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中图分类号：S816.7 文献标识码：A 文章编号：1673-1085（2015）05-0053-03
20世纪30年代中期，Dam证明鸡的凝血缺陷能用蔬菜中的脂溶性因子来预防，而这种脂溶性物质不同于维生素A、D或E，故命名这种脂溶性因子为维生素K。1939年，Dam和Karrer合作从苜蓿中分离出维生素K，并证明它是一种醌类，称之为叶绿醌。1939年，Doisy等从鲜肉中提取出第二种形式的维生素K即甲基萘醌。叶绿醌和甲基萘醌是天然维生素K的两种主要类型。
在畜禽体内，有生物活性的是维生素K2，而维生素K1和维生素K3经吸收后都要在肝脏中转化为维生素K2才能发挥功能。不同维生素K的吸收效率不同，一般在10%～70%之间。维生素K1的吸收率较低，沉积率较高;而维生素K3正相反。
畜禽体内维生素K转运主要依赖极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）。迄今尚未发现维生素K有血浆转运的特异性载体。
维生素K最经典的生理作用是凝血功能。随着对维生素K功能研究的不断深入，发现其除凝血功能外，还有参与骨骼代谢、促进糖代谢、抗肿瘤、维持心血管健康等功能。
1 维生素K与骨骼代谢
维生素K作为谷氨酸羧化酶的辅酶参与骨羧基谷氨酸蛋白 （BGP）转录后的修饰。BGP是由成骨细胞产生和分泌的一种非胶原蛋白，具有骨代谢调节激素的作用。有报道称，维生素K调节骨骼发育是通过羧化反应完成的。羧化反应使骨骼中的维生素K依赖性蛋白质（主要是骨钙素）活化，将无活性的谷氨酸残基（Glu）转化为有活性的羧基谷氨酸（Gla）。活化后的骨钙素与Ca等阳离子有很高的亲和力并能和羟基磷灰石结合，促进骨骼矿化，从而改善了骨骼质量[2]。在骨肉瘤细胞和大鼠成骨细胞培养液中加入维生素K，发现成骨细胞分泌碱性磷酸酶和骨钙素增多，钙沉积加速，可促进骨形成[3]。研究表明，维生素K摄入与骨健康相关。骨质疏松症病人连续服用维生素K六个月后，骨密度增加，总骨钙素浓度增加，尿钙的排泄量减少。有研究显示，一般人群通过膳食摄入维生素K的量不能充分保证骨钙素完全羧化，羧化不全骨钙素浓度随维生素K摄入增加而降低。这些文献提示维持正常骨功能所需要的维生素K的量远高于维持凝血所需要的维生素K量。因此，从维持骨骼健康而言维生素K推荐量应大幅高于目前的推荐量。肉鸡试验研究结果表明，肉仔鸡在保持正常的凝血状态时维生素K的需要量为0.5mg/kg，而为了获得最佳的骨骼质量，肉仔鸡0～3周、4～5周和6～7周的维生素K需要量分别为 8、2和2mg/kg。0～3周肉仔鸡血清骨钙素的羟基磷灰石结合力、骨骼折断力、骨骼挠度和骨灰分重等随着维生素K水平的添加呈线性增加。骨矿密度和骨矿含量随着维生素K水平的添加呈二次曲线增加[4]。一些依据骨计量学及骨生物力学等方面评价维生素K对动物骨骼发育影响的实验结果显示，提高维生素K的量能明显促进幼禽和幼畜的骨骼生长发育。实际动物生产中，营养性的维生素K缺乏导致凝血障碍的例子并不多，但影响骨骼发育的病例却并不鲜见。
2 维生素K与糖代谢
动物实验表明，维生素K摄入量较低的小鼠比摄入量较高的小鼠血糖水平高，且胰岛素的释放高峰较后者延迟[5]。人医的临床试验也证实，健康年轻男性短时间内通过补充维生素K能明显改善胰岛素的功能，并能促进外周组织对血糖的代谢[6，7]。近期有研究发现维生素K水平与胰岛素敏感指数呈正相关。除去空腹及餐后血糖状态及胰岛素浓度等因素，发现胰岛素敏感指数（ISI）是一个复合性的评估胰岛素敏感性的指标，其中包含了胰岛B细胞对血糖的反应以及肝脏对胰岛素的敏感性[8，9]。高胰岛素正糖钳夹试验已经显示胰岛素敏感指数与胰岛素的敏感性有较大联系。虽然现在的研究还不能完全证实维生素K的摄入与胰岛B细胞的反应及胰岛素的敏感性有关，但所有的结果均揭示低维生素K摄入与糖代谢紊乱及最后发展为糖尿病有密切关系[10，11]。维生素K与胰岛素抵抗及糖代谢相关的机制尚不完全清楚，但胰脏内确实存在维生素K。最近的实验证明：维生素K依赖性骨钙素可以提高胰岛素的敏感性及改善胰岛细胞的功能，这种作用部分是通过脂联素的表达来实现的[12，13]。
3 维生素K与抗肿瘤
近年来，研究人员发现维生素K可以抑制癌症细胞的生长，能对多种肿瘤细胞产生细胞毒性，选择性的抑制线粒体DNA的复制和修复，表现出对癌症细胞独特的细胞毒性，导致其凋亡和坏死，且对机体正常组织和细胞的毒性较小。维生素K主要通过产生自由基、耗竭细胞的ATP等方式抑制细胞增殖。外源活性氧或一些可以产生氧自由基的化合物如醌类化合物，直接作用于细胞，可打破细胞内环境的稳定，即细胞内 Ca2+浓度升高，能量缺失，谷胱甘肽被氧化及NADPH、蛋白巯基和脂质的氧化等。有人提出氧自由基可能是细胞凋亡过程中起关键作用的中间体[14]。维生素K是天然的具有萘醌结构的化合物，有报告称维生素K能抑制白血病细胞、肝癌细胞等肿瘤细胞的生长。维生素K的不饱和链对肿瘤细胞也有抑制作用。虽然维生素K抑制肿瘤细胞的作用机制还不十分清楚，但维生素K是天然萘醌类物质，其萘醌核进行氧化还原反应，产生氧自由基，诱导DNA片段化和半胱天冬酶（Caspase）的活化，二者都是细胞凋亡的标志。多项研究表明维生素K有抑制癌症细胞增殖的作用，维生素K可以通过抑制RAS/MAPK信号传导途径来抑制癌症细胞增殖从而降低肝癌的复发率。研究提示维生素K与血管紧张素转化酶抑制剂可以显著降低实验性肝癌的发生[15]。近年来有研究表明，维生素K类药物尚具有抑制肿瘤生长及诱导其凋亡的作用[16]。维生素K促肝癌细胞凋亡的试验研究表明，维生素K对HepG2细胞的生长有明显抑制作用，并诱导肿瘤细胞发生凋亡，细胞核固缩、核染色质聚集或断裂[17]。在HepG2 细胞凋亡过程中，凋亡相关基因Caspase-3转录水平较用药前增强。维生素K具有促肝癌细胞凋亡的作用，且与Caspase-3基因表达有关[18]。维生素K对人肝癌细胞株 SMMC-7721凋亡的影响及其基因表达的变化的试验结论表明，维生素K能抑制SMMC-7721细胞增殖，并诱导其发生凋亡[19]。 4 维生素K与心血管疾病
冠状动脉钙化是冠心病的一项独立危险因子， 维生素K通过维生素K依赖的钙化抑制剂——基质Gla蛋白质（Matrix Gla Protein，MGP），不仅能抗氧化，而且能促进平滑肌增殖和降低血小板粘附，阻止冠状动脉钙化[20]。维生素K在心血管健康中所起的作用也被其它研究结果所支持，比如体内敲除基质Gla蛋白的小鼠会发生机体广泛的动脉钙化。维生素K依赖性7-Gla羧化酶可能与动脉粥样硬化的发生有关。因为这种酶存在于动脉壁上，而不存在于静脉。其他的基质Gla蛋白质已被报道存在于精液、尿、线粒体、鲨鱼骨骼软骨（shark skeletal cartilage）和蛇毒中。一些大型的以人群为基础的流行病学研究的结果也支持膳食摄入维生素K有利于心血管健康，可降低冠心病的发生率[21]。
综上所述，维生素K生理功能的广泛性大大超过了其经典的凝血功能。机体大部分组织都有维生素K依赖性反应，产生维生素K依赖性蛋白质。这些蛋白质的Gla残基是经过转录后的修饰作用产生的，具有参与骨骼代谢、促进糖代谢、抗肿瘤、维持心血管健康等不同的生理功能。
参考文献：
[1] Lee Russell McDowell.Vitamins in animal and human nutrition[M].Iowa：Iowa state university press，2000.
[2] Vermeer C，Knapen MH，Schurgers LJ.Vitamin K and metabolic bone disease[J].J Clin Pathol，1998，51（6）：424—426.
[3] Koshihara Y，Hoshi K.Vitamin K enhances osteocalcin accumulation in the extracellular matrix of human osteo.blasts in vitro[J].Journal of Bone and Mineral Research。 1997，12（3）：431—438.
[4] 张彩云.维生素K影响肉仔鸡骨骼质量变化机理的研究[D].北京：中国农业大学，2003.
[5] sakamoto N，wakabayashi I，sakamoto K.Low vitamin K intake effects on glucose tolerence in rats[J].Int J Vit Nut Res， 1999，69（1）：27-31.
[6] Sahmoto N，Nishiilke T，1quchi H，et a1.Relationship between acute insulin response and vitamin K intake in healthy young male volunteers[J].Dia Nut Met，1999，12（1）：37-41.
[7] Sahmoto N，Nishiilke T，1quchi H，et a1.Possible effects of one week vitamin K tablets intake on glucose tolerence in healthy young male volunteers with different descarboxy prothrombin levels[J].Clin Nutr，2000，19（4）：259-263.
[8] Yshida M，Booth S，Meiqs J，et a1.Phylloquinone intake insulin sensitivity and glycemic status in men and women[J].Am J Clin Nutr.2008.88（1）：210-215.
[9] Cutt M，Davis C，Spitzer S，et a1.Validation of the insulin sensitivty index：comparision with other measure[J].Diabetes Res.Clin.Prac，2000，47（3）：177-l84.
[10] Lillioja S，Mott D，Spraul M，et al.Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of noninsulindedependent diabetes mellitus[J].N Eng J Med，1993，329（27）：1988-1992.
[11] Weyer C，Tataranni P，Bogardus C，et a1.Insulin resistance and insulin secretory dysfunction are independent predictors of worsening of glucose tolerance during each stage of type 2 diabetes development[J].Diabetes care，200l，24（1）：89-94.
[12] Thijssen H，Drittij R，Eijnda M.Vitamin K status in human tissues：tissue specific accumulation of phylloquinone and menaquinone[J].Br J Natr，1996，75（1）：12l-127. [13] Lee NK，sawa H，HiIloi E，et a1.Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton[J].Cell，2007，130（3）：456-469.
[14] Nisllikawa Y，Carr B ，Meifang W，et al. Growth Inhibtion of Hepatom Cells Induced by Vitamin K and Its Analogs[J]Biol Chem，1995，270（47）：28304-28310.
[15] Czerwiec E，Begley G，Bronstein M，et al. Expression and characterization of recombinant vitamin K—dependent γ-glutamyl carboxylase from an invertebrate[J].Eur J Biochem，2002.69：6162-6172.
[16] Yaguchi M，Miyazawa K，Katagiri T，et a1.Vitamin K2 and its derivatives induce apoptosis in leukemia cells and enhance the effect of all-trans retinoic acid[J].Leukemia，1997.11（6）：779-787.
[17] 王彤，王琛，周雄.维生素K3促肝癌细胞凋亡的实验研究[J].中华普通外科杂志，2005，20（6）：365—367.
[18] Laux I，Nel A.Evidence that oxidative stress induced apoptosis byrnenadione involves fas-dapendent and fas-independent pathways[J].Clin Immuno，2001，101：335-344.
[19] 石亮，林向阳，陈晓东，等.维生素K3诱导肝癌细胞SMMC— 7721凋亡及其survivin基因表达的变化[J].临床检验杂志.2007， 25（7）：189-191.
[20] Gast G，deroos N，Sluijs I，et al.A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease[J].Nutrition，Metabolism and Cardiovascular Diseases 2009，19（7）：504-510.
[21] Geleijnse J，Vermeer C，Grobbee D，et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease.J Nutr 2004，134（11）：3100-3105.
20世纪30年代中期，Dam证明鸡的凝血缺陷能用蔬菜中的脂溶性因子来预防，而这种脂溶性物质不同于维生素A、D或E，故命名这种脂溶性因子为维生素K。1939年，Dam和Karrer合作从苜蓿中分离出维生素K，并证明它是一种醌类，称之为叶绿醌。1939年，Doisy等从鲜肉中提取出第二种形式的维生素K即甲基萘醌。叶绿醌和甲基萘醌是天然维生素K的两种主要类型。
在畜禽体内，有生物活性的是维生素K2，而维生素K1和维生素K3经吸收后都要在肝脏中转化为维生素K2才能发挥功能。不同维生素K的吸收效率不同，一般在10%～70%之间。维生素K1的吸收率较低，沉积率较高;而维生素K3正相反。
畜禽体内维生素K转运主要依赖极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）。迄今尚未发现维生素K有血浆转运的特异性载体。
维生素K最经典的生理作用是凝血功能。随着对维生素K功能研究的不断深入，发现其除凝血功能外，还有参与骨骼代谢、促进糖代谢、抗肿瘤、维持心血管健康等功能。
1 维生素K与骨骼代谢
维生素K作为谷氨酸羧化酶的辅酶参与骨羧基谷氨酸蛋白 （BGP）转录后的修饰。BGP是由成骨细胞产生和分泌的一种非胶原蛋白，具有骨代谢调节激素的作用。有报道称，维生素K调节骨骼发育是通过羧化反应完成的。羧化反应使骨骼中的维生素K依赖性蛋白质（主要是骨钙素）活化，将无活性的谷氨酸残基（Glu）转化为有活性的羧基谷氨酸（Gla）。活化后的骨钙素与Ca等阳离子有很高的亲和力并能和羟基磷灰石结合，促进骨骼矿化，从而改善了骨骼质量[2]。在骨肉瘤细胞和大鼠成骨细胞培养液中加入维生素K，发现成骨细胞分泌碱性磷酸酶和骨钙素增多，钙沉积加速，可促进骨形成[3]。研究表明，维生素K摄入与骨健康相关。骨质疏松症病人连续服用维生素K六个月后，骨密度增加，总骨钙素浓度增加，尿钙的排泄量减少。有研究显示，一般人群通过膳食摄入维生素K的量不能充分保证骨钙素完全羧化，羧化不全骨钙素浓度随维生素K摄入增加而降低。这些文献提示维持正常骨功能所需要的维生素K的量远高于维持凝血所需要的维生素K量。因此，从维持骨骼健康而言维生素K推荐量应大幅高于目前的推荐量。肉鸡试验研究结果表明，肉仔鸡在保持正常的凝血状态时维生素K的需要量为0.5mg/kg，而为了获得最佳的骨骼质量，肉仔鸡0～3周、4～5周和6～7周的维生素K需要量分别为 8、2和2mg/kg。0～3周肉仔鸡血清骨钙素的羟基磷灰石结合力、骨骼折断力、骨骼挠度和骨灰分重等随着维生素K水平的添加呈线性增加。骨矿密度和骨矿含量随着维生素K水平的添加呈二次曲线增加[4]。一些依据骨计量学及骨生物力学等方面评价维生素K对动物骨骼发育影响的实验结果显示，提高维生素K的量能明显促进幼禽和幼畜的骨骼生长发育。实际动物生产中，营养性的维生素K缺乏导致凝血障碍的例子并不多，但影响骨骼发育的病例却并不鲜见。
2 维生素K与糖代谢
动物实验表明，维生素K摄入量较低的小鼠比摄入量较高的小鼠血糖水平高，且胰岛素的释放高峰较后者延迟[5]。人医的临床试验也证实，健康年轻男性短时间内通过补充维生素K能明显改善胰岛素的功能，并能促进外周组织对血糖的代谢[6，7]。近期有研究发现维生素K水平与胰岛素敏感指数呈正相关。除去空腹及餐后血糖状态及胰岛素浓度等因素，发现胰岛素敏感指数（ISI）是一个复合性的评估胰岛素敏感性的指标，其中包含了胰岛B细胞对血糖的反应以及肝脏对胰岛素的敏感性[8，9]。高胰岛素正糖钳夹试验已经显示胰岛素敏感指数与胰岛素的敏感性有较大联系。虽然现在的研究还不能完全证实维生素K的摄入与胰岛B细胞的反应及胰岛素的敏感性有关，但所有的结果均揭示低维生素K摄入与糖代谢紊乱及最后发展为糖尿病有密切关系[10，11]。维生素K与胰岛素抵抗及糖代谢相关的机制尚不完全清楚，但胰脏内确实存在维生素K。最近的实验证明：维生素K依赖性骨钙素可以提高胰岛素的敏感性及改善胰岛细胞的功能，这种作用部分是通过脂联素的表达来实现的[12，13]。
3 维生素K与抗肿瘤
近年来，研究人员发现维生素K可以抑制癌症细胞的生长，能对多种肿瘤细胞产生细胞毒性，选择性的抑制线粒体DNA的复制和修复，表现出对癌症细胞独特的细胞毒性，导致其凋亡和坏死，且对机体正常组织和细胞的毒性较小。维生素K主要通过产生自由基、耗竭细胞的ATP等方式抑制细胞增殖。外源活性氧或一些可以产生氧自由基的化合物如醌类化合物，直接作用于细胞，可打破细胞内环境的稳定，即细胞内 Ca2+浓度升高，能量缺失，谷胱甘肽被氧化及NADPH、蛋白巯基和脂质的氧化等。有人提出氧自由基可能是细胞凋亡过程中起关键作用的中间体[14]。维生素K是天然的具有萘醌结构的化合物，有报告称维生素K能抑制白血病细胞、肝癌细胞等肿瘤细胞的生长。维生素K的不饱和链对肿瘤细胞也有抑制作用。虽然维生素K抑制肿瘤细胞的作用机制还不十分清楚，但维生素K是天然萘醌类物质，其萘醌核进行氧化还原反应，产生氧自由基，诱导DNA片段化和半胱天冬酶（Caspase）的活化，二者都是细胞凋亡的标志。多项研究表明维生素K有抑制癌症细胞增殖的作用，维生素K可以通过抑制RAS/MAPK信号传导途径来抑制癌症细胞增殖从而降低肝癌的复发率。研究提示维生素K与血管紧张素转化酶抑制剂可以显著降低实验性肝癌的发生[15]。近年来有研究表明，维生素K类药物尚具有抑制肿瘤生长及诱导其凋亡的作用[16]。维生素K促肝癌细胞凋亡的试验研究表明，维生素K对HepG2细胞的生长有明显抑制作用，并诱导肿瘤细胞发生凋亡，细胞核固缩、核染色质聚集或断裂[17]。在HepG2 细胞凋亡过程中，凋亡相关基因Caspase-3转录水平较用药前增强。维生素K具有促肝癌细胞凋亡的作用，且与Caspase-3基因表达有关[18]。维生素K对人肝癌细胞株 SMMC-7721凋亡的影响及其基因表达的变化的试验结论表明，维生素K能抑制SMMC-7721细胞增殖，并诱导其发生凋亡[19]。 4 维生素K与心血管疾病
冠状动脉钙化是冠心病的一项独立危险因子， 维生素K通过维生素K依赖的钙化抑制剂——基质Gla蛋白质（Matrix Gla Protein，MGP），不仅能抗氧化，而且能促进平滑肌增殖和降低血小板粘附，阻止冠状动脉钙化[20]。维生素K在心血管健康中所起的作用也被其它研究结果所支持，比如体内敲除基质Gla蛋白的小鼠会发生机体广泛的动脉钙化。维生素K依赖性7-Gla羧化酶可能与动脉粥样硬化的发生有关。因为这种酶存在于动脉壁上，而不存在于静脉。其他的基质Gla蛋白质已被报道存在于精液、尿、线粒体、鲨鱼骨骼软骨（shark skeletal cartilage）和蛇毒中。一些大型的以人群为基础的流行病学研究的结果也支持膳食摄入维生素K有利于心血管健康，可降低冠心病的发生率[21]。
综上所述，维生素K生理功能的广泛性大大超过了其经典的凝血功能。机体大部分组织都有维生素K依赖性反应，产生维生素K依赖性蛋白质。这些蛋白质的Gla残基是经过转录后的修饰作用产生的，具有参与骨骼代谢、促进糖代谢、抗肿瘤、维持心血管健康等不同的生理功能。
参考文献：
[1] Lee Russell McDowell.Vitamins in animal and human nutrition[M].Iowa：Iowa state university press，2000.
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[7] Sahmoto N，Nishiilke T，1quchi H，et a1.Possible effects of one week vitamin K tablets intake on glucose tolerence in healthy young male volunteers with different descarboxy prothrombin levels[J].Clin Nutr，2000，19（4）：259-263.
[8] Yshida M，Booth S，Meiqs J，et a1.Phylloquinone intake insulin sensitivity and glycemic status in men and women[J].Am J Clin Nutr.2008.88（1）：210-215.
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[15] Czerwiec E，Begley G，Bronstein M，et al. Expression and characterization of recombinant vitamin K—dependent γ-glutamyl carboxylase from an invertebrate[J].Eur J Biochem，2002.69：6162-6172.
[16] Yaguchi M，Miyazawa K，Katagiri T，et a1.Vitamin K2 and its derivatives induce apoptosis in leukemia cells and enhance the effect of all-trans retinoic acid[J].Leukemia，1997.11（6）：779-787.
[17] 王彤，王琛，周雄.维生素K3促肝癌细胞凋亡的实验研究[J].中华普通外科杂志，2005，20（6）：365—367.
[18] Laux I，Nel A.Evidence that oxidative stress induced apoptosis byrnenadione involves fas-dapendent and fas-independent pathways[J].Clin Immuno，2001，101：335-344.
[19] 石亮，林向阳，陈晓东，等.维生素K3诱导肝癌细胞SMMC— 7721凋亡及其survivin基因表达的变化[J].临床检验杂志.2007， 25（7）：189-191.
[20] Gast G，deroos N，Sluijs I，et al.A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease[J].Nutrition，Metabolism and Cardiovascular Diseases 2009，19（7）：504-510.
[21] Geleijnse J，Vermeer C，Grobbee D，et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease.J Nutr 2004，134（11）：3100-3105.