔文秀，郝吉庆.吉西他滨不同给药方式联合顺铂治疗晚期乳腺癌的临床疗效及安全性[J].现代肿瘤医学，2018，26（13）：2048-2050.
[12] 杜剑平，王峰，江丰收，等.吉西他滨联合洛铂治疗复发性难治性乳腺癌临床疗效观察[J].解放军医药杂志，2017，29（6）：58-61.
[13] FANG C，CAO Y，LIU X P，et al.Serum CA125 is a predictive marker for breast cancer outcomes and correlates with molecular subtypes[J].Oncotarget，2017，8（38）：63963-63970.
[14] CHOI J W，MOON B I，LEE J W，et al.Use of CA15-3 for screening breast cancer：an antibody-lectin sandwich assay for detecting glycosylation of CA15-3 in sera[J].Oncol Rep，2018，40（1）：145-154.
[15] KOSAKA Y，MINATANI N，TANAKA Y，et al.Lymph node metastasis and high serum CEA are important prognostic factors in hormone receptor positive and HER2 negative breast cancer[J].Mol Clin Oncol，2018，9（5）：566-574.
[16] 潘鹏吉，罗章琴，张孟兰.不同化疗方案治疗初治多发性骨髓病患者的近期疗效、生存时间及毒副作用[J].中国实验血液学杂志，2019，27（3）：855-859.
[17] 李群，徐鹏，熊明.中西医结合治疗对非小细胞肺癌患者疗效、毒副作用及KPS评分的影响[J].现代中西医结合杂志，2019，28（9）：991-993.
[18] ALBERTI P，CAVALETTI G，CORNBLATH D R.Toxic neuropathies：chemotherapy induced peripheral neurotoxicity[J].Curr Opin Neurol，2019，32（5）：676-683.
（收稿日期：2020-08-07 修回日期：2021-04-07）
（编辑：梁明佩）