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关键词：膜性肾病; 病理;治疗;预后
【中图分类号】R692 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）06-098-01
慢性肾脏病进展所致的ESRD是危害人类健康、消耗大量卫生资源的重大慢性病。Zhang 等[1]研究发现，我国慢性肾脏病（CKD）标化患病率高达10.8%，Xin Xu研究表明，膜性肾病在原发肾小球疾病中的比例从2004年的 12.2%上升到2014年的24.9%，而且这种上升趋势在每个年龄段都可观察到[2]。如何能够有效的预测膜性肾病患者的预后，减少患者进入慢性肾功能不全或终末期肾病的风险至关重要。
1.膜性肾病预后特点
Natalia Polanco等[3]的研究发现32%的患者可自发缓解，68%的未自发缓解的患者中78%的患者因为肾功能进展、严重的水肿或持续的肾病综合征而需要调整免疫抑制剂治疗，未获得自发缓解的患者中高达18.7%的患者进入维持性透析。膜性肾病短期不良后果包括低白蛋白血症导致的血栓形成，低球蛋白血症所致的感染，心血管事件发生，肾功能慢性进展，对于未治疗的患者10年中可能有高达60%的患者肾功能进展，其中35%的患者进展为ESRD[4]，而尿蛋白大于4g/24h的患者如果持续大于6月，自然病程10年内有高达55%的患者进展为终末期肾病（ESRD）。
2.影响预后的因素
2.1 临床缓解与预后
诱导缓解、恢复或保持肾功能稳定以及避免严重副作用是特发性MN治疗的主要目的，尿蛋白的缓解不仅可以提高生活质量还是长期预后良好的预测指标。一项回顾性研究表明达到完全缓解的患者长期随访总进入ESRD罕见，即便是部分缓解的患者15年肾脏存活也可以达到70%[5]。
2.2 临床指标与预后
年龄、性别、基线GFR下降、尿中小分子蛋白成分如β2微球蛋白，治疗后抗PLA2R水平等[4 ]可能与预后存在相关性。基线尿蛋白排泄率和治疗3个月尿蛋白量下降率可以预测静脉环磷酰胺冲击联合口服糖皮质激素治疗IMN的疗效。是否进行及何时行特异性免疫抑制剂治疗需综合考量多重因素，如自发缓解的可能性、长时间肾病综合征状态下不良事件的发生的可能，Cattran D根据尿蛋白及血肌酐水平及6月的变化将膜性肾病进行危险度分级[6]，对于高危患者及持续肾综状态、肾功能下降、严重影响生活水肿的中危患者特异性免疫抑制剂治疗作为推荐。
De Vriese AS等进一步结合血清学抗PLA2R抗体水平进一步完善膜性肾病预后的准确性[7]。基线抗体水平能够预测免疫抑制剂的疗效，低PLA2R抗体水平的患者获得尿蛋白缓解的几率较大，利妥昔单抗及他克莫司治疗方案较环磷酰胺治疗后抗体水平下降明显，环磷酰胺较霉酚酸酯明显，高滴度非肾病患者的自发性或免疫抑制剂诱发缓解的可能性降低，非肾病综合征转为肾病综合征和出现肾功能恶化的风险增加，而且抗体滴度最高的患者从免疫抑制治疗开始到缓解的时间间隔显著增加。
3.病理特点与预后
膜性肾病特征性的病理学改变是肾小球毛细血管袢上皮侧大量免疫复合物沉积，进而根据肾小球基底膜病变分为4期。早期的研究认为早期膜性肾病（I、II期）预后较好，但后续较多的研究均未能进一步的证实。有学者尝试将电镜下电子致密物的分布方式及沉积深度作为预测指标[8]，对于我们探究膜性肾病预后评价指标有着新的指导意义，也许应用新的模式重新定义肾小球基底膜的病变值得进一步尝试，当然也有学者未能重复出类似的结论。
肾小球局灶节段硬化（FSGS）病变对IMN预后的意义尚存在争议，不同的研究中膜性肾病合并FSGS病变所占比例其差异巨大[9]，范围跨度2.5-41.7%，这不仅与地域分布、遗传背景等因素可能有关，还可能是因为IMN中FSGS的肾活检诊断定义不同及诊断重视程度不同等因素影响所致。我们前期的研究尝试将“不典型节段病变”与传统的局灶节段硬化分开讨论，发现FSGS可作为膜性肾病预后的预测因素。
肾小管间质纤维化是肾脏慢性病变的主要指标，在膜性肾病预后的预测中广泛得到接受，但也有部分学者认为其不能独立于临床指标之外作为独立的预测指标。而肾小管急性病变在Zhang XD[10]等的研究中单因素分析是发生ESRD的危险因素，但不能独立预测预后。肾动脉硬化病变损害较重的患者预后较差，小动脉硬化可能导致肾小球、肾间质小管缺血，加重肾脏慢性病变。
4展望
既往的研究在病理指标肾小管间质病变、基底膜病变、FSGS、小动脉病变在膜性肾病预后中的价值观点不一，可能的原因有：（1）由于膜性肾病临床差异巨大，从肾功能正常、少量蛋白尿到超大量蛋白尿、肾功能衰竭;治疗方案的选择也具有多样性，ACEI/ARB，免疫抑制剂治疗氮芥类、钙调酶磷酸酶抑制剂等，不同的治疗方案的预后及治疗影响因素可能不近相同，故而在不同的研究中结论可能产生异质性;（2）部分病变如局灶节段硬化的重要性沒有得到充分的重视;（3）相关治疗副作用可能对预后产生大的影响，这包括合并感染、血栓等并发症及药物治疗过程中产生的肾脏毒性等。
目前膜性肾病的病理传统分期沿用Ehrenreich T和 Churg J的方法，是根据基底膜对免疫复合物沉积后的反应来定义的，目前缺少一种行之有效的分型模式来指导临床。一个完善的膜性肾病预测体系的提出需能够：预测肾脏病慢性进展、不同治疗方案疗效、不良反应的发生、肾病复发等。从而能够更加有效的服务于临床，为膜性肾病免疫抑制剂治疗提供预警，从而减少医疗资源的浪费，减少患者进入慢性肾功能不全甚至甚至替代治疗的风险，有效的节约社会资源、减少患者痛苦，改善患者的融入社会能力。
参考文献：
[1]Zhang L， Wang F， Wang L， et al. Prevalence of chronic kidney disease in China： a cross-sectional survey. Lancet. 2012 Mar 3;379（9818）：815-22. [2] Xu X， Wang G， Chen N， et al.Long-Term Exposure to Air Pollution and Increased
Risk of Membranous Nephropathy in China.J Am Soc Nephrol. 2016，27（12）：3739-3746.
[3]Polanco N， Gutiérrez E， Covarsí A， et al. Spontaneous remission of nephrotic syndrome in idiopathic membranous nephropathy.J Am Soc Nephrol. 2010 Apr;21（4）：697-704.
[4]Couser WG. Primary Membranous Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol，2017， 12： 983-997.
[5] Troyanov S， Wall CA， Miller JA， et al. Toronto Glomerulonephritis Registry Group： Idiopathic membranous nephropathy： Definition and relevance of a partial remission. Kidney Int， 2004， 66： 1199-1205.
[6]Cattran D. Management of membranous nephropathy： When and what for treatment. J Am Soc Nephrol， 2005，16：1188-1194.
[7]De Vriese AS， Glassock RJ， Nath KA， et al. A Proposal for a Serology-Based Approach to Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol， 2017，28（2）：421-430.
[8]Yoshimoto K， Yokoyama H， Wada T， et al. Pathologic findings of initial biopsies reflect the outcomes of membranous nephropathy. Kidney Int， 2004; 65：148-153.
[9]贺红光，叶琨，冯海云，等. 特发性膜性肾病肾小球局灶节段性病变的临床及病理特点. 中华肾脏病杂志， 2015，31 （9）： 663-668.
[10]Zhang XD， Cui Z， Zhang MF， Wang J， et al. Clinical implications of pathological features of primary membranous nephropathy.BMC Nephrol，2018，19（1）：215.
作者簡介：贺红光，1983.1，男，汉，河南，硕士研究生，副主任医师，肾小球疾病、肾脏病理。
广西壮族自治区人民医院 广西南宁 530000
基金项目：广西适宜技术推广项目（ S2020086）
【中图分类号】R692 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）06-098-01
慢性肾脏病进展所致的ESRD是危害人类健康、消耗大量卫生资源的重大慢性病。Zhang 等[1]研究发现，我国慢性肾脏病（CKD）标化患病率高达10.8%，Xin Xu研究表明，膜性肾病在原发肾小球疾病中的比例从2004年的 12.2%上升到2014年的24.9%，而且这种上升趋势在每个年龄段都可观察到[2]。如何能够有效的预测膜性肾病患者的预后，减少患者进入慢性肾功能不全或终末期肾病的风险至关重要。
1.膜性肾病预后特点
Natalia Polanco等[3]的研究发现32%的患者可自发缓解，68%的未自发缓解的患者中78%的患者因为肾功能进展、严重的水肿或持续的肾病综合征而需要调整免疫抑制剂治疗，未获得自发缓解的患者中高达18.7%的患者进入维持性透析。膜性肾病短期不良后果包括低白蛋白血症导致的血栓形成，低球蛋白血症所致的感染，心血管事件发生，肾功能慢性进展，对于未治疗的患者10年中可能有高达60%的患者肾功能进展，其中35%的患者进展为ESRD[4]，而尿蛋白大于4g/24h的患者如果持续大于6月，自然病程10年内有高达55%的患者进展为终末期肾病（ESRD）。
2.影响预后的因素
2.1 临床缓解与预后
诱导缓解、恢复或保持肾功能稳定以及避免严重副作用是特发性MN治疗的主要目的，尿蛋白的缓解不仅可以提高生活质量还是长期预后良好的预测指标。一项回顾性研究表明达到完全缓解的患者长期随访总进入ESRD罕见，即便是部分缓解的患者15年肾脏存活也可以达到70%[5]。
2.2 临床指标与预后
年龄、性别、基线GFR下降、尿中小分子蛋白成分如β2微球蛋白，治疗后抗PLA2R水平等[4 ]可能与预后存在相关性。基线尿蛋白排泄率和治疗3个月尿蛋白量下降率可以预测静脉环磷酰胺冲击联合口服糖皮质激素治疗IMN的疗效。是否进行及何时行特异性免疫抑制剂治疗需综合考量多重因素，如自发缓解的可能性、长时间肾病综合征状态下不良事件的发生的可能，Cattran D根据尿蛋白及血肌酐水平及6月的变化将膜性肾病进行危险度分级[6]，对于高危患者及持续肾综状态、肾功能下降、严重影响生活水肿的中危患者特异性免疫抑制剂治疗作为推荐。
De Vriese AS等进一步结合血清学抗PLA2R抗体水平进一步完善膜性肾病预后的准确性[7]。基线抗体水平能够预测免疫抑制剂的疗效，低PLA2R抗体水平的患者获得尿蛋白缓解的几率较大，利妥昔单抗及他克莫司治疗方案较环磷酰胺治疗后抗体水平下降明显，环磷酰胺较霉酚酸酯明显，高滴度非肾病患者的自发性或免疫抑制剂诱发缓解的可能性降低，非肾病综合征转为肾病综合征和出现肾功能恶化的风险增加，而且抗体滴度最高的患者从免疫抑制治疗开始到缓解的时间间隔显著增加。
3.病理特点与预后
膜性肾病特征性的病理学改变是肾小球毛细血管袢上皮侧大量免疫复合物沉积，进而根据肾小球基底膜病变分为4期。早期的研究认为早期膜性肾病（I、II期）预后较好，但后续较多的研究均未能进一步的证实。有学者尝试将电镜下电子致密物的分布方式及沉积深度作为预测指标[8]，对于我们探究膜性肾病预后评价指标有着新的指导意义，也许应用新的模式重新定义肾小球基底膜的病变值得进一步尝试，当然也有学者未能重复出类似的结论。
肾小球局灶节段硬化（FSGS）病变对IMN预后的意义尚存在争议，不同的研究中膜性肾病合并FSGS病变所占比例其差异巨大[9]，范围跨度2.5-41.7%，这不仅与地域分布、遗传背景等因素可能有关，还可能是因为IMN中FSGS的肾活检诊断定义不同及诊断重视程度不同等因素影响所致。我们前期的研究尝试将“不典型节段病变”与传统的局灶节段硬化分开讨论，发现FSGS可作为膜性肾病预后的预测因素。
肾小管间质纤维化是肾脏慢性病变的主要指标，在膜性肾病预后的预测中广泛得到接受，但也有部分学者认为其不能独立于临床指标之外作为独立的预测指标。而肾小管急性病变在Zhang XD[10]等的研究中单因素分析是发生ESRD的危险因素，但不能独立预测预后。肾动脉硬化病变损害较重的患者预后较差，小动脉硬化可能导致肾小球、肾间质小管缺血，加重肾脏慢性病变。
4展望
既往的研究在病理指标肾小管间质病变、基底膜病变、FSGS、小动脉病变在膜性肾病预后中的价值观点不一，可能的原因有：（1）由于膜性肾病临床差异巨大，从肾功能正常、少量蛋白尿到超大量蛋白尿、肾功能衰竭;治疗方案的选择也具有多样性，ACEI/ARB，免疫抑制剂治疗氮芥类、钙调酶磷酸酶抑制剂等，不同的治疗方案的预后及治疗影响因素可能不近相同，故而在不同的研究中结论可能产生异质性;（2）部分病变如局灶节段硬化的重要性沒有得到充分的重视;（3）相关治疗副作用可能对预后产生大的影响，这包括合并感染、血栓等并发症及药物治疗过程中产生的肾脏毒性等。
目前膜性肾病的病理传统分期沿用Ehrenreich T和 Churg J的方法，是根据基底膜对免疫复合物沉积后的反应来定义的，目前缺少一种行之有效的分型模式来指导临床。一个完善的膜性肾病预测体系的提出需能够：预测肾脏病慢性进展、不同治疗方案疗效、不良反应的发生、肾病复发等。从而能够更加有效的服务于临床，为膜性肾病免疫抑制剂治疗提供预警，从而减少医疗资源的浪费，减少患者进入慢性肾功能不全甚至甚至替代治疗的风险，有效的节约社会资源、减少患者痛苦，改善患者的融入社会能力。
参考文献：
[1]Zhang L， Wang F， Wang L， et al. Prevalence of chronic kidney disease in China： a cross-sectional survey. Lancet. 2012 Mar 3;379（9818）：815-22. [2] Xu X， Wang G， Chen N， et al.Long-Term Exposure to Air Pollution and Increased
Risk of Membranous Nephropathy in China.J Am Soc Nephrol. 2016，27（12）：3739-3746.
[3]Polanco N， Gutiérrez E， Covarsí A， et al. Spontaneous remission of nephrotic syndrome in idiopathic membranous nephropathy.J Am Soc Nephrol. 2010 Apr;21（4）：697-704.
[4]Couser WG. Primary Membranous Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol，2017， 12： 983-997.
[5] Troyanov S， Wall CA， Miller JA， et al. Toronto Glomerulonephritis Registry Group： Idiopathic membranous nephropathy： Definition and relevance of a partial remission. Kidney Int， 2004， 66： 1199-1205.
[6]Cattran D. Management of membranous nephropathy： When and what for treatment. J Am Soc Nephrol， 2005，16：1188-1194.
[7]De Vriese AS， Glassock RJ， Nath KA， et al. A Proposal for a Serology-Based Approach to Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol， 2017，28（2）：421-430.
[8]Yoshimoto K， Yokoyama H， Wada T， et al. Pathologic findings of initial biopsies reflect the outcomes of membranous nephropathy. Kidney Int， 2004; 65：148-153.
[9]贺红光，叶琨，冯海云，等. 特发性膜性肾病肾小球局灶节段性病变的临床及病理特点. 中华肾脏病杂志， 2015，31 （9）： 663-668.
[10]Zhang XD， Cui Z， Zhang MF， Wang J， et al. Clinical implications of pathological features of primary membranous nephropathy.BMC Nephrol，2018，19（1）：215.
作者簡介：贺红光，1983.1，男，汉，河南，硕士研究生，副主任医师，肾小球疾病、肾脏病理。
广西壮族自治区人民医院 广西南宁 530000
基金项目：广西适宜技术推广项目（ S2020086）