【摘 要】
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磷酸酶SHP-2对于细胞因子受体信号具有调控作用,其调控的失常已被报道参与了多种疾病的发生发展过程.我们的研究发现了一些小分子化合物具有促进或抑制SHP-2的活性,并探讨了其分子机制,借助小分子化合物的作用发现了SHP-2的一些新功能.关于抑制SHP-2,我们发现SHP-2抑制剂NSC-87877几乎完全抑制小鼠实验性脑脊髓炎(EAE)的发生,减少CD4+和CD8+T细胞的中枢浸润,但不影响各种T
【机 构】
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南京大学医药生物技术国家重点实验室,南京 210023
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磷酸酶SHP-2对于细胞因子受体信号具有调控作用,其调控的失常已被报道参与了多种疾病的发生发展过程.我们的研究发现了一些小分子化合物具有促进或抑制SHP-2的活性,并探讨了其分子机制,借助小分子化合物的作用发现了SHP-2的一些新功能.关于抑制SHP-2,我们发现SHP-2抑制剂NSC-87877几乎完全抑制小鼠实验性脑脊髓炎(EAE)的发生,减少CD4+和CD8+T细胞的中枢浸润,但不影响各种T细胞的增殖、分化及细胞因子产生等,增加CD8+T细胞上的趋化因子受体CXCR7的表达,预先移植2D2转基因小鼠的T细胞后再诱发EAE,NSC-87877则不再抑制EAE的发生,提示NSC-87877系抑制先锋T细胞向中枢迁移.关于激活SHP-2,我们发现从真菌Trichothecium roseum的发酵产物中分离得到的新环肽trichomides A可促进活化T细胞中SHP-2的磷酸化、改善小鼠接触性皮炎,其作用可被SHP-2的特异性抑制剂PHPS1或在T细胞上条件性敲除SHP-2所阻断；而从植物内生真菌Fusarium sp.IFB-121中分离得到的新脑苷脂Fusaruside也能诱导SHP-2的磷酸化,并选择性地抑制STAT1的磷酸化,从而阻断其下游的Th1细胞相关的炎症信号,改善炎症性肠病；有趣的是,Fusaruside激活的pY-SHP-2对STAT1的抑制作用并非通过磷酸酶样作用使p-STAT1脱磷酸,而是与非磷酸化的STAT1结合将其扣押在胞浆,从而阻止其被IFN-y受体招募并磷酸化,导致其不能人核,SHP-2这一崭新的非磷酸酶样作用对于SHP-2的新功能及其调节剂的发现意义重要.此外,我们还借助其它一些化合物发现了SHP-2的一些新的相互作用蛋白及其介导的新功能.这些研究结果揭示了SHP-2在调控免疫应答方面的一些新功能,对于认识相关疾病的机理及其治疗具有指导意义.
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