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[摘要]目的观察黑蒜联合射波刀治疗局部晚期胰腺癌疗效。方法76例局部晚期胰腺癌患者非随机分为两组。观察组：黑蒜泥150～300mg/d，联合射波刀DT30～40Gy/3～5次，1次/d，1周内完成治疗；对照组：单纯射波刀治疗（剂量同前），观察两组的有效率、临床获益、糖类抗原19-9变化。结果两组有效率、中位生存时间、中位无进展生存时间均无统计学差异。而临床获益、临床症状的缓解情况、PKS评分、胰腺癌相关抗原19-9的观察，治疗组明显优于单纯射波刀组。结论黑蒜联合同步射波刀可取得较好的临床疗效，患者耐受性良好，为临床治疗带来新的希望。
[关键词]局部晚期胰腺肿瘤；黑蒜；射波刀治疗
[中图分类号]R735.9
[文献标识码]B
[文章编号]2095-0616（2016）03-203-04
胰腺癌为消化道较为常见的一种消化道恶性肿瘤。胰腺癌的发病率呈逐年上升的趋势，目前胰腺癌为恶性肿瘤死亡的第4位，消化道肿瘤死因的第2位，仅次于大肠癌。胰腺癌发病隐匿，早期缺乏明确的临床症状，待确诊后多处于晚期，约80%胰腺癌失去手术切除机会。胰腺癌进展迅速，生存期短，预后差，自然生存期在4～6个月。对于那些无远处转移且无法行手术治疗的患者则称为局部晚期胰腺癌（LAPC）。放疗尤其是精确放疗成为了晚期胰腺癌治疗中的重要手段。中药具有扶正固本、改善生活质量的作用。我中心采用黑蒜配合射波刀治疗局部晚期胰腺癌，取得一定效果。
1.资料与方法
1.1一般资料
收集2013年1月～2014年12月我科全军肿瘤无创诊疗中心/国家中西医结合肿瘤重点专科收治的局部进展期胰腺癌患者80例共126个肿瘤病灶，1例因腹痛加重、3例因顽固性腹水未控制放弃进入分析，其中观察组2例，对照组2例。进入结果分析者76例，共118个肿瘤病灶。其中男56例，女20例，年龄36～82岁，平均56.5岁。瘤体病灶最大为1lem×7cm×6cm，最小为2cm×1.5cm×lcm。将患者随机分为观察组和对照组各38例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
纳入标准：（1）依照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中胰腺癌的诊断标准明确诊断；（2）卡氏评分（KPS）≥70分；（3）均接受影像学检查无手术指征的局限进展期胰腺癌；（4）化疗结束超过1个月或未行化疗；（5）纳入患者均经我院伦理委员会批准，对检测和治疗及随机分组知情同意。排除标准：（1）合并结核、诊断不明确或早期有手术适应证的患者；（2）近期重复适形放疗或疑有放射并发症的患者；（3）化疗期间或化疗结束小于1个月。
1.2方法
射波刀立体定向放射手术系统为ACCURAY公司的CyberKnifeSystem。入院后行CT（1～25mm）扫描，以明确肿瘤靶区。所有患者均需在CT或B超引导下在胰腺癌内部或周边置入金标1～3个，1周后带体架CT定位。勾画靶区CTV，根据患者肿瘤病灶数量、大小、分布及高危程度，确定治疗计划和治疗剂量。治疗一般分3～5次，3～8d内完成治疗。cyberKnife立体定位射波刀手术平台的输出剂量率为400～600cGy。肿瘤剂量DT30～40Gy，单次剂量5～20Gy。黑蒜：黑蒜由大连华谷蒜业有限公司提供。黑蒜是将大蒜带皮在低温条件下发酵60～90d，整头蒜外皮干燥易剥落，蒜瓣呈果脯膏状，无任何刺激味。
观察组：采用CyberKnife放射治疗配合黑蒜，在CyberKnife治疗前1周给予黑蒜酱150g/d，分3次口服，cvberKnife治疗过程中及治疗后2周予黑蒜酱300g/d，分3次口服。CyberKnife治疗根据前期通过影像定位勾画出靶区，给予肿瘤剂量单次为5～20Gy，隔日1次，共3-5次，总剂量为30～40Gy。对照组：单纯采用CyberKnife放射治疗，剂量及次数同观察组。
1.3临床疗效评价标准
影像学观察76例患者2组治疗1～3个月后，行增强CT或MRI或PET-CT检查，与治疗前的影像学相比较观察局部肿瘤控制情况。（1）影像学。按照WHO实体瘤近期疗效评价标准进行疗效评价。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。（2）总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。按CR+PR病例计算为有效率，SD+PD病例为无效病例。（3）观察患者射波刀治疗前、治疗过程中、治疗结束后4周的肿瘤标记物CAl9-9的降低或正常或增高。（4）临床获益评估指标主要为：镇痛药物剂量减少≥50%，疼痛程度减轻≥50%，KPS评分改善≥20分；以上任意一项指标持续4周以上，且其他2项指标无恶化者判定为临床获益。
1.4统计学处理
采用SPSSl3.0统计学软件软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1两组局部肿瘤控制客观疗效比较
客观疗效评估观察组38例患者中，观察组CR1例（2.6%），PR24例（63.2%），SD 11例（28.9%），PD 2例（5.3%），有效率65.8%。对照组38例患者中，CR无，PR 22例（57.9%），SD 13例（34.2%），PD 3例（7.9%），有效率57.9%。两组肿瘤局部控制率比较差异无统计学意义（X2=0.502，P>0.05）。见表1。
2.2治疗CAl9-9水平检测近期疗效比较
检测肿瘤标记物CAl9-9的水平分析两组在治疗前和治疗后1月后的CAl9-9的变化趋势。说明黑蒜联合射波刀治疗对于CAl9-9的改善明显优于单纯射波刀治疗（x2=4.41，P<0.05）。见表2。 2.3两组生存率的比较
观察组和对照组的中位无进展期分别为（5.5±1.5）个月和（3.5±1.5）个月，6个月生存率分别为68%（26/38）和55.2%（21/38），差异有统计学意义（P<0.05）。中位生存期（MST）分别为7.8个月和6.2个月。
2.4两组症状缓解比较
观察组腹痛缓解为100%（38/38），对照组的腹痛缓解为94.7%（36/38），两种治疗的都能在一定程度上起到止痛的效果，减少了止痛药物的使用剂量或次数，但差异无统计学意义（X2=2.05，P>0.05）。
2.5两组KPS评分变化比较
PKS评分观察情况观察组中评分降低78.9%（30/38），无变化15.8%（6/38），升高5.2%（2/38）；对照组中评分降低55.3%（21/38），无变化28.9%（11/38），升高15.8%（6/38），差异有统计学意义（x2=4.82，P<0.05）。见表3。
2.6临床获益率观察
观察组组临床获益率（clinicalbenefitresponse，CBR）为73.7.0%（28/34），B组CBR为63.2%（24/38）。黑蒜联合射波刀组的临床获益明显优于单纯射波刀组（x2=4.65，P<0.05）。无论是疼痛的缓解、止痛药物的减少或卡氏评分的改善方面，观察组都要优于对照组。生活质量的改善明显优于单纯射波刀组。见表4。
3.讨论
虽然手术是目前唯一有希望治愈胰腺肿瘤的方式，但仅15%左右的胰腺癌患者可接受根治性手术。由于早期症状不明显、早期诊断困难，大多数患者发现时就已失去手术机会。中晚期胰腺癌手术切除率低，非手术治疗方法对于胰腺癌的治疗就显得至关重要。非手术治疗方案主要有放疗、化疗、同步放化疗及中药治疗。但根据国外专家研究结果显示，同步放化疗治疗局部晚期胰腺癌，疗效虽高于单纯放射治疗或单纯化疗，但毒副反应明显增加，治疗前充分评估患者的身体状况。就放射治疗而言，选择无创、微创且治疗增益比高的局部放射治疗是缓解病情的重要方法。传统放射治疗方法在胰腺癌治疗中难以提高疗效的主要原因是无法实时定位跟踪治疗，而射波刀中的Synchrony技术是目前临床实时跟踪最先进技术之一。射波刀成为广泛关注的精确放疗。他可以包括原发肿瘤及周围淋巴结，还能精确地避开胰腺周围如小肠、十二指肠、胃等敏感器官。通过呼吸同步追踪系统降低肿瘤位置的不确定性，最大限度的减少了对降低肿瘤分期、提高生存率、减轻疼痛等作用是常规放疗难以达到的治疗效果。
黑蒜是普通大蒜在一定条件下，经过一定时间的发酵加工而形成的蒜瓣呈黑色的黑蒜泥。黑蒜含有丰富的营养物质。其中的大蒜素具有消炎、杀菌作用。黑蒜能够阻断致癌物亚硝酸胺的合成，从而抑制癌细胞生长，对癌细胞起到杀伤作用。吴少雄等实验显示大蒜素有明显的直接细胞毒作用，且产生针对B16肿瘤细胞的淋巴细胞。黑蒜还有抗氧化、清除自由基、提高机体免疫力等功能。研究发现黑蒜提取液可能通过降低Akt及pAkt蛋白表达，阻断P13K/Akt通路，抑制VEGF表达，从而阻止VEGF的放疗抵抗，增强对肿瘤的放射敏感性，具有明显的辐射增敏效应。黑蒜提取液联合放疗可下调抗凋亡Bel-2蛋白及上调促凋亡Bax蛋白的表达和提高机体抗氧化能力，达到抑制肿瘤细胞的生长作用。
通过上述临床试验发现黑蒜与射波刀联合虽未明显改善局部肿瘤控制率，但在提高KPS评分、缓解疼痛、减少止痛药物的临床收益等方面，明显优于单纯射波刀治疗，临床上我们可以在利用射波刀控制胰腺癌病灶的同时配合黑蒜中药，可促进患者临床症状的改善，从而提高患者的生活质量和舒适度。
国内外专家都在积极寻找真正有效可行的方法，目前来看，单一的治疗方法很难达到控制肿瘤，减轻痛苦的目的。我科采用黑蒜与射波刀联合治疗中晚期胰腺癌，在射波刀控制肿瘤、减低分期、控制疾病进展的同时，配合黑蒜起到消炎、杀菌、抗肿瘤、提高机体免疫力、改善临床症状的作用，二者结合，做到优化互补、相辅相成，不失为治疗中晚期胰腺癌的可选方案之一。
但是，多学科综合治疗成为目前治疗肿瘤的新趋势。黑蒜与射波刀相结合受到广泛关注，临床应用前景广阔，但黑蒜在临床的具体作用机制尤其在治疗肿瘤方面有待继续研究和讨论，希望能给肿瘤患者带来新希望。
[关键词]局部晚期胰腺肿瘤；黑蒜；射波刀治疗
[中图分类号]R735.9
[文献标识码]B
[文章编号]2095-0616（2016）03-203-04
胰腺癌为消化道较为常见的一种消化道恶性肿瘤。胰腺癌的发病率呈逐年上升的趋势，目前胰腺癌为恶性肿瘤死亡的第4位，消化道肿瘤死因的第2位，仅次于大肠癌。胰腺癌发病隐匿，早期缺乏明确的临床症状，待确诊后多处于晚期，约80%胰腺癌失去手术切除机会。胰腺癌进展迅速，生存期短，预后差，自然生存期在4～6个月。对于那些无远处转移且无法行手术治疗的患者则称为局部晚期胰腺癌（LAPC）。放疗尤其是精确放疗成为了晚期胰腺癌治疗中的重要手段。中药具有扶正固本、改善生活质量的作用。我中心采用黑蒜配合射波刀治疗局部晚期胰腺癌，取得一定效果。
1.资料与方法
1.1一般资料
收集2013年1月～2014年12月我科全军肿瘤无创诊疗中心/国家中西医结合肿瘤重点专科收治的局部进展期胰腺癌患者80例共126个肿瘤病灶，1例因腹痛加重、3例因顽固性腹水未控制放弃进入分析，其中观察组2例，对照组2例。进入结果分析者76例，共118个肿瘤病灶。其中男56例，女20例，年龄36～82岁，平均56.5岁。瘤体病灶最大为1lem×7cm×6cm，最小为2cm×1.5cm×lcm。将患者随机分为观察组和对照组各38例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
纳入标准：（1）依照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中胰腺癌的诊断标准明确诊断；（2）卡氏评分（KPS）≥70分；（3）均接受影像学检查无手术指征的局限进展期胰腺癌；（4）化疗结束超过1个月或未行化疗；（5）纳入患者均经我院伦理委员会批准，对检测和治疗及随机分组知情同意。排除标准：（1）合并结核、诊断不明确或早期有手术适应证的患者；（2）近期重复适形放疗或疑有放射并发症的患者；（3）化疗期间或化疗结束小于1个月。
1.2方法
射波刀立体定向放射手术系统为ACCURAY公司的CyberKnifeSystem。入院后行CT（1～25mm）扫描，以明确肿瘤靶区。所有患者均需在CT或B超引导下在胰腺癌内部或周边置入金标1～3个，1周后带体架CT定位。勾画靶区CTV，根据患者肿瘤病灶数量、大小、分布及高危程度，确定治疗计划和治疗剂量。治疗一般分3～5次，3～8d内完成治疗。cyberKnife立体定位射波刀手术平台的输出剂量率为400～600cGy。肿瘤剂量DT30～40Gy，单次剂量5～20Gy。黑蒜：黑蒜由大连华谷蒜业有限公司提供。黑蒜是将大蒜带皮在低温条件下发酵60～90d，整头蒜外皮干燥易剥落，蒜瓣呈果脯膏状，无任何刺激味。
观察组：采用CyberKnife放射治疗配合黑蒜，在CyberKnife治疗前1周给予黑蒜酱150g/d，分3次口服，cvberKnife治疗过程中及治疗后2周予黑蒜酱300g/d，分3次口服。CyberKnife治疗根据前期通过影像定位勾画出靶区，给予肿瘤剂量单次为5～20Gy，隔日1次，共3-5次，总剂量为30～40Gy。对照组：单纯采用CyberKnife放射治疗，剂量及次数同观察组。
1.3临床疗效评价标准
影像学观察76例患者2组治疗1～3个月后，行增强CT或MRI或PET-CT检查，与治疗前的影像学相比较观察局部肿瘤控制情况。（1）影像学。按照WHO实体瘤近期疗效评价标准进行疗效评价。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。（2）总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。按CR+PR病例计算为有效率，SD+PD病例为无效病例。（3）观察患者射波刀治疗前、治疗过程中、治疗结束后4周的肿瘤标记物CAl9-9的降低或正常或增高。（4）临床获益评估指标主要为：镇痛药物剂量减少≥50%，疼痛程度减轻≥50%，KPS评分改善≥20分；以上任意一项指标持续4周以上，且其他2项指标无恶化者判定为临床获益。
1.4统计学处理
采用SPSSl3.0统计学软件软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1两组局部肿瘤控制客观疗效比较
客观疗效评估观察组38例患者中，观察组CR1例（2.6%），PR24例（63.2%），SD 11例（28.9%），PD 2例（5.3%），有效率65.8%。对照组38例患者中，CR无，PR 22例（57.9%），SD 13例（34.2%），PD 3例（7.9%），有效率57.9%。两组肿瘤局部控制率比较差异无统计学意义（X2=0.502，P>0.05）。见表1。
2.2治疗CAl9-9水平检测近期疗效比较
检测肿瘤标记物CAl9-9的水平分析两组在治疗前和治疗后1月后的CAl9-9的变化趋势。说明黑蒜联合射波刀治疗对于CAl9-9的改善明显优于单纯射波刀治疗（x2=4.41，P<0.05）。见表2。 2.3两组生存率的比较
观察组和对照组的中位无进展期分别为（5.5±1.5）个月和（3.5±1.5）个月，6个月生存率分别为68%（26/38）和55.2%（21/38），差异有统计学意义（P<0.05）。中位生存期（MST）分别为7.8个月和6.2个月。
2.4两组症状缓解比较
观察组腹痛缓解为100%（38/38），对照组的腹痛缓解为94.7%（36/38），两种治疗的都能在一定程度上起到止痛的效果，减少了止痛药物的使用剂量或次数，但差异无统计学意义（X2=2.05，P>0.05）。
2.5两组KPS评分变化比较
PKS评分观察情况观察组中评分降低78.9%（30/38），无变化15.8%（6/38），升高5.2%（2/38）；对照组中评分降低55.3%（21/38），无变化28.9%（11/38），升高15.8%（6/38），差异有统计学意义（x2=4.82，P<0.05）。见表3。
2.6临床获益率观察
观察组组临床获益率（clinicalbenefitresponse，CBR）为73.7.0%（28/34），B组CBR为63.2%（24/38）。黑蒜联合射波刀组的临床获益明显优于单纯射波刀组（x2=4.65，P<0.05）。无论是疼痛的缓解、止痛药物的减少或卡氏评分的改善方面，观察组都要优于对照组。生活质量的改善明显优于单纯射波刀组。见表4。
3.讨论
虽然手术是目前唯一有希望治愈胰腺肿瘤的方式，但仅15%左右的胰腺癌患者可接受根治性手术。由于早期症状不明显、早期诊断困难，大多数患者发现时就已失去手术机会。中晚期胰腺癌手术切除率低，非手术治疗方法对于胰腺癌的治疗就显得至关重要。非手术治疗方案主要有放疗、化疗、同步放化疗及中药治疗。但根据国外专家研究结果显示，同步放化疗治疗局部晚期胰腺癌，疗效虽高于单纯放射治疗或单纯化疗，但毒副反应明显增加，治疗前充分评估患者的身体状况。就放射治疗而言，选择无创、微创且治疗增益比高的局部放射治疗是缓解病情的重要方法。传统放射治疗方法在胰腺癌治疗中难以提高疗效的主要原因是无法实时定位跟踪治疗，而射波刀中的Synchrony技术是目前临床实时跟踪最先进技术之一。射波刀成为广泛关注的精确放疗。他可以包括原发肿瘤及周围淋巴结，还能精确地避开胰腺周围如小肠、十二指肠、胃等敏感器官。通过呼吸同步追踪系统降低肿瘤位置的不确定性，最大限度的减少了对降低肿瘤分期、提高生存率、减轻疼痛等作用是常规放疗难以达到的治疗效果。
黑蒜是普通大蒜在一定条件下，经过一定时间的发酵加工而形成的蒜瓣呈黑色的黑蒜泥。黑蒜含有丰富的营养物质。其中的大蒜素具有消炎、杀菌作用。黑蒜能够阻断致癌物亚硝酸胺的合成，从而抑制癌细胞生长，对癌细胞起到杀伤作用。吴少雄等实验显示大蒜素有明显的直接细胞毒作用，且产生针对B16肿瘤细胞的淋巴细胞。黑蒜还有抗氧化、清除自由基、提高机体免疫力等功能。研究发现黑蒜提取液可能通过降低Akt及pAkt蛋白表达，阻断P13K/Akt通路，抑制VEGF表达，从而阻止VEGF的放疗抵抗，增强对肿瘤的放射敏感性，具有明显的辐射增敏效应。黑蒜提取液联合放疗可下调抗凋亡Bel-2蛋白及上调促凋亡Bax蛋白的表达和提高机体抗氧化能力，达到抑制肿瘤细胞的生长作用。
通过上述临床试验发现黑蒜与射波刀联合虽未明显改善局部肿瘤控制率，但在提高KPS评分、缓解疼痛、减少止痛药物的临床收益等方面，明显优于单纯射波刀治疗，临床上我们可以在利用射波刀控制胰腺癌病灶的同时配合黑蒜中药，可促进患者临床症状的改善，从而提高患者的生活质量和舒适度。
国内外专家都在积极寻找真正有效可行的方法，目前来看，单一的治疗方法很难达到控制肿瘤，减轻痛苦的目的。我科采用黑蒜与射波刀联合治疗中晚期胰腺癌，在射波刀控制肿瘤、减低分期、控制疾病进展的同时，配合黑蒜起到消炎、杀菌、抗肿瘤、提高机体免疫力、改善临床症状的作用，二者结合，做到优化互补、相辅相成，不失为治疗中晚期胰腺癌的可选方案之一。
但是，多学科综合治疗成为目前治疗肿瘤的新趋势。黑蒜与射波刀相结合受到广泛关注，临床应用前景广阔，但黑蒜在临床的具体作用机制尤其在治疗肿瘤方面有待继续研究和讨论，希望能给肿瘤患者带来新希望。