【摘 要】
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研究新型紫杉烷类化合物NPB304逆转肿瘤多药耐药的作用。MTT法测定化疗药物的IC50,Western blotting方法分析P-糖蛋白(P-gp)的表达,分别通过罗丹明123(Rh123)蓄积实验和分析
【机 构】
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中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,
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研究新型紫杉烷类化合物NPB304逆转肿瘤多药耐药的作用。MTT法测定化疗药物的IC50,Western blotting方法分析P-糖蛋白(P-gp)的表达,分别通过罗丹明123(Rh123)蓄积实验和分析试剂盒测定化合物对P-gp功能及P-gp ATPase活性的影响,采用分子对接预测化合物与P-gp结合能力的强弱,用MDCKⅡ和MDR1-MDCKⅡ细胞模型分析NPB304的跨膜转运。在KBV细胞中,NPB304具有多药耐药逆转作用;在MCF-7/paclitaxel细胞中,NPB304协同P-gp抑制剂维拉帕米增强逆转耐药的活性,10μmol·L-1维拉帕米与paclitaxel合用时逆转倍数为56.5倍,合用NPB304增加耐药逆转倍数;NPB304与维拉帕米合用时协同增加Rh123在耐药细胞中的蓄积,NPB304(0~1μmol·L-1)增强维拉帕米激活P-gp ATPase活性的作用;NPB304与P-gp的TM区存在疏水相互作用,与TM区A链的结合力较强;NPB304在较低浓度(0~1.5μmol·L-1)时激活P-gp ATPase,发挥抑制P-gp功能的作用,但不具有明显的P-gp底物特征。NPB304通过抑制P-gp的功能活性发挥自身及协同维拉帕米逆转耐药的作用。
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