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【摘要】胃癌疾病相应进展过程当中涉及到多种癌基因抗癌基因，是属于多途径协同作用产物，因此，在疾病早期发现基因标志物与胃癌疾病发生、发展以及预后有一定联系。对于胃癌疾病诊断大多采用胃镜、病理、X线等技术，但是此三种检测技术会对患者造成一定创伤，影响其身心健康。近些年来，随着我国检测技术不断发展，通过血清、其他液体监测肿瘤标志物应用效果明显，能够作为疾病辅助诊断。本文就胃癌病理分子学中相关肿瘤标志物研究新进展进行探究，具体如下。
【关键词】胃癌病理分子；相关肿瘤标志物；研究新进展
[中图分类号]R73 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2018）05-198-02
胃癌作为肿瘤科高发疾病之一，是所有恶性肿瘤排名前4位疾病，流行病学研究表明，我国每年约有70万胃癌患者死亡，是肿瘤疾病死亡人数第2位[1-2]。而中国是胃癌好发地区，患病率、死亡率超过世界水平2倍，现属于危害居民重大疾病之一[3-4]。对于胃癌疾病病理分型适宜组织形态结构以及细胞生物学特征，不同类型胃癌，其形态结构上会存在一定差异，流行病学、分子结构不同最终导致现存胃癌病理分型系统众多。
1 常见的肿瘤标记
参与到疾病增生、侵袭、转移当中，基因、蛋白质出现一定改变，例如生长因子、相关受体、细胞周期调节因子、细胞黏附因子等均是临床上常见肿瘤标志物。
1.1 生长因子、细胞因子、血管生成因子 大部分生长因子产生相关受体并在胃癌细胞中存在高表达，最终形成分泌、旁分泌。同时也介导肿瘤侵袭、增生，在此过程中主要由细胞外基质降解并促进血管生长。包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子-α（TGF-α）和表皮生长因子受体（EGFR）的表达与肿瘤疾病进展、预后均有一定联系。血管生成是属于肿瘤生长、转移前提条件，新血管生成之后会导致原有肿瘤病灶生长，并为肿瘤血转移提供新的途径[5-6]。
1.2 细胞周期调节因子 细胞周期中调节因子在细胞增殖分化、DNA复制以及染色体分裂中起着重要作用，胃癌疾病发生发展过程中，会出现细胞调节因子异常表达现象，最终引起基因不稳定、细胞过度增生。其中胃癌中细胞周期蛋白E基因扩增至15～20%，其蛋白过度表达与肿瘤自身侵袭性有一定联系[7-8]。P27是属于细胞周期蛋白过度依赖性激酶（CDK）抑制剂，表达减少与肿瘤深部侵袭、淋巴转移之间有一定联系。P16表达异常与患者预后密切相关。G1-S是属于细胞周期上重要调节器蛋白为RB蛋白，与临床上原发肿瘤相比较，在其他淋巴细胞转移之中，患者自身R8表达较低，并且抑癌基因P53能够通过多途径并将P21诱导，进行相应细胞周期调节，另一个细胞周期调节器CDC25B表达维持在70%，在进行侵袭转移胃癌之中极易被发现[9-10]。
1.3 端粒和端粒转移酶 端粒主要是通过端粒末端转移酶活性并诱导细胞自身参与到肿瘤疾病发展中。并且人端粒酶逆转录酶（hTERT）在大部分肿瘤疾病中都存在，与肿瘤分期之间并无密切联系。端粒保护装置是属于端粒末端链接蛋白，能够作为端粒结构上帽子，最终通过染色体末端滋养端粒酶，POT1表达水平上在胃癌进展期中水平较高，与早期胃癌疾病中发现POT1处于下调。提示POT1是属于肿瘤分期标志[11-12]。
1.4 细胞黏附因子 其中临床上抑制疾病生常重要因子之一为细胞黏附因子，主要是在上皮组织分子中生成，并具有抑制细胞侵润作用，其中发挥着主要作用为上皮细胞中生成E-钙黏蛋白。研究表明，E-钙黏蛋白是属于胃癌疾病预测中独立因子，抗黏复素是属于肿瘤相关细胞膜糖蛋白，在下调E-钙黏蛋白中具有促进转移作用[13-14]。同时会伴有抗黏复素、E-钙黏蛋白表达减少，则表明患者预后较差。CD44是属于黏附因子中最为重要组成部分，自身存在集中异构体，能够调节细胞并且相互作用，具有迁徙、转移等优势。其中CD44V6水平低，在患者疾病表达中存在优势，临床上低分化胃癌中，血清CD44V6水平较高，则表明患者预后较差。CD44自身与肿瘤疾病侵袭、轉移、进展之间具有密切联系，同时和患者死亡率相关。
2 分子标志物临床应用
2.1 分子诊断 通过基因分析以及相应遗传学改变可以看出，组织病理诊断率提高与其基因结构、功能之间有一定联系，对临床后期新的胃癌标志物发现起着重要临床意义，只有对现有肿瘤标物了解透彻，才能进一步发展、深入研究。对个体疾病危险性进行量化，能够促使早期疾病诊断率提高，并使临床上越来越多肿瘤标志物应用于胃癌疾病诊断中，其中包括P53、APC、CD44等均是临床标记物，而表皮生长因子受体能够作为临床上肿瘤恶性程度标记，在众多家族弥散型胃癌中能够发现E-钙黏蛋白出现基因改变，是属于胃癌疾病发病原因[15-16]。
2.2 预后研究 肿瘤疾病预后相关标志物研究中，标志物能够作为肿瘤疾病临床疾病评估，影响到患者后期治疗方案。胃癌切除术后患者生存率降低原因之一为P53出现突变。邓南星，谭俊凯，张志伟等[17]研究中表明，P53蛋白生存率与患者病变淋巴累及数量、肿瘤分期之间具有一定联系，并且高分化胃癌之中ErbB2表达增强，表明患者术后预后状况不理性。并且生长因子过度表达，如EGF、EGFR、TGF-α与肿瘤之间恶化程度、淋巴结转移之间具有联系，提示患者预后状况较差。另外，常青霞，黄云锦，王秋波等[18]研究中表明其中ErbB2过度表达与胃癌疾病数量、侵袭、增生之间均有一定联系，能够作为临床上判断侵袭性标志。而其他独立预测因子之中包括肿瘤相关蛋白酶、尿激酶血浆酶原活化剂以及抑制因子。尿激酶血浆酶原活化剂水平升高表示患者预后以及生存期缩短。
2.3 多肿瘤标志物联合应用 对于胃癌疾病诊断，临床上采用两种或两种以上标志物联合检测，能够提高疾病诊断率，对患者预后、治疗起着重要作用。其中CA19-9对于胃癌术后复发监测有一定效果，尤其为术前患者对于此两项表达高于其他患者，较临床上提前2～3个月。低水平P21与晚期胃癌、淋巴结转移以及低生存率有一定联系，同时高水平P53与胃癌侵润深度有一定联系，两者联合进行检测能够表明生存率有效降低。张天瑾，陈兆峰，王玉平等[19]研究中，早期胃癌疾病诊断中使用MG联合CA72-4为首选。 3 小结
近些年来，临床上对于胃癌早期诊断、筛选大多采用胃癌标志物，主要是由于此种检测方式无痛苦、时间较短，逐渐受到患者、医师喜爱。但此种检测方式缺乏高度特异性、敏感性[20]。因此，针对此种现象，临床上大多选取几种特异性较高肿瘤标志物进行检测，相互补充，能够提高其诊断敏感性。由于胃癌疾病发生发展是属于整个癌症研究中重要模型，现对于胃癌分子研究较多，但疾病发病机制尚不明确，随着现代生物技术发展，相应高科技检测技术不断深入发展，例如激光微切割、基因芯片、蛋白质组等技术，能够缩短患者诊断疾病时间、痛苦，以提高疾病检出率。
参考文献
[1]姚尚彦，曹鸿挺，杨晓扬等.胃癌患者血清 CRP、IL-6和典型肿瘤标志物检测临床诊断意义分析[J].中国实验诊断学，2015，19（3）：376-379.
[2]谭海燕，马书进.胃癌患者术前血清肿瘤标志物监测[J].中华实验外科杂志，2017，34（10）：1766-1767.
[3]周伟，魏平，王兴远等.血清肿瘤标志物水平改变对胃癌患者化疗效果的评价价值[J].实用癌症杂志，2015，30（7）：979-981.
[4]于嘉伟，袁洪新，马利林等.CHPPC联合静脉化疗对老年胃癌患者肿瘤标志物含量及免疫功能的影响[J].东南大学学报（医学版），2017，36（3）：439-443.
[5]汪桂霞.胃癌行CA724、CEA、CA242、CA199肿瘤标志物联合检测的价值[J].现代中西医结合杂志，2015，24（4）：430-431，456.
[6]桂林，黄远帅.基于血清4项肿瘤标志物的模式识别技术对胃癌的诊断价值[J].重庆医学，2017，46（15）：2060-2062.
[7]薛雯娟，康艳.肿瘤标志物在胃癌早期诊断中的应用价值[J].实用癌症杂志，2016，31（3）：393-395.
[8]朱文芳，沈建军，付涛等.血清GPDA联合肿瘤标志物对胃癌早期诊断的临床价值[J].现代检验医学杂志，2017，32（4）：110-112.
[9]王套瑞，李珉珉.新型胃癌相关循环肿瘤标志物的临床应用[J].临床检验杂志，2016，34（9）：679-681.
[10]聂双发，蒋振强，李磊等.血清肿瘤标志物在预测胃癌病理学分期中的应用价值研究[J].川北醫学院学报，2017，32（5）：705-708.
[11]谢海涛.肿瘤标志物CA724、CA199、CA242、CEA联合检测在老年胃癌诊断中的应用[J].中国老年学杂志，2017，37（1）：127-129.
[12]Wang，M.，Sharp，G.C.，Rit，S. et al.2D/4D marker-free tumor tracking using 4D CBCT as the reference image[J].Physics in medicine and biology，2014，59（9）：2219-2233.
[13]许伟龙，南永刚，李林等.胃蛋白酶原联合多种肿瘤标志物检测在胃癌早期诊断中的价值[J].现代肿瘤医学，2017，25（16）：2622-2625.
[14]刘中娟，张瑞丽，刘娟娟等.多种血清肿瘤标志物联合检测对胃癌辅助诊断的研究[J].标记免疫分析与临床，2016，23（1）：1-4.
[15]李立辉.肿瘤标志物CA72-4对胃癌患者预后影响的系统评价[J].检验医学与临床，2017，14（13）：1873-1876.
[16]周旭军，邓斌，关秀军等.血清CEA、CA125、CA19-9和CA72-4联合检测在胃癌诊断及治疗中的意义[J].现代仪器与医疗，2015，21（3）：95-97.
[17]邓南星，谭俊凯，张志伟等.血清肿瘤标志物CEA、CA19-9和CA72-4在胃癌诊断及复发监测中的应用价值[J].医学研究杂志，2015，44（4）：176-178.
[18]常青霞，黄云锦，王秋波等.胃癌血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA724的检测及临床意义[J].实用临床医药杂志，2017，21（7）：174-175.
[19]张天瑾，陈兆峰，王玉平等.肿瘤标志物在胃癌预后判断应用中的研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志，2017，26（12）：1321-1326.
[20]Klein， K.，Maier， T.，Hirschfeld-Warneken， V.C. et al.Marker-free phenotyping of tumor cells by fractal analysis of reflection interference contrast microscopy images[J].Nano letters，2013，13（11）：5474-5479.
【关键词】胃癌病理分子；相关肿瘤标志物；研究新进展
[中图分类号]R73 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2018）05-198-02
胃癌作为肿瘤科高发疾病之一，是所有恶性肿瘤排名前4位疾病，流行病学研究表明，我国每年约有70万胃癌患者死亡，是肿瘤疾病死亡人数第2位[1-2]。而中国是胃癌好发地区，患病率、死亡率超过世界水平2倍，现属于危害居民重大疾病之一[3-4]。对于胃癌疾病病理分型适宜组织形态结构以及细胞生物学特征，不同类型胃癌，其形态结构上会存在一定差异，流行病学、分子结构不同最终导致现存胃癌病理分型系统众多。
1 常见的肿瘤标记
参与到疾病增生、侵袭、转移当中，基因、蛋白质出现一定改变，例如生长因子、相关受体、细胞周期调节因子、细胞黏附因子等均是临床上常见肿瘤标志物。
1.1 生长因子、细胞因子、血管生成因子 大部分生长因子产生相关受体并在胃癌细胞中存在高表达，最终形成分泌、旁分泌。同时也介导肿瘤侵袭、增生，在此过程中主要由细胞外基质降解并促进血管生长。包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子-α（TGF-α）和表皮生长因子受体（EGFR）的表达与肿瘤疾病进展、预后均有一定联系。血管生成是属于肿瘤生长、转移前提条件，新血管生成之后会导致原有肿瘤病灶生长，并为肿瘤血转移提供新的途径[5-6]。
1.2 细胞周期调节因子 细胞周期中调节因子在细胞增殖分化、DNA复制以及染色体分裂中起着重要作用，胃癌疾病发生发展过程中，会出现细胞调节因子异常表达现象，最终引起基因不稳定、细胞过度增生。其中胃癌中细胞周期蛋白E基因扩增至15～20%，其蛋白过度表达与肿瘤自身侵袭性有一定联系[7-8]。P27是属于细胞周期蛋白过度依赖性激酶（CDK）抑制剂，表达减少与肿瘤深部侵袭、淋巴转移之间有一定联系。P16表达异常与患者预后密切相关。G1-S是属于细胞周期上重要调节器蛋白为RB蛋白，与临床上原发肿瘤相比较，在其他淋巴细胞转移之中，患者自身R8表达较低，并且抑癌基因P53能够通过多途径并将P21诱导，进行相应细胞周期调节，另一个细胞周期调节器CDC25B表达维持在70%，在进行侵袭转移胃癌之中极易被发现[9-10]。
1.3 端粒和端粒转移酶 端粒主要是通过端粒末端转移酶活性并诱导细胞自身参与到肿瘤疾病发展中。并且人端粒酶逆转录酶（hTERT）在大部分肿瘤疾病中都存在，与肿瘤分期之间并无密切联系。端粒保护装置是属于端粒末端链接蛋白，能够作为端粒结构上帽子，最终通过染色体末端滋养端粒酶，POT1表达水平上在胃癌进展期中水平较高，与早期胃癌疾病中发现POT1处于下调。提示POT1是属于肿瘤分期标志[11-12]。
1.4 细胞黏附因子 其中临床上抑制疾病生常重要因子之一为细胞黏附因子，主要是在上皮组织分子中生成，并具有抑制细胞侵润作用，其中发挥着主要作用为上皮细胞中生成E-钙黏蛋白。研究表明，E-钙黏蛋白是属于胃癌疾病预测中独立因子，抗黏复素是属于肿瘤相关细胞膜糖蛋白，在下调E-钙黏蛋白中具有促进转移作用[13-14]。同时会伴有抗黏复素、E-钙黏蛋白表达减少，则表明患者预后较差。CD44是属于黏附因子中最为重要组成部分，自身存在集中异构体，能够调节细胞并且相互作用，具有迁徙、转移等优势。其中CD44V6水平低，在患者疾病表达中存在优势，临床上低分化胃癌中，血清CD44V6水平较高，则表明患者预后较差。CD44自身与肿瘤疾病侵袭、轉移、进展之间具有密切联系，同时和患者死亡率相关。
2 分子标志物临床应用
2.1 分子诊断 通过基因分析以及相应遗传学改变可以看出，组织病理诊断率提高与其基因结构、功能之间有一定联系，对临床后期新的胃癌标志物发现起着重要临床意义，只有对现有肿瘤标物了解透彻，才能进一步发展、深入研究。对个体疾病危险性进行量化，能够促使早期疾病诊断率提高，并使临床上越来越多肿瘤标志物应用于胃癌疾病诊断中，其中包括P53、APC、CD44等均是临床标记物，而表皮生长因子受体能够作为临床上肿瘤恶性程度标记，在众多家族弥散型胃癌中能够发现E-钙黏蛋白出现基因改变，是属于胃癌疾病发病原因[15-16]。
2.2 预后研究 肿瘤疾病预后相关标志物研究中，标志物能够作为肿瘤疾病临床疾病评估，影响到患者后期治疗方案。胃癌切除术后患者生存率降低原因之一为P53出现突变。邓南星，谭俊凯，张志伟等[17]研究中表明，P53蛋白生存率与患者病变淋巴累及数量、肿瘤分期之间具有一定联系，并且高分化胃癌之中ErbB2表达增强，表明患者术后预后状况不理性。并且生长因子过度表达，如EGF、EGFR、TGF-α与肿瘤之间恶化程度、淋巴结转移之间具有联系，提示患者预后状况较差。另外，常青霞，黄云锦，王秋波等[18]研究中表明其中ErbB2过度表达与胃癌疾病数量、侵袭、增生之间均有一定联系，能够作为临床上判断侵袭性标志。而其他独立预测因子之中包括肿瘤相关蛋白酶、尿激酶血浆酶原活化剂以及抑制因子。尿激酶血浆酶原活化剂水平升高表示患者预后以及生存期缩短。
2.3 多肿瘤标志物联合应用 对于胃癌疾病诊断，临床上采用两种或两种以上标志物联合检测，能够提高疾病诊断率，对患者预后、治疗起着重要作用。其中CA19-9对于胃癌术后复发监测有一定效果，尤其为术前患者对于此两项表达高于其他患者，较临床上提前2～3个月。低水平P21与晚期胃癌、淋巴结转移以及低生存率有一定联系，同时高水平P53与胃癌侵润深度有一定联系，两者联合进行检测能够表明生存率有效降低。张天瑾，陈兆峰，王玉平等[19]研究中，早期胃癌疾病诊断中使用MG联合CA72-4为首选。 3 小结
近些年来，临床上对于胃癌早期诊断、筛选大多采用胃癌标志物，主要是由于此种检测方式无痛苦、时间较短，逐渐受到患者、医师喜爱。但此种检测方式缺乏高度特异性、敏感性[20]。因此，针对此种现象，临床上大多选取几种特异性较高肿瘤标志物进行检测，相互补充，能够提高其诊断敏感性。由于胃癌疾病发生发展是属于整个癌症研究中重要模型，现对于胃癌分子研究较多，但疾病发病机制尚不明确，随着现代生物技术发展，相应高科技检测技术不断深入发展，例如激光微切割、基因芯片、蛋白质组等技术，能够缩短患者诊断疾病时间、痛苦，以提高疾病检出率。
参考文献
[1]姚尚彦，曹鸿挺，杨晓扬等.胃癌患者血清 CRP、IL-6和典型肿瘤标志物检测临床诊断意义分析[J].中国实验诊断学，2015，19（3）：376-379.
[2]谭海燕，马书进.胃癌患者术前血清肿瘤标志物监测[J].中华实验外科杂志，2017，34（10）：1766-1767.
[3]周伟，魏平，王兴远等.血清肿瘤标志物水平改变对胃癌患者化疗效果的评价价值[J].实用癌症杂志，2015，30（7）：979-981.
[4]于嘉伟，袁洪新，马利林等.CHPPC联合静脉化疗对老年胃癌患者肿瘤标志物含量及免疫功能的影响[J].东南大学学报（医学版），2017，36（3）：439-443.
[5]汪桂霞.胃癌行CA724、CEA、CA242、CA199肿瘤标志物联合检测的价值[J].现代中西医结合杂志，2015，24（4）：430-431，456.
[6]桂林，黄远帅.基于血清4项肿瘤标志物的模式识别技术对胃癌的诊断价值[J].重庆医学，2017，46（15）：2060-2062.
[7]薛雯娟，康艳.肿瘤标志物在胃癌早期诊断中的应用价值[J].实用癌症杂志，2016，31（3）：393-395.
[8]朱文芳，沈建军，付涛等.血清GPDA联合肿瘤标志物对胃癌早期诊断的临床价值[J].现代检验医学杂志，2017，32（4）：110-112.
[9]王套瑞，李珉珉.新型胃癌相关循环肿瘤标志物的临床应用[J].临床检验杂志，2016，34（9）：679-681.
[10]聂双发，蒋振强，李磊等.血清肿瘤标志物在预测胃癌病理学分期中的应用价值研究[J].川北醫学院学报，2017，32（5）：705-708.
[11]谢海涛.肿瘤标志物CA724、CA199、CA242、CEA联合检测在老年胃癌诊断中的应用[J].中国老年学杂志，2017，37（1）：127-129.
[12]Wang，M.，Sharp，G.C.，Rit，S. et al.2D/4D marker-free tumor tracking using 4D CBCT as the reference image[J].Physics in medicine and biology，2014，59（9）：2219-2233.
[13]许伟龙，南永刚，李林等.胃蛋白酶原联合多种肿瘤标志物检测在胃癌早期诊断中的价值[J].现代肿瘤医学，2017，25（16）：2622-2625.
[14]刘中娟，张瑞丽，刘娟娟等.多种血清肿瘤标志物联合检测对胃癌辅助诊断的研究[J].标记免疫分析与临床，2016，23（1）：1-4.
[15]李立辉.肿瘤标志物CA72-4对胃癌患者预后影响的系统评价[J].检验医学与临床，2017，14（13）：1873-1876.
[16]周旭军，邓斌，关秀军等.血清CEA、CA125、CA19-9和CA72-4联合检测在胃癌诊断及治疗中的意义[J].现代仪器与医疗，2015，21（3）：95-97.
[17]邓南星，谭俊凯，张志伟等.血清肿瘤标志物CEA、CA19-9和CA72-4在胃癌诊断及复发监测中的应用价值[J].医学研究杂志，2015，44（4）：176-178.
[18]常青霞，黄云锦，王秋波等.胃癌血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA724的检测及临床意义[J].实用临床医药杂志，2017，21（7）：174-175.
[19]张天瑾，陈兆峰，王玉平等.肿瘤标志物在胃癌预后判断应用中的研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志，2017，26（12）：1321-1326.
[20]Klein， K.，Maier， T.，Hirschfeld-Warneken， V.C. et al.Marker-free phenotyping of tumor cells by fractal analysis of reflection interference contrast microscopy images[J].Nano letters，2013，13（11）：5474-5479.