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【摘要】结核病是临床传染性极强且病情复杂的一种慢性疾病，在全球广泛流行，随着结核病人数不断增加，临床上出现抗结核药物滥用现象，这也成为耐药性肺结核的主要诱发因素【1】。耐药性肺结核比一般结核病更为严重，患者感染的结核分枝杆菌对抗结核药物产生耐药性，治疗药物选择困难，不易被治愈，且具有持续性的传播，对公共卫生造成严重后患。因此，寻找新型抗结核药物解决这一现状成为临床医师的研究热点。
【关键词】结核病；耐药性；临床治疗策略；研究进展
【中图分类号】R5
【文献标识码】A
【文章编号】2096-5249（ 2018） 03-176-02
近年来，随着临床抗结核药物滥用现象的日趋严重，耐药性肺结核发生率也呈现逐年增加的趋势。引起此病的病因有以下几种，分别为：（1）治疗方案不合理，往往是在治疗时药物联合使用搭配上存在问题，或者治疗时疗程不足均会引发耐药性。（2）药物使用不合理，主要有用药剂量不足，服药方式不对等问题引起。患者发生耐药性肺结核后，其治疗难度更大，病情反复，迁延不愈，对患者的身心健康带来严重影响。且多种药物的频繁使用，大大增加了患者的经济负担[1-3]。因此，为解决这一问题需要，必须在采用已肯定有效药物基础上，寻找可能更加有效的治疗药物[4-6]。本文对耐药性结核病临床用药的发展进行综述，为临床治疗耐药性结核病提供理论基础，综述如下：
1 药物治疗
1.1口服药物治疗
目前临床上普遍使用的口服类抗结核病药物主要有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四种，均属于临床目前口服治疗结核病的一线抗菌抑菌药，均有着共同特点：（1）耐药性产生期长；（2）生物膜渗透性强：（3）复发率低、副作用小[7-8]。其中，异烟肼是当前应用于临床杀菌效果最好的抗菌药，其生物膜穿透性好，具有对各种类型结核分枝杆菌的高度选择性抗菌药，由于疗效佳、毒性小、价廉、口服方便，是专门用于结核抗菌治疗的药物，其口服吸收率为90%，蛋白结合率甚低，服后1—2小时血清药物浓度可达峰值[9-10]；不仅如此，异烟肼还可与其它药物联合使用，以增强疗效。第二种是利福平，这种药物最低应用浓度为0.02-0.0519/L，为利福霉素类半合成广谱抗菌药，主要针对细胞生存环境中处于间断繁殖与极速增殖时期的结核分枝杆菌，利福平服药后1.5～4小时血药浓度达峰值，口服吸收较好[11-13]；第三种是吡嗪酰胺，在临床上通常将其与抗结核药物联合使用，能对于异烟肼耐药菌株有抑制效果；第四种乙胺丁醇，此药不会跟其它各类抗结核药一起形成交叉耐药性，可有效抑制细菌大量滋长，能明显抑制耐异烟肼、链霉素的结核分枝杆菌，具有耐药性产生缓慢的特征，可用于临床抗结核药物的联合使用[14-16]。
1.2 针剂类药物
此类药物主要有阿米卡星、链霉素、紫霉素等，均属于氨基糖苷类，其对病菌的抑制機制是通过对结核分枝杆菌蛋白质的合成进行干扰而实现灭菌效果。在针剂类药物中，以链霉素为临床常用的首选药物，但相比其他种类的药物，针剂类药物不良反应较多，因此，临床在使用时应慎用，尤其是对处在特殊生理状态的患者，稍有不慎，轻者加重病情，重者甚至威胁生命[17-18]。
1.3新型药物
新型药物的产生条件有以下几种，其一，是由于近年来医疗水平的不断提升，生物工程不断突破，导致现今有越来越多的新型药物涌进临床。其二，由于近年来耐药性结核病发病率的上升，已逐渐成为一种社会问题，导致药学界也在不断加大对该病的治疗与预防类药物的研发投入，越来越多的医疗工作者在寻找解决方法，研究出如对脂肪酸和分枝菌酸合成有抑制作用的硫内脂霉素、硫乳霉素，还有一些其他药物的衍生药，如利福平类的衍生药物，近期有以下几种新型药物投入了临床治疗试验期[19-20]。第一种是以R207910为代表的二芳基喹诺酮类化合物，相关试验数据表明其抗结核疗效与已有的同类药物相比，这种药物是有关研究者在偶然间发现的，其毒副作用小，见效速度更快，更安全可靠；此药药物作用机制为阻断腺嘌呤核苷三磷酸（ ATP）的合成过程，进而抑制与抵抗分枝杆菌生成，此种抗结核机理是未来临床上最有可能普遍应用的一种类型，极具应用价值。第二种以PA-824为代表的硝基咪唑并吡喃类化合物，此药活性甚至比异烟肼还高，在使用此药治疗结核病后发现，其抗菌性在厌氧环境中与异烟肼相差无几，能抑制细胞壁蛋白质、脂质层的合成，与已有同类药物相比，其起效强度与甲硝唑相差无几，对休眠状态下的杆菌也能起效。
2 外科治疗
临床在治疗耐药性结核病时，除了口服、针剂治疗外，还可选择外科手术治疗，此治疗不仅是患者在经过口服、针剂治疗无效后的一种后备策略，也能主动改善机体病灶，进而减少临床症状。此手术治疗可对不可逆性病变情况（肺部出现厚壁局限性空洞）进行肺部病灶切除，但应值得注意的是，此外科手术治疗时，必须确保患者心肺功能暂未受损，不仅如此，当患者病灶进行手术切除后，应对其进行化疗，时间约为1年左右。
3 免疫治疗
临床在治疗耐药性结核病时，应考虑患者自身免疫功能情况，往往耐药性结核病患者由于疾病本身加上长期住院治疗，导致此类患者存在程度不一的自身免疫功能下降。临床在对对机体免疫功能情况比较差的患者进行治疗时，可采取相应的免疫功能增强治疗，如胸腺肽、I L-2等药，不仅能对耐药性结核病患者治疗时起到较好的辅助作用，患者免疫功能的增强也会极大程度上加快患者康复效果。
4小结
结核病从20世纪中期开始，长期以来都是人们一直普遍关注的公共卫生疾病，作为一种传播性非常强的慢性病，临床一直致力于对其治疗与防控，但因大量不合理用药以及病症治疗不够彻底，使得结核病发病与治疗情况逐渐失去控制，自20世纪80年代以来，耐药性结核病发病率大幅度增加，由于当时治疗药物种类相对较少，患者发生耐药性结核病后，在治疗上极为棘手。随着现今医疗水平的不断上升，在选择治疗耐药性结核病的方案上现有较多选择性，无论是口服还是针剂药物，当患者出现一定耐药性时，可进行联合用药，搭配自身免疫系统的调理，往往能较好的治疗。临床与结核病的斗争已持续多年，并且这项战斗还将继续，耐药性结核病的流行已打响了21世纪新的斗争篇章，需进一步加大新的临床治疗手段研究与创新，为有效治疗耐药性结核病寻找出更好的治疗方法。 参考文献
[1]邹鹏，陈丽，朱庭菊等胸腺五肽辅助治疗耐药性肺结核病患者疗效及其对免疫功能和血清炎性因子的影响[J].疑难病杂志，2017， 16（12）：1217-1220.
[2]刘然，郭春梅，刘佃香等.线性探针法与传统药敏法筛查耐多药肺结核符合性的研究[J].检验医学，2015，30（7）：766-767.
[3]孟成艳，方筠，王健等上海口岸输入性传染性肺结核病患者中结核分枝杆菌北京型特征及耐药性分析[J].微生物与感染，2015，10（1）：34-39.
[4]许琳，陈连勇，马利等云南省结核病耐药性调查[J].预防医学情报杂志，2015，31（12）：933-937.
[5]宋艺，万李，陈双双等.中国6个省份结核分枝杆菌耐药状况及影响因素分析[J].中华流行病学杂志，2016，37（7）：945-948.
[6]罗晶晶，于霞，马异峰等.高强度荧光分枝杆菌噬菌体φ2GFP10检测结核分枝杆菌对抗结核药物耐药性的价值[J].中华结核和呼吸杂志，2017，40（10）：755-759.
[7]邹远妩，刘尚武，朱蕾等Xpert MTB/RIF检测结核分枝杆菌及其耐药性在结核病辅助诊断中的临床价值[J]临床肺科杂志，2015，20（3）：568-570
[8]周云泵，陈婵，林珍等.结核病患者发生耐药性危险因素分析及对策研究[J]实用预防医学，2016，23（5）：601-602
[9]张金静，戎浩，贺拥军等西藏非医学类大学生结核病防治知识知晓情况及影响因素[J]中国学校卫生，2017，38（9）：1400-1402.
[10]李雨睛，万李，陈杏等中国西北四省（区）结核分枝杆菌分离株一线药物耐药状况及其影响因素分析[J].中国人兽共患病学报，2017，33（5）：398-402，422
[11]王忠东，张华强，任志盛等.2012年青岛市结核病耐药性监测分析[J].中国防痨杂志，2015，37（6）：637-640.
[12]郭明日，王冰冰，张丽霞等.PCR-线性探针杂交酶显色法在结核病诊断与耐药性检测中的应用研究[J].中华医院感染学杂志，2016，26（7）：1483-1485.
[13]程曦，李亞斐，饶英等.2271例结核病患者耐药情况的流行病学特征分析[J]重庆医学，2015，44（12）：1635-1637
[14]胡海娟，邹圣强耐药结核病的危险因素分析及风险预测模型的建立[J].重庆医学，2016，45（16）：2220-2222.
[15]毛宁，孙蕾，梁佳元等辽宁地区结核分枝杆菌的耐药性及其与基因型的关系[J].中国现代医学杂志，2017，27（1）：42-45
[16]李晓非，梁桂亮，普冬等基因芯片技术在分枝杆菌菌种鉴定和结核耐药性检测中的应用及评价[J].中国实验诊断学，2015，19（2）：204-207.
[17]申秀丽，蒋明霞，王兆芬等.青海省236株结核分枝杆菌耐药现状研究[J].中华疾病控制杂志，2017，21（4）：353-356.
[18]刘洋，王邦兴，刘志永等非一线抗结核药物耐药机制及耐药性诊断研究进展[J].遗传，2016，38（10）：928-939.
[19]贡秀云，张书金，许文等马鞍山市结核病耐药性监测结果分析[J].临床肺科杂志，2016，21（2）：309-314
[20]鲍方进，邹铮，王纪祥等安徽省结核病定点医院非耐药性肺结核患者诊治现况分析[J]安徽医学，2016，37（3）：363-365
【关键词】结核病；耐药性；临床治疗策略；研究进展
【中图分类号】R5
【文献标识码】A
【文章编号】2096-5249（ 2018） 03-176-02
近年来，随着临床抗结核药物滥用现象的日趋严重，耐药性肺结核发生率也呈现逐年增加的趋势。引起此病的病因有以下几种，分别为：（1）治疗方案不合理，往往是在治疗时药物联合使用搭配上存在问题，或者治疗时疗程不足均会引发耐药性。（2）药物使用不合理，主要有用药剂量不足，服药方式不对等问题引起。患者发生耐药性肺结核后，其治疗难度更大，病情反复，迁延不愈，对患者的身心健康带来严重影响。且多种药物的频繁使用，大大增加了患者的经济负担[1-3]。因此，为解决这一问题需要，必须在采用已肯定有效药物基础上，寻找可能更加有效的治疗药物[4-6]。本文对耐药性结核病临床用药的发展进行综述，为临床治疗耐药性结核病提供理论基础，综述如下：
1 药物治疗
1.1口服药物治疗
目前临床上普遍使用的口服类抗结核病药物主要有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四种，均属于临床目前口服治疗结核病的一线抗菌抑菌药，均有着共同特点：（1）耐药性产生期长；（2）生物膜渗透性强：（3）复发率低、副作用小[7-8]。其中，异烟肼是当前应用于临床杀菌效果最好的抗菌药，其生物膜穿透性好，具有对各种类型结核分枝杆菌的高度选择性抗菌药，由于疗效佳、毒性小、价廉、口服方便，是专门用于结核抗菌治疗的药物，其口服吸收率为90%，蛋白结合率甚低，服后1—2小时血清药物浓度可达峰值[9-10]；不仅如此，异烟肼还可与其它药物联合使用，以增强疗效。第二种是利福平，这种药物最低应用浓度为0.02-0.0519/L，为利福霉素类半合成广谱抗菌药，主要针对细胞生存环境中处于间断繁殖与极速增殖时期的结核分枝杆菌，利福平服药后1.5～4小时血药浓度达峰值，口服吸收较好[11-13]；第三种是吡嗪酰胺，在临床上通常将其与抗结核药物联合使用，能对于异烟肼耐药菌株有抑制效果；第四种乙胺丁醇，此药不会跟其它各类抗结核药一起形成交叉耐药性，可有效抑制细菌大量滋长，能明显抑制耐异烟肼、链霉素的结核分枝杆菌，具有耐药性产生缓慢的特征，可用于临床抗结核药物的联合使用[14-16]。
1.2 针剂类药物
此类药物主要有阿米卡星、链霉素、紫霉素等，均属于氨基糖苷类，其对病菌的抑制機制是通过对结核分枝杆菌蛋白质的合成进行干扰而实现灭菌效果。在针剂类药物中，以链霉素为临床常用的首选药物，但相比其他种类的药物，针剂类药物不良反应较多，因此，临床在使用时应慎用，尤其是对处在特殊生理状态的患者，稍有不慎，轻者加重病情，重者甚至威胁生命[17-18]。
1.3新型药物
新型药物的产生条件有以下几种，其一，是由于近年来医疗水平的不断提升，生物工程不断突破，导致现今有越来越多的新型药物涌进临床。其二，由于近年来耐药性结核病发病率的上升，已逐渐成为一种社会问题，导致药学界也在不断加大对该病的治疗与预防类药物的研发投入，越来越多的医疗工作者在寻找解决方法，研究出如对脂肪酸和分枝菌酸合成有抑制作用的硫内脂霉素、硫乳霉素，还有一些其他药物的衍生药，如利福平类的衍生药物，近期有以下几种新型药物投入了临床治疗试验期[19-20]。第一种是以R207910为代表的二芳基喹诺酮类化合物，相关试验数据表明其抗结核疗效与已有的同类药物相比，这种药物是有关研究者在偶然间发现的，其毒副作用小，见效速度更快，更安全可靠；此药药物作用机制为阻断腺嘌呤核苷三磷酸（ ATP）的合成过程，进而抑制与抵抗分枝杆菌生成，此种抗结核机理是未来临床上最有可能普遍应用的一种类型，极具应用价值。第二种以PA-824为代表的硝基咪唑并吡喃类化合物，此药活性甚至比异烟肼还高，在使用此药治疗结核病后发现，其抗菌性在厌氧环境中与异烟肼相差无几，能抑制细胞壁蛋白质、脂质层的合成，与已有同类药物相比，其起效强度与甲硝唑相差无几，对休眠状态下的杆菌也能起效。
2 外科治疗
临床在治疗耐药性结核病时，除了口服、针剂治疗外，还可选择外科手术治疗，此治疗不仅是患者在经过口服、针剂治疗无效后的一种后备策略，也能主动改善机体病灶，进而减少临床症状。此手术治疗可对不可逆性病变情况（肺部出现厚壁局限性空洞）进行肺部病灶切除，但应值得注意的是，此外科手术治疗时，必须确保患者心肺功能暂未受损，不仅如此，当患者病灶进行手术切除后，应对其进行化疗，时间约为1年左右。
3 免疫治疗
临床在治疗耐药性结核病时，应考虑患者自身免疫功能情况，往往耐药性结核病患者由于疾病本身加上长期住院治疗，导致此类患者存在程度不一的自身免疫功能下降。临床在对对机体免疫功能情况比较差的患者进行治疗时，可采取相应的免疫功能增强治疗，如胸腺肽、I L-2等药，不仅能对耐药性结核病患者治疗时起到较好的辅助作用，患者免疫功能的增强也会极大程度上加快患者康复效果。
4小结
结核病从20世纪中期开始，长期以来都是人们一直普遍关注的公共卫生疾病，作为一种传播性非常强的慢性病，临床一直致力于对其治疗与防控，但因大量不合理用药以及病症治疗不够彻底，使得结核病发病与治疗情况逐渐失去控制，自20世纪80年代以来，耐药性结核病发病率大幅度增加，由于当时治疗药物种类相对较少，患者发生耐药性结核病后，在治疗上极为棘手。随着现今医疗水平的不断上升，在选择治疗耐药性结核病的方案上现有较多选择性，无论是口服还是针剂药物，当患者出现一定耐药性时，可进行联合用药，搭配自身免疫系统的调理，往往能较好的治疗。临床与结核病的斗争已持续多年，并且这项战斗还将继续，耐药性结核病的流行已打响了21世纪新的斗争篇章，需进一步加大新的临床治疗手段研究与创新，为有效治疗耐药性结核病寻找出更好的治疗方法。 参考文献
[1]邹鹏，陈丽，朱庭菊等胸腺五肽辅助治疗耐药性肺结核病患者疗效及其对免疫功能和血清炎性因子的影响[J].疑难病杂志，2017， 16（12）：1217-1220.
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[4]许琳，陈连勇，马利等云南省结核病耐药性调查[J].预防医学情报杂志，2015，31（12）：933-937.
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[6]罗晶晶，于霞，马异峰等.高强度荧光分枝杆菌噬菌体φ2GFP10检测结核分枝杆菌对抗结核药物耐药性的价值[J].中华结核和呼吸杂志，2017，40（10）：755-759.
[7]邹远妩，刘尚武，朱蕾等Xpert MTB/RIF检测结核分枝杆菌及其耐药性在结核病辅助诊断中的临床价值[J]临床肺科杂志，2015，20（3）：568-570
[8]周云泵，陈婵，林珍等.结核病患者发生耐药性危险因素分析及对策研究[J]实用预防医学，2016，23（5）：601-602
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[10]李雨睛，万李，陈杏等中国西北四省（区）结核分枝杆菌分离株一线药物耐药状况及其影响因素分析[J].中国人兽共患病学报，2017，33（5）：398-402，422
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[12]郭明日，王冰冰，张丽霞等.PCR-线性探针杂交酶显色法在结核病诊断与耐药性检测中的应用研究[J].中华医院感染学杂志，2016，26（7）：1483-1485.
[13]程曦，李亞斐，饶英等.2271例结核病患者耐药情况的流行病学特征分析[J]重庆医学，2015，44（12）：1635-1637
[14]胡海娟，邹圣强耐药结核病的危险因素分析及风险预测模型的建立[J].重庆医学，2016，45（16）：2220-2222.
[15]毛宁，孙蕾，梁佳元等辽宁地区结核分枝杆菌的耐药性及其与基因型的关系[J].中国现代医学杂志，2017，27（1）：42-45
[16]李晓非，梁桂亮，普冬等基因芯片技术在分枝杆菌菌种鉴定和结核耐药性检测中的应用及评价[J].中国实验诊断学，2015，19（2）：204-207.
[17]申秀丽，蒋明霞，王兆芬等.青海省236株结核分枝杆菌耐药现状研究[J].中华疾病控制杂志，2017，21（4）：353-356.
[18]刘洋，王邦兴，刘志永等非一线抗结核药物耐药机制及耐药性诊断研究进展[J].遗传，2016，38（10）：928-939.
[19]贡秀云，张书金，许文等马鞍山市结核病耐药性监测结果分析[J].临床肺科杂志，2016，21（2）：309-314
[20]鲍方进，邹铮，王纪祥等安徽省结核病定点医院非耐药性肺结核患者诊治现况分析[J]安徽医学，2016，37（3）：363-365